В середине 1980-х гг. на базе НИИ Фармакологии РАМН был синтезирован 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, известный как оригинальный отечественный препарат Мексидол. Среди синтезированных в отделе химии Института оригинальных производных 3-гидроксипиридина было выявлено соединение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин, обладающее наиболее высокой антиоксидантной и нейротропной активностью. Затем, с целью расширения спектра фармакологических эффектов и повышения активности было принято решение о создании принципиально нового соединения — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты. Выбор янтарной кислоты был сделан ввиду важности ее фармакологической роли и значительных преимуществ перед другими кислотами. Соединение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат получило название Мексидол. Фармакологические эффекты препарата, механизм его действия, возможные побочные эффекты и фармакокинетические особенности явились предметом детального изучения. Определен товарный знак «Мексидол», и препарат был зарегистрирован в Минздраве СССР. По факту регистрации лекарственного препарата были получены авторские свидетельства (патенты) [1—4], проведены исследования с целью изучения особенностей фармакологии и фармакокинетики производных 3-оксипиридина и Мексидола [5—12], опубликована монография «Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС» [13]. В 2024 г. результаты многочисленных фундаментальных экспериментальных и клинических исследований обобщены в книге «Антиоксиданты. От молекулы до лечебной практики» [14]. За создание и внедрение этой молекулы в лечебный процесс коллектив ученых, разработавших Мексидол, получил премию Правительства РФ в области науки и техники за «Создание и внедрение в медицинскую практику антиоксидантных препаратов для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний» (№4861, 2003 г.).

Молекула Мексидола представлена двумя связанными и функционально значимыми компонентами: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин и сукцинат (янтарная кислота) (см. рисунок).

Химическая формула активной фармацевтической субстанции препарата Мексидол.

С наличием 3-гидроксипиридина связаны антиоксидантная и мембранотропная активность Мексидола, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать работу рецепторов и ионных каналов. Указанные особенности выделяют Мексидол на фоне других препаратов янтарной кислоты. Большое значение имеет сукцинат как компонент Мексидола. Янтарная кислота обладает уникальными свойствами: способностью индуцировать церебральный митохондриогенез и устранять митохондриальную дисфункцию, активировать симпатоадреналовую и ренин-ангиотензиновую системы, оказывать антиоксидантное действие и др. [15—17]. Сравнительно недавно открыт сукцинатный рецептор SUCNR1/GPR1, сопряженный с G-белком. Определяется наличие данного рецептора в клетках разного типа практически во всех органах и тканях. Рецептор SUCNR1/GPR1 чувствителен к внеклеточному содержанию янтарной кислоты, митохондриальный синтез которой усиливается при гипоксии, ишемии, стрессе, при старении и интоксикациях [18—19]. Наличие сукцинатной сигнализации в нейронах, астроцитах, микроглие имеет важнейшее значение для процессов ангиогенеза и васкуляризации мозга. Митохондриальный биогенез и сукцинатная сигнализация рассматриваются как важные патогенетически обоснованные мишени при исследовании различных заболеваний и состояний, протекающих с нейродегенерацией, и при разработке лекарственных средств [17, 20—23].

Антиоксидантный и мембранотропный эффекты Мексидола. Влияние на биосинтез мембранных белков и РНК

Свободнорадикальное окисление в организме человека и животных выполняет важнейшую физиологическую функцию, направленную прежде всего на уничтожение отживших клеток и поврежденных хромосом, предотвращение трансформации клеток, выведение чужеродных веществ и др. В результате метаболических процессов, происходящих с участием кислорода, растворенного в тканях, формируются активные молекулы — свободные радикалы (СР), имеющие неспаренный электрон на молекулярной или внешней атомной орбите, обеспечивающий их мощный реакционный потенциал. Митохондрии являются основным эндогенным источником активных форм кислорода (АФК), которые образуются в процессе аэробного дыхания. В норме СР-процессы находятся под контролем эндогенной антиоксидантной системы. При усилении синтеза СР на фоне ослабления антиоксидантной защиты развиваются стойкие структурные изменения белков и нуклеиновых кислот. Основные мишени воздействия СР — остатки метионина, гистидина, цистеина, триптофана. Повышение уровня СР является пусковым фактором процесса окисления липидов. Наибольшая интенсивность окислительных процессов наблюдается в мозге, который имеет низкий уровень антиоксидантной защиты и, несмотря на свой небольшой вес, утилизирует большое количество кислорода. Высокое содержание в мозге полиненасыщенных жирных кислот — причина большей интенсивности процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), чем в других тканях. При различных патологических состояниях происходит избыточная генерация АФК, которая имеет каскадный характер и приводит к нарушению липидных и белковых структур в клеточных мембранах, разобщению процессов митохондриального дыхания и связанного с ним окислительного фосфорилирования. Активации СР-процессов принадлежит одна из ключевых ролей в развитии артериальной гипертензии, атеросклеротического поражения сосудов, инсульта, сосудистой и альцгеймеровской деменции, травматического повреждения органов, эпилептического синдрома, болезни Паркинсона, сахарного диабета, онкологических заболеваний и др.

