Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важнейшей проблемой общественного здравоохранения во всем мире. В Российской Федерации распространенность ХСН в период с 1998 по 2017 г. увеличилась с 6,1 до 8,2% [1], а смертность и частота госпитализаций сохраняется на высоком уровне [2]. Натрийуретические пептиды (НУП) давно заняли свое место в диагностике и стратификации риска сердечной недостаточности (СН) в современных рекомендациях по лечению СН [3, 4]. В ряде исследований показано, что для определения долгосрочного прогноза пациентов с ХСН важна не только и не столько концентрация НУП при госпитализации, сколько уровень биомаркера при выписке из стационара и изменение его значений при дальнейшем наблюдении [5, 6]. Однако НУП имеют ряд недостатков, которые усложняют интерпретацию результатов анализа: высокая интраиндивидуальная вариация, зависимость от функции почек, возраста и массы тела [7]. Не оправдали они надежд и на их использование в биомаркер-управляемой терапии [8].

Альтернативой НУП может служить растворимый ST2-рецептор (sST2), который интегрально характеризует такие ключевые патогенетические процессы ХСН, как воспаление, гемодинамический стресс, фиброз и ремоделирование сердца [9]. По сравнению с «классическими» биомаркерами сердечной недостаточности — натрийуретическими пептидами, sST2 обладает ценными преимуществами, к которым относится значимо более низкая интраиндивидуальная вариация [10], меньшая зависимость концентрации пептида от возраста [10] и функции почек [11], а также отсутствие влияния на его значения индекса массы тела [12].

Многогранность sST2 делает его восприимчивым к прогрессированию СН, в результате его высокая концентрация является сильным предиктором смерти от всех причин или госпитализации по поводу СН в течение года, в особенности концентрация, определенная на момент выписки [13, 14]. Данные метаанализа показывают значимую корреляцию концентрации sST2 именно с тяжестью ХСН (взвешенная средняя разница =0,21, 95% CI 0,04—0,38, p= 0,02), но не с наличием ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда [14]. Недостатком многогранности является невысокая специфичность, что препятствует использованию sST2 в качестве диагностического маркера. Таким образом, характеристики этого биомаркера позволяют рассчитывать на его успешное применение для стратификации риска и в качестве предиктора декомпенсации ХСН.

Пороговая концентрация sST2, определяющая высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС), остается предметом дискуссий. Наиболее часто у пациентов с ХСН используют значение sST2, равное 35 нг/мл [15]. В то же время метаанализ, проведенный M. Emdin и др., показал, что риск ССС растет уже при превышении уровня этого маркера в 28 нг/мл [16]. Важно, что данные пороговые значения показали умеренную прогностическую значимость у пациентов с острой СН [17]. Для острой СН были предложены другие, более высокие концентрации, например, 65 нг/мл [18]. По результатам исследования, ранее проведенного в ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, пациенты с концентрацией sST2 37,8 нг/мл и более, определенной при выписке из стационара, имели выше риск ССС в течение года, включающий в себя сердечно-сосудистую смерть и повторные госпитализации из-за ХСН [5].

Изменение концентрации sST2, как и НУП, может отражать эффективность проводимого лечения и служить ориентиром для практикующего врача в достижении терапевтической цели. С этой точки зрения важно не только исходное значение биомаркеров, но и их динамика в процессе лечения. Выраженное снижение концентрации этих биомаркеров свидетельствует о кардинальном улучшении прогноза пациента. И наоборот, повышение говорит об ухудшении течения заболевания, что требует переоценки проводимого лечения [19]. Исследования, в которых изучалась бы зависимость риска развития ССС от динамики концентрации sST2 при амбулаторном лечении проводились еще до появления в клинической практике новых поколений препаратов для лечения ХСН — ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (ИНГЛТ-2) и ангиотензивных рецепторов и неприлизина ингибитора (АРНИ) [19].