В России и других странах в лечебной практике применяется и разрабатывается множество препаратов с антиоксидантным действием, среди которых особое место занимает Мексидол, представляющий собой антиоксидант нового поколения, обладающий мультимодальным механизмом действия, благодаря которому он активно влияет на разные типы и этапы СР-процессов в клеточных мембранах и на внутриклеточном уровне, при этом Мексидол не проявляет прооксидантных свойств. Первые сведения об антиоксидантных свойствах производных 3-оксипиридина (3-ОП) были получены в 1963 г., когда при исследовании реакции окисления метилолеата ускоренным кинетическим методом были установлены выраженные антиоксидантные свойства у производных 2- и 6-алкил-производных 3-ОП [24].

В дальнейшем эффективность 3-ОП как ингибиторов СР-реакций была оценена хемилюминесцентным методом посредством измерения констант скорости реакции соединений с перекисными радикалами этилбензола. Показано, что константа скорости реакции ингибитора с перекисными радикалами (К_7×10⁴ л/моль·с) составила: для незамещенного 3-ОП — 0,1, для 2 метил-3-ОП — 1,4, для 2-фенил-3-ОП — 1,5, для 2-третбутил-3-ОП — 4,2, для 2,6-диметил-3-ОП — 6,5 и для 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (ЭМГП) — 8,5 [13, 25].

Мексидол угнетает процессы ПОЛ и связывает первичные и гидроксильные радикалы пептидов [13, 25, 26]; уменьшает содержание NO в мозге, уровень которого повышен при патологии, вызывает активацию ферментов антиоксидантной защиты, прежде всего, супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы [5, 12, 13, 27—39]. По антиоксидантной активности Мексидол превосходит эмоксипин и проксипин [34, 35]. Мексидол оказывает ингибирующее действие как на аскорбатзависимое — неферментативное, так и НАДФН2-опосредованное — ферментативное железозависимое ПОЛ в гомогенатах мозга. Важным отличием Мексидола от кудесана (1,86 мМ витамина E, 5,72 мМ коэнзима Q₁₀) является отсутствие прооксидантной активности даже в высоких концентрациях [23, 40]. Мексидол снижает активность СР-взаимодействий в микросомах печени. В результате соединения с цитохромом Мексидол формирует комплексы, ингибирующие активность реакций в микросомах, важных для обмена полициклических ароматических углеводородных соединений, что приводит к уменьшению эндотоксикоза на органном уровне и в организме в целом [34, 35].

Контроль за продукцией АФК осуществляет антиоксидантная система, и при нарушении баланса между продукцией СР и механизмами антиоксидантного контроля возникает окислительный стресс, который характеризуется увеличением скорости образования СР и в итоге может привести к гибели клетки. Антиоксидантную защиту организма осуществляют ферментативная и неферментативная системы, в состав которых входят ферменты — антиоксиданты, белки (церулоплазмин, альбумин, ферритин, трансферрин и др.), неферментные соединения с низкой молекулярной массой (витамины A, C, D, E, K, F, убихинол, триптофан, флавоноиды, каротины и каротиноиды и др.), а также сульфометионин, цистеин, цистин, глутатион, альфа-липоевая кислота, эрготеин, в состав которых входит сульфгидрильная группа. Среди антиоксидантных ферментов можно выделить СОД, которая инактивирует супероксид-анион-радикал кислорода, что обусловлено наличием в ее составе ионов металла переменной валентности. Каталаза предотвращает аккумуляцию в клетке гидроперекисей, образующихся из супероксид-аниона кислорода в результате окисления восстановленных флавопротеинов. Система глутатиона (глутатионпероксидаза, редуктаза, трансфераза) выполняет задачу по разложению в фосфолипидных структурах мембран гидроперекисных липидных фракций, перекиси водорода, восстановлению гидропероксидов и пополнению восстановленного глутатиона.

Мексидол усиливает антиоксидантную защиту организма, повышая активность СОД, глутатионпероксидазы и некоторых других антиоксидантных ферментов [13, 21, 28, 40]. Мексидол, связывая супероксидный анион-радикал, способен активировать СОД, при этом активность 1-изофермента глутатион-SH-трансферазы и каталазы остается на неизменном уровне. Препарат значительно активирует Se-зависимую глутатионпероксидазу и уменьшает глутаматную эксайтотоксичность [40]. Глутатионпероксидаза, выполняя важную функцию утилизации перекиси водорода и органических перекисей, имеет важнейшее значение для защиты клеток в условиях гипоксии [41]. Такой эффект вносит значимый вклад в реализацию комплексного антигипоксического действия Мексидола.

При повышении активности процессов ПОЛ происходит нарушение мембранной организации в виде повреждения липидного бислоя и нарушения структуры и функции биомембран, что обусловливает изменение пространственного расположения в мембранах белков, приводит к дисбалансу их взаимодействия и оказывает влияние на работу ионных каналов, рецепторных комплексов, ферментов, лиганд-рецепторное взаимодействие, сопряжение рецепторов между собой и с ферментными системами и т.д. Мембраностабилизирующий эффект Мексидола заключается в том, что он способствует восстановлению структуры и функции биомембран, которые подвергаются разрушению при патологии. Доказан липидрегулирующий спектр действия Мексидола, направленный на повышение содержания липидных полярных фракций (фосфатидилсерин и фосфатидилинозит) и снижение соотношения холестерин/фосфолипиды. Препарат стабилизирует мембрану, уменьшая ее вязкость, способствует увеличению ее текучести и повышает соотношение липид–белок [9, 13, 21, 28, 42]. Мембранотропная активность Мексидола ассоциирована с его воздействием на мембраносвязанные ферменты, ионные каналы и рецепторные комплексы, расположенные в мембране, в частности ГАМК-бензодиазепиновые, ацетилхолиновые рецепторы, усиливает лиганд-рецепторное взаимодействие [21, 38, 39, 42].

Мексидол нормализует показатели белкового и нуклеинового обмена, нарушенные при стрессе. Установлено, что в условиях стресса, вызванного депривацией парадоксальной фазы сна, наряду с поведенческими нарушениями (тревога, нарушение памяти), изменениями по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) (нарушение структуры сна, резкое угнетение фазического компонента тета-ритма и появление отдельных ирритативных знаков в коре и гиппокампе), повышением продукции ПОЛ наблюдается снижение содержания РНК и SH-групп в белках нейронов и глиоцитов в ядрах ствола, дорзального ядра шва и в синем пятне [43—46]. Мексидол, вводимый 3 дня крысам перед стрессом, вызывает повышение уровня белков как в нейронах, так и в глиоцитах и восстановление содержания РНК и SH-групп в белках ядер ствола и дорзального ядра шва за счет усиленного синтеза мембранных белков, в том числе и рецепторных [43—46]. Полученные данные свидетельствуют, что Мексидол восстанавливает нарушенные процессы биосинтеза мембранных белков и РНК в нейронах и глиоцитах ядер ствола и дорзального ядра шва, что коррелирует с восстановлением нарушенных стрессом поведенческих и ЭЭГ-показателей.

Таким образом, Мексидол представляет собой универсальный антиоксидантный препарат, так как влияет на основные этапы окислительного стресса. Ключевые точки приложения его антиоксидантной активности — замедление процессов свободнорадикального окисления липидов биомембран, связывание липопероксидных радикалов, первичных и гидроксильных пептидных радикалов, уменьшение содержания NO, активация СОД и других компонентов системы антиоксидантной защиты. Мексидол отличается от других антиоксидантов тем, что, оказывая влияние на свободнорадикальные процессы в биомембранах на вне- и внутриклеточном уровнях, не имеет прооксидантного эффекта, который отмечается у многих других антиоксидантов. Активность Мексидола в отношении биомембран обусловлена его липидрегулирующими свойствами, снижением их вязкости, позитивным модулирующим действием на функционирование мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторов, расположенных в мембране, а также способностью к восстановлению нарушенного биосинтеза мембранных белков и нуклеиновых кислот.