В связи с этим целью нашей работы явилась оценка риска ССС у пациентов с СН и низкой фракцией выброса (СНнФВ) в зависимости от концентраций sST2 и NT-proBNP при выписке из стационара и их изменений при длительном амбулаторном наблюдении и лечении после эпизода острой декомпенсации сердечной недостаточности (ОДСН).

Материал и методы

Данное исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и одобрено локальным этическим комитетом. У каждого пациента получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование было включено 132 пациента, госпитализированых по поводу ОДСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (<40%), обусловленной ИБС, дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) и декомпенсированным гипертоническим сердцем. Основными критериями исключения пациентов из исследования являлись острые воспалительные заболевания сердца, перенесенный инфаркт миокарда менее 6 месяцев назад, обструкция выносящего тракта левого желудочка, рестриктивные заболевания сердца, тяжелые нарушения функции почек с уровнем креатинина ≥220 мкмоль/л или скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,75м² (по формуле CKD-EPI), а также тяжелые нарушения функции печени (повышение АСТ или/и АЛТ в 3 и более раза от верхних границ нормальных значений).

После компенсации симптомов СН накануне выписки или не позднее 2 недель после нее пациентам определялись концентрации sST2, NT-proBNP и тропонин Т (тропонин Т, определяемый высокочувствительным методом, вчТрТ). Повторные анализы проводились через 30, 90 и 180 дней. Период наблюдения пациентов составил один год.

Для оценки прогноза использовалась комбинированная конечная точка (ККТ), которая включала следующие ССС: декомпенсации/госпитализации из-за СН и смерть по сердечно-сосудистой причине.

Лабораторное исследование активности нейрогормональных систем

Оценка концентрации sST2 проводилась с использованием набора ASPECT-PLUS ™ ST2 CRITICAL DIAGNOSTICS, который представляет собой количественный моноклональный иммунологический метод типа «сэндвич» с боковым потоком. Аналитическая чувствительность — 12,5–250 нг/мл. Определение концентрации NT-proBNP проводилось с использованием набора proBNP II, а определение вчТрТ с использованием набора Troponin THs на приборе Elecsys 2010 (Roche, Швейцария). Аналитическая чувствительность для вчТрТ составила 3—10000 пг/мл, а для NT-proBNP — 5—35000 пг/мл.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ данных выполнен с использованием статистических программ IBM SPSS Statistic 23 (IBM, New York, USA) и StatTech v. 4.3.2 (ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, представлялись как средние арифметические величины (M) и стандартные отклонения (sd), границы 95% доверительного интервала (95% ДИ). При отсутствии нормального распределения количественные данные представлялись с помощью медианы (Me) и интерквартильного интервала [Lq; Uq].

При прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Оценка функции бессобытийной выживаемости пациентов проводилась по методу Каплана–Мейера. Анализ бессобытийной выживаемости пациентов проводился по методу регрессии Кокса, подразумевающему прогнозирование риска наступления события для рассматриваемого объекта и оценку влияния заранее определенных независимых переменных (предикторов) на этот риск. Критические значения уровня значимости принимались равными 5%.

Результаты

Всего было включено 132 пациента с ХСН с низкой ФВ ЛЖ (ХСНнФВ). Средний возраст составил 59±10,7 года, 118 пациентов (89,4%) составили мужчины. Почти в половине случаев причиной ХСН являлась ИБС.

Тяжесть ХСН определяла уровень биомаркеров и ФВ ЛЖ. При выписке из стационара медиана NT-proBNP пациентов составила 2477,5 [1247; 4547] пг/мл, а медиана sST2 — 28,8 [21;45] нг/мл, медиана вчТрТ — 25 [16; 35] пг/мл, медиана ФВ ЛЖ — 30 [26; 34] %. Подробная клинико-демографическая характеристика пациентов изложена в таблице.