Влияние Мексидола на энергетический обмен, митохондриогенез, воспалительную поляризацию микроглии

Влияние Мексидола на энергетические процессы определяет прежде всего наличие в его структуре сукцината, поскольку тот занимает центральное место в процессе аэробного дыхания, участвует в формировании ответа на различные негативные воздействия, в частности, гипоксию, эмоциональный стресс, физические нагрузки, травмы и является необходимым участником цикла трикарбоновых кислот Кребса (ЦТК) [47—49]. Сукцинат и его соединения оказывают нормализующее действие на обмен кальция, изменяют ионную проницаемость мембран, обладают антигипоксическим, энерготропным, антиоксидантным, гепатопротективным, антитоксическим действием [47, 50—54].

Особую роль сукцинат играет при гипоксии. В норме он содержится в крови и цитозоле в следовых количествах, но при гипоксии его образование увеличивается на порядок. Источниками сукцината при гипоксии являются не только ЦТК, но и метаболические шунты, связывающие ЦТК с обменом аминокислот и гликолизом. В условиях гипоксии угнетаются процессы окисления всех субстратов ЦТК, кроме сукцината, что дает возможность янтарной кислоте реализовать свое метаболическое действие [47—49]. При гипоксии окисление сукцината наиболее выгодно, так как при отсутствии кислорода наблюдается доминирование восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH), что приводит к торможению окисления всех трикарбоновых кислот, за исключением янтарной, ответственной за восстановление флавинадениндинуклеотида (FADH2), который в сравнении с NADH более окислен в условиях дефицита кислорода [47—49]. Сукцинат повышает уровень транскрипционного гипоксического фактора HIF-1альфа, оказывая ингибирующее действие на пролилгидроксилазу [55]. Доминирование сукцината при гипоксии и других стрессорных ситуациях Кребс назвал «монополизацией дыхательной цепи сукцинатом».

Особенности влияния Мексидола на энергетические процессы исследованы в работах Л.Д. Лукьяновой и соавт. [56—58]. При изучении процесса окислительного фосфорилирования в изолированных митохондриях показано, что митохондриальный оксидативный стресс вызывает прежде всего нарушение функциональных характеристик дыхательной цепи митохондрий, окисляющих эндогенные субстраты [56—58]. Мексидол, как и сукцинат, вызывает активацию работы дыхательных цепей по сукцинатоксидазному пути [56—58], улучшает эндогенное дыхание митохондрий, усиливает синтез АТФ и таким способом проявляет свойства энергетического субстрата митохондрий и позитивно влияет на нейродегенеративные процессы.

Другая составляющая структуры молекулы Мексидола — 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, оказывающая мембранотропное действие, повышает доступ янтарной кислоты к ферментам дыхательной цепи, что сопряжено с большей выраженностью энергизирующего действия препарата Мексидол по сравнению с экзогенным сукцинатом [56—58]. В силу этого Мексидол имеет несомненные преимущества перед другими препаратами, содержащими янтарную кислоту. Концепцию сигнального гормоноподобного механизма действия янтарной кислоты подтвердило открытие сукцинатного рецептора SUCNR1/GPR91, сопряженного с G-белком (G-Protein Coupled Receptor 91, GPR91) [59], который располагается на нейронах, астроцитах, микроглие и участвует в процессе церебрального ангиогенеза [19, 60—62]. Воздействие на GPR91 запускает Gi-, Gq-белок-сопряженные сигнальные пути, связанные с механизмами ангиогенеза и биогенеза митохондрий, имеющими важное значение при гипоксии [17, 19].

Среди эндогенных факторов защиты нейронов в условиях ишемии и гипоксии важнейшая роль отводится митохондриогенезу, направленному на оптимизацию энергопродукции, осуществляющему контроль процессов апоптоза и развития некроза, образования адаптогенных метаболитов (сукцинат, оксалоацетат, малат), обеспечивающему секвестрацию ионов кальция и провоспалительных митохондриальных DAMPs (мтДНК), поддерживающему внутриклеточное функционирование НАД⁺ и НАД⁺-зависимого гликолиза, стимулирующему процесс образования синапсов [63—65]. Митохондриальная дисфункция характерна для многих возраст-ассоциированных нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера [66]. Стимуляция митохондриогенеза в микроглие способствует противовоспалительной трансформации резидентных иммунных клеток ЦНС, что имеет принципиальное значение в лечении нейродегенеративных заболеваний [67].

Проведены исследования, в результате которых была доказана способность Мексидола индуцировать сукцинатный рецептор SUCNR1, усиливать церебральный митохондриогенез у молодых и старых крыс. Также показано влияние препарата на функциональную поляризацию микроглии [21, 68—71]. При изучении влияния Мексидола на экспрессию каталитических субъединиц дыхательных ферментов в коре головного мозга крыс было продемонстрировано наиболее значительное и длительное стимулирование сукцинатдегидрогеназы (СДГ) субъединицы А (СДГ-A), причем повышение экспрессии субъединицы СДГ-A было дозозависимым [71]. Полученные результаты согласуются с данными об активации СДГ-A при введении в организм янтарной кислоты [47]. Наряду с влиянием на СДГ-A, Мексидол вызывает индукцию гемсодержащего дыхательного фермента cytb [22], что также определяется наличием в структуре Мексидола сукцината, который является предшественником молекулы гема, и при введении в организм потенцирует синтез гемсодержащих белков, в частности cytb. Результаты исследований доказывают, что для индуцированного Мексидолом церебрального митохондриогенеза характерна высокая устойчивость индукции СДГ-A, молекула которой проявляет нейропротективные свойства, ориентированные на повышение устойчивости мозга к гипоксии, при ишемическом и токсическом воздействиях.

Мексидол оказывает влияние на транскрипционный коактиватор PGC-1α (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma-Coactivator 1 alpha), транскрипционные факторы NRF1, TFAM, каталитические субъединицы дыхательных ферментов и АТФ-синтазы в коре головного мозга молодых и стареющих животных [22, 69, 71]. PGC-1α имеет ключевое значение для регуляции митохондриогенеза и митохондриального энергосинтеза [71]. Доказана роль PGC-1α в координации аэробного обмена и энергетической стабильности клеток [72—76]. Также он участвует в активации транскрипционных факторов NRF1/2, PPARs, ERRs, эстрогена, глюкокортикоидов, ретиноидов, рецепторов тиреоидных гормонов), усиливающих экспрессию генов ферментов митохондриальной дыхательной цепи, катализаторов β-окисления высших жирных кислот, ЦТК, ферментов репликации и транскрипции мтДНК [76—77]. PGC-1α, активирует ERRs (Estrogen-Related Receptor), контролирует активность ангиогенеза и ферментов антиоксидантной защиты, стимулирует процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования [77]. Подавление митохондриального биогенеза и нарушение функции митохондрий являются важным патогенетическим фактором многих заболеваний нейродегенеративной природы и изменений, ассоциированных со старением [77, 78].

Курсовое применение Мексидола оказывает модулирующее воздействие на PGC-1α, что в свою очередь активирует внутриклеточную нейропротекцию (митохондриальный биогенез), уменьшает выраженность воспалительных реакций и неврологического дефицита [71]. Доказаны иммуномодулирующая активность янтарной кислоты и наличие сукцинатного рецептора в главных популяциях иммунокомпетентных клеток (лимфоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки), благодаря работе которого осуществляется регуляция врожденного, приобретенного иммунитета и гомеостаза клеток и тканей [64, 79].

Результаты исследования воздействия Мексидола на микроглию в стареющем мозге крыс показали, что введение препарата в течение 14 дней в дозе 100 мг/кг приводило к увеличению образования противовоспалительных маркеров М2-фенотипа микроглии, что подтверждает участие сукцинат/SUCNR1-сигнализации в М2-противовоспалительной поляризации иммунных клеток, персистирующих в зоне хронического воспаления в стареющем мозге. [22]. Мексидол усиливает противовоспалительную поляризацию микроглии посредством стимуляции сукцинатного рецептора SUCNR1 [64]. В исследовании Ю.И. Кировой и соавт. [68] было установлено, что введение препарата Мексидол курсом в дозе 40 мг/кг и 100 мг/кг молодым, средневозрастным и старым лабораторным животным вызывало повышение содержания фактора роста эндотелия сосудов в коре головного мозга (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), зависящее от дозы вводимого препарата. Это объясняется активацией рецептора SUCNR1 в мозге [58]. Введение животным этилметилгидроксипиридина (без соли янтарной кислоты) в количествах, равных его содержанию в применяемых дозах Мексидола, не оказывало влияния на уровень VEGF, что позволяет сделать вывод о значимости именно сукцината и сукцинат/SUCNR1-сигнализации в реализации ангиогенного эффекта Мексидола. Установлено, что сукцинат/SUCNR1-сигнализация вовлечена в механизмы реализации церебральных эффектов Мексидола. Экспрессия SUCNR1 нейронами и глиальными клетками предполагает потенциальную инициацию Мексидолом широкого разнообразия SUCNR1-опосредованных эффектов в нервной ткани.