Общая характеристика пациентов

Примечание. ГБ — гипертоническая болезнь; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; ИБС — ишемическая болезнь сердца; БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка; КСО ЛЖ — конечно-систолический объем левого желудочка; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка;V ЛП — объем левого предсердия. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), M±sd, где М — среднее, sd — стандартное отклонение, или Me [LQ; UQ], где Me — медиана значения, межквартильный интервал [LQ; UQ] с указанием 25-го и 75-го перцентилей их распределения.

Пациенты на момент выписки получали базовую терапию ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов к ангиотензину II/АРНИ — 100%, бета-блокаторы — 95%, блокаторы минералкортикоидных рецепторов — 98,5%, дигоксин — 34%, ИНГЛТ-2 — 27%, диуретики — 100% пациентов. Низкая частота использования ИНГЛТ-2 объясняется тем, что наше исследование началось до внедрения данной группы препаратов в клиническую практику. В соответствии с рекомендациями по лечению СН проводилась титрация доз препаратов до целевых/максимально переносимых, а также присоединение ИНГЛТ-2 и перевод пациентов на прием АРНИ при отсутствии противопоказаний.

Прогностическая значимость концентраций биомаркеров, определенных при выписке. Для определения порогового прогностического значения концентрации sST2 на момент выписки из стационара у пациентов после перенесенной ОДСН был выполнен ROC-анализ, по результатам которого риск развития неблагоприятных ССС (декомпенсации/госпитализации из-за СН и смерть по сердечно-сосудистой причине) в течение года были выше у пациентов с концентрацией sST2 29,3 нг/мл и более (площадь под ROC-кривой: 0,631±0,050 с 95% ДИ: 0,534–0,728, p=0,010), (ОР=2,050; 95% ДИ: 1,179–3,564, p=0,011). Чувствительность и специфичность модели составили 64,3 и 61,8% соответственно (рис. 1, а).

Рис. 1. ROC-кривые, характеризующие зависимость вероятности ССС в течение одного года от концентрации биомаркеров при выписке из стационара.

а — регрессионный анализ Кокса вероятности ССС в течение 1 года от концентрации sST2 при выписке из стационара; б — регрессионный анализ Кокса вероятности ССС в течение 1 года от концентрации NT-proBNP при выписке из стационара; в — регрессионный анализ Кокса вероятности ССС в течение 1 года от концентрации обоих биомаркеров. ССС — сердечно-сосудистые события; AUC — площадь под кривой; ДИ — доверительный интервал.

Такой же анализ был проведен и для NT-proBNP. При выписке пороговая прогностическая концентрация биомаркера составила 2647 пг/мл (площадь под ROC-кривой 0,615±0,050 с 95% ДИ: 0,518–0,713, p=0,024). Однако данная модель обладала низкими чувствительностью и специфичностью (57,1 и 60,5% соответственно, (см. рис. 1, б)), а риск развития ССС был сопоставим с низкой и высокой концентрацией NT-proBNP (ОР=1,587; 95% ДИ: 0,927–2,716, p=0,092). Модель, которая объединяет sST2 и NT-proBNP при выписке не достигла статистической значимости (площадь под ROC-кривой составила 0,596±0,050 с 95% ДИ: 0,499–0,693, p=0,062) (рис. 1, в).

Прогностическая значимость динамики биомаркеров. Нами была определена целевая концентрация sST2, достижение которой в течение 6 месяцев сопряжено с минимальным риском развития ССС в течение года — 23,4 нг/мл и менее (площадь под ROC-кривой 0,746±0,051 с 95% ДИ: 0,647–0,846, p<0,001, ОР=4,169; 95% ДИ: 2,263–7,680, p<0,001). Чувствительность и специфичность данной модели составили 68,3 и 69,7% (рис. 2, а).

Рис. 2. ROC-кривые, характеризующие зависимость вероятности ССС в течение 1 года от концентрации биомаркеров через 6 месяцев наблюдения.

а — регрессионный анализ Кокса вероятности ССС в течение 1 года от концентрации sST2 через 6 месяцев наблюдения; б — регрессионный анализ Кокса вероятности ССС в течение 1 года от концентрации NT-proBNP через 6 месяцев наблюдения. ССС — сердечно-сосудистые события; AUC — площадь под кривой; ДИ — доверительный интервал.

В реальной клинической практике медикаментозное достижение такой низкой концентрации sST2 не всегда возможно, особенно для пациентов с исходно высокой концентрацией sST2. Проведенный нами дополнительный пошаговый анализ позволил установить, что снижение уровня sST2 на 34,3 [20,8; 48,2] % и более также приводит к уменьшению риска развития ССС (OШ через 12 мес: 0,616 с 95% ДИ 0,456–0,832, p<0,001).

Важно, что риск развития ССС у пациентов с одновременным снижением sSТ2 менее 23,4 нг/мл и на 34,3% и более был сопоставим с пациентами, у которых был достигнут какой-либо один целевой показатель. В то же время у пациентов, у которых не удалось снизить sST2 до этих значений («неответчики») риск развития ССС был выше практически в 4 раза (ОР=3,834; 95% ДИ:1,691–8,691, p<0,001).

Снижение концентрации NT-proBNP до 1132 пг/мл и менее через 6 мес лечения также обладает высокой прогностической значимостью (площадь под ROC-кривой составила 0,757±0,049 с 95% ДИ: 0,660–0,853, p<0,001 (рис. 2, б), ОР=4,503; 95% ДИ: 2,025–10,017, p<0,001, чувствительность и специфичность модели — 80,5 и 63,2% соответственно). Аналогично sST2 снижение концентрации NT-proBNP на 38,9% приводит к значимому уменьшению риска развития ССС (площадь под ROC-кривой составила 0,660±0,054 с 95% ДИ: 0,553–0,766, p=0,004), ОР=2,060; 95% ДИ: 1,078–3,938, p=0,029)).

В отличие от sST2 наибольшее снижение риска ССС наблюдалось у пациентов, у которых произошло снижение концентрации NT-proBNP одновременно и до 1132 пг/мл и не менее, чем на 38,9%. Недостижение хотя бы одного из критериев сопровождалось увеличением риска развития ССС в 5 раз, а двух — в 11 раз (ОР=4,886; 95% ДИ:1,607–14,853, p=0,005; ОР=11,099; 95% ДИ: 3,936–31,293, p<0,001 соответственно).

Был проведен анализ бессобытийной выживаемости у исследуемых в зависимости от ответа на лечение двух биомаркеров. Пациенты, у которых была достигнута цель лечения и в отношении sST2, и в отношении NT-proBNP, относились к «ответчикам», в случае целевого снижения только одного маркера — к «частичным ответчикам», а при недостижении ни одного критерия — к «неответчикам». Риск ССС у «неответчиков» был значительно выше, чем у «ответчиков» (ОР=6,583; 95% ДИ 3,448–12,569, p<0,001). Достоверного снижения риска ССС у пациентов со снижением только 1 биомаркера не выявлено («частичные ответчики» по sST2 — ОР=2,165; 95% ДИ 0,873–5,369, p=0,095; «частичные ответчики» по NT-proBNP — ОР=1,754; 95% ДИ 0,577–5,330, p=0,322) (рис. 3).

Рис. 3. Кривая бессобытийной выживаемости в зависимости от ответа биомаркеров на лечение.

«Ответчики» — достигнута цель лечения в отношении sST2 и NT-proBNP; «частичные ответчики» — достигнута цель только одного биомаркера; «неответчики» — не достигнута ни одна цель. HR (hazard ratio) — отношение риска, ДИ — доверительный интервал, СС — сердечно-сосудистые.