Основываясь на результатах исследований, показавших способность Мексидола индуцировать митохондриальный биогенез в мозге и противовоспалительную поляризацию микроглии, расширяются представления о механизмах действия Мексидола и его терапевтических возможностях. Полученные данные [22, 68—71] служат обоснованием применения Мексидола при патологиях, связанных с угнетением митохондриальной функции (острая и хроническая ишемия мозга, интоксикации, старение и др.), снижением нейропротективного/регенераторного потенциала микроглии (нейроинфекции, длительное психоэмоциональное напряжение и стресс, хроническое нейровоспаление при старении) и при нейродегенеративных заболеваниях.

Влияние Мексидола на транскрипционные факторы HIF-1α и Nrf2, нейротрофические факторы IGF1, NGF, BDNF, VEGF

Одним из ключевых транскрипционных факторов, контролирующих процесс синтеза мРНК, является фактор, индуцируемый гипоксией (Hypoxia Inducible Factor) HIF-1, состоящий из двух субъединиц — HIF-1α и HIF-1β, который контролирует синтез фактора роста эндотелия сосудов VEGF, транспортеров глюкозы GLUT 1—3, трансферрина, NO-синтазы, эритропоэтина и др., в связи с чем повышение экспрессии HIF-1 ускоряет процесс ангиогенеза в ишемизированных участках [80—84]. Ядерный фактор эритроидного происхождения 2 типа (Nrf2) представляет собой редокс-чувствительный транскрипционный фактор, реагирующий на изменение окислительно-восстановительного баланса сульфгидрильных групп в белковых структурах. Отмечается увеличение образования Nrf2 на фоне окислительного стресса с целью повышения степени защиты клетки от СР-повреждения [85]. Таким образом, повышение уровня Nrf2 является важным механизмом защиты клетки в условиях окислительного стресса [85].

В экспериментальном исследовании на крысах вистар изучалось влияние препарата Мексидол на уровень факторов HIF-1α и Nrf2 в условиях модели гипобарической гипоксии [86—88]. На фоне как однократного внутрибрюшинного, так и курсового перорального (14 дней) введения Мексидола не было получено изменения уровня экспрессии факторов HIF-1α и Nrf2. Однако в условиях острой гипобарической гипоксии у лабораторных животных наблюдалось увеличение этих показателей. Полученные результаты свидетельствуют о способности препарата Мексидол усиливать экспрессию факторов HIF-1α, Nrf2 в лобной коре мозга крыс не в условиях нормы, а в условиях гипоксии [86—88]. Таким образом, Мексидол именно в условиях гипоксии реализует свой мощнейший антиоксидантный потенциал, направленный на нормализацию оксидативного статуса клеток. Повышение активности HIF-1α имеет важное значение для генерации организмом долгосрочных механизмов адаптации к гипоксии. Эту особенность необходимо учитывать при проведении клинической оценки состояния пациентов с цереброваскулярной патологией [89].

При ишемии головного мозга, инсульте наблюдается усиление образования новых функциональных нейронов из нейральных стволовых/прогениторных клеток, в пролиферации которых важную роль играют нейротрофические факторы: фактор роста фибробластов-2 (FGF-2), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), нейротрофический фактор мозга (BDNF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тубулин 3 [89—92]. В исследовании А.В. Щулькина и соавт. [93] впервые показано влияние препарата Мексидол на уровень маркеров нейрогенеза при остром нарушении мозгового кровообращения. Установлено, что в мозге крыс с фокальной церебральной ишемией наблюдается активация нейротрофических факторов IGF-1, NGF (Nerve Growth Factor) и сосудистого фактора VEGF. Однократное внутривенное введение Мексидола в дозе 50 мг/кг снижает объем зоны некроза в пораженном полушарии головного мозга животных, а его применение на этапе реперфузии увеличивает содержание факторов нейрогенеза и нейрорегенерации (NGF, IGF-1, BDNF и VEGF) в ишемизированной области мозга. Следствием этого эффекта Мексидола является усиление (на 4, 8 и 24 ч после реперфузии) нейрорегенеративных процессов, маркером которых является тубулин [93].