В то же время любое повышение концентрации биомаркеров сопряжено с ухудшением прогноза. Особенно это выраженно у sST2 после коррекции по NT-proBNP — ОШ: 2,686; 95% ДИ: 1,114–6,475; p=0,028, для NT-proBNP (после коррекции по sST2) отмечалась только тенденция, не достигшая статистической достоверности (ОШ: 2,337; 95% ДИ: 0,972–5,618; p=0,058). Повышение концентраций обоих биомаркеров ассоциировано с наибольшими шансами развития ССС (ОШ: 7,543; 95% ДИ: 3,047–18,672; p<0,001).

Обсуждение

Обсуждая полученные в нашем исследовании данные, следует выделить несколько результатов:

По сравнению с более ранними исследованиями: относительно невысокая значимость концентраций биомаркеров при выписке из стационара после перенесенной ОДСН, особенно NT-proBNP для определения прогноза пациента на протяжении последующего года наблюдения; относительно низкое пороговое значение концентрации sST2 у больных при выписке из стационара после ОДСН, сопряженное с высоким риском развития ССС.

Низкий целевой уровень sST2, который требуется достичь в процессе лечения, и необходимость снижения концентрации обоих маркеров для снижения риска ССС.

Прогностическое значение НУП и sST2, в том числе при определении их концентраций во время выписки из стационара, было продемонстрировано во многих исследованиях [13, 20]. В метанализе Salah K. и др. худший прогноз имели пациенты с уровнем NT-proBNP более 1500 пг/мл [21]. По результатам нашего исследования, выполненного в тот же период, отрезное значение составило 1696 пг/мл (площадь под ROC-кривой 0,727 при 95% ДИ от 0,639 до 0,816; p<0,0001) [5]. В большем диапазоне колебались пороговые значения sST2 — от 28 нг/мл до 65 нг/мл для ХСН [15–18]. В исследовании PARADIGM-HF такой показатель вообще не был определен, а риски госпитализации по поводу декомпенсации СН и смерти по сердечно-сосудистой причине находились в прямой линейной зависимости от концентрации sST2 [22]. Наиболее часто для определения пациентов с высоким риском ССС используют значение 35 нг/мл [15]. В нашей ранней работе этот показатель составил 37,8 нг/мл (площадь под ROC-кривой 0,772 при 95% ДИ от 0,688 до 0,856; p<0,0001), а наибольшую прогностическую значимость имела комбинация sST2 и NT-proBNP, концентрации которых определяли перед выпиской пациентов из стационара (площадь под ROC-кривой 0,802 при 95% ДИ от 0,714 до 0,881; p<0,0001) [5].

Полученные в настоящем исследовании результаты имеют ряд от отличий: отрезное значение для разделения пациентов по риску развития ССС на протяжение последующего года наблюдения для NT-proBNP было значительно выше — 2647 пг/мл, а для sST2 — ниже — 29,3 нг/мл. Следует отметить, что и медианы концентраций биомаркеров так же отличались: для NT-proBNP — 2477,5 [1247; 4547] пг/мл, а для sST2 — 28,8 [21; 45] нг/мл против 2165,5 [982,7; 4221,3] пг/мл и 38,43 [24,67; 63,72] нг/мл в более раннем исследовании соответственно.

С нашей точки зрения, с одной стороны, отличия могут быть объяснены различной тяжестью ХСН. В то же время отрезное значение для sST2 фактически совпадает с аналогичным показателем в метаанализе M. Emdin и соавт. [16]. Важно, что прогностическая значимость определенных биомаркеров при выписке из стационара уступает нашему более раннему исследованию (площадь под ROC-кривой 0,615±0,050 с 95% ДИ: 0,518–0,713, p=0,024 и 0,631±0,050 с 95% ДИ: 0,534–0,728, p=0,010 соответственно) [5], а чувствительность и специфичность моделей оказалась недостаточной. Более того, модель комбинации двух биомаркеров (sST2 и NT-proBNP) даже не достигла статистической достоверности (площадь под ROC-кривой составила 0,596±0,050 с 95% ДИ: 0,499–0,693, p=0,062). В то же время изменение концентраций и sST2 и NT-proBNP на фоне лечения имело четкую прогностическую значимость. Причем если для NT-proBNP определенное нами целевое значение, которое требуется достичь в процессе лечения, фактически совпадает с предыдущими исследованиями [19, 22], то для sST2 оно оказалось значительно ниже — 23,4 нг/мл vs 30 нг/мл [19].

На наш взгляд, результаты настоящего исследования во многом обусловлены тактикой лечения пациентов с ХСН: пациенты с высокой концентрацией sST2 и/или NT-proBNP при выписке (37,8 нг/мл и 1700 пг/мл соответственно) относились к пациентам «высокого риска» развития неблагоприятных ССС и первые 6 мес ежемесячно приходили для коррекции терапии. Пациенты с более низкими уровнями биомаркеров относились к «низкому риску» и лечились по месту жительства в соответствии со сложившейся клинической практикой. Исследование STRONG-HF продемонстрировало, что интенсивный подход к лечению приводит к улучшению прогноза пациентов и выраженному снижению концентрации НУП [23]. Кроме того, наше исследование в отличие от более ранних работ проводилось в период широкого внедрения в практику как АРНИ, так и ИНГЛТ-2. Известно, что использование этих препаратов также сопровождается не только дополнительным улучшением прогноза пациентов, но и более значимым снижением концентраций НУП, а в случае использования АРНИ также и концентраций sST2 [22, 24]. В нашей работе мы также наблюдали выраженное снижение биомаркеров у пациентов «высокого риска» на фоне активной терапии, что служит подтверждением ее эффективности (рис. 4). Именно такой подход к лечению позволил нивелировать «высокий риск», который определялся в нашем исследовании уровнем биомаркеров у больных ОДСН при выписке из клиники, и повысить значимость изменения уровня sST2 и NT-proBNP в процессе лечения.

Рис. 4. Динамика биомаркеров у пациентов «высокого риска».

Дополнительный анализ показал, что прогноз пациента улучшается только в случае снижения концентраций и sST2 и NT-proBNP. Известно, что sST2, в отличие от NT-proBNP, отражает не только гемодинамический стресс, но и множество других важных патологических процессов при сердечной недостаточности — воспаление, фиброз, ремоделирование [9]. Поэтому отсутствие положительной динамики одного из маркеров означает наличие остаточного СС риска. В этом отношении sST2 выглядит более чувствительным — его изолированное снижение на фоне терапии сопровождается четкой тенденцией к улучшению прогноза: частичные ответчики по sST2 — ОР=2,165; 95% ДИ: 0,873–5,369, p=0,095; частичные ответчики по NT-proBNP — ОР=1,754; 95% ДИ: 0,577–5,330, p=0,322. При этом в отличие от NT-proBNP для уменьшения СС риска достаточно достичь только одного критерия снижения sST2: либо достижения его концентрации не более 23,4 нг/мл, либо снижения не менее чем на 34,3% от исходного уровня.

Заключение

По нашему мнению, основным итогом этого исследования является демонстрация того факта, что в настоящее время решающую роль при определении прогноза пациента с ХСН играет не уровень биомаркеров в момент выписки из стационара, а их динамика в процессе лечения. Активное лечение, титрация доз препаратов до целевых/максимальных переносимых, использование современных лекарственных средств позволяет «переломить» изначальный негативный сценарий течения заболевания. При этом важным является достижение снижения концентраций и sST2 и NT-proBNP до целевых значений: ≈23 нг/мл или не менее чем на ≈35%, и до ≈1100 пг/мл и на ≈40% соответственно. Программой-минимум является недопущение какого-либо повышения концентрации биомаркеров при длительном наблюдении, что еще раз подчеркивает важность активного лечения пациента на амбулаторном этапе для улучшения его прогноза.

Ограничение исследования

Основным ограничением является небольшая выборка пациентов, включенных в исследование. Это не позволяет нивелировать влияние случайных событий и может влиять на результаты исследования. Для подтверждения или опровержения полученных результатов требуется проведение более крупных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.