Участие нейротрофических факторов в процессах нейрогенеза подтверждено многими исследованиями и, в частности, установлено, что NGF поддерживает выживание и дифференцировку нейронов, замедляет дегенерацию нервов и способствует выживанию нейронов в условиях гипоксии-ишемии [94, 95]. IGF1 при ишемии мозга усиливает нейрогенез, препятствует внутриклеточной аккумуляции Ca²⁺, снижает активность nNOS, повышает уровень HIF-1a, осуществляет регуляцию Bcl-2, подавляет процесс апоптоза и стимулирует эндотелий [96]. BDNF участвует в пролиферации, дифференциации и выживании нейронов, а при ишемии мозга увеличивается экспрессия BDNF, и, соответственно, усиливается нейрогенез [97]. У мышей с выключенным геном BDNF наблюдается более крупный очаг инфаркта мозга [98], а блокада эндогенного BDNF снижает выживаемость нейронов после ишемического инсульта [99]. Функция VEGF заключается в усилении ангиогенеза, необходимого для функционального восстановления после ишемического инсульта [100], а тубулин-β3 находится в нейронах и участвует в нейрогенезе и росте аксонов [101].

Таким образом, Мексидол обладает нейрорегенераторной активностью, опосредованной повышением уровней основных нейротрофических факторов (NGF, IGF1, BDNF и VEGF) в зонах ишемии головного мозга. Мексидол влияет на уровни VEGF и BDNF, улучшает параметры хронического нейровоспаления и пластических процессов в коре головного мозга старых крыс при курсовом введении дексаметазона [102].

Заключение

Мексидол — препарат с доказанной многофакторной, мультимодальной эффективностью, основанной на важнейших фармакологических эффектах: антигипоксантном, антиоксидантном и мембраностабилизирующем. Являясь мощным антигипоксантом, Мексидол способен индуцировать сукцинатный рецептор SUCNR1, улучшать сукцинатную сигнализацию и стимулировать митохондриогенез, восстанавливать митохондриальное дыхание и активизировать ЦТК, повышать энергетический статус клетки. Мексидол оказывает позитивное влияние на транскрипционные факторы (HIF-1α и NRF2) и на нейротрофические факторы (IGF1, NGF, BDNF, VEGF), а также на PGC-1α, который является одним из основных координаторов аэробного обмена и энергетического гомеостаза клетки, коактиватором транскрипционных факторов NRF1/2, PPARs, ERRs, ретиноидов, эстрогена, глюкокортикоидов, рецепторов тиреоидных гормонов, таким образом повышая активность нейропротективных процессов.

Антиоксидантное действие препарата Мексидол связано с подавлением перекисного окисления липидов, осуществляемого как при участии НАДФН₂, так и неферментативным способом, повышением активности Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижением активности индуцибельной NO-синтазы и связыванием супероксидного анион-радикала. Мембраностабилизирующий эффект заключается в позитивном изменении фосфолипидного состава и физикохимических свойства мембраны, уменьшении ее вязкости. Мексидол ослабляет глутаматную эксайтотоксичность, восстанавливает нарушенный биосинтез мембранных белков и РНК в нейронах и глиоцитах.

Благодаря базисному мультимодальному механизму действия Мексидол обладает широким спектром клинических эффектов: оказывает нейропротекторное, противоишемическое, ноотропное действие, способен улучшать мозговое кровообращение и микроциркуляцию, оказывает антистрессорное, анксиолитическое, антидепрессивное, антиагрессивное, противосудорожное, вегетотропное действие и ряд других эффектов, а также обладает способностью при комбинированном применении усиливать специфические эффекты и снижать побочное действие различных препаратов (психотропных, нейропротективных, противосудорожных, анальгетических, противовоспалительных, противовирусных и др.), что позволяет снизить их дозы и усилить эффект терапии.

Мексидол доказал свою эффективность в многочисленных доклинических и клинических исследованиях, в том числе в международных, многоцентровых рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых (МЕМО, ЭПИКА, МЕГА) [103—108]. Согласно статье 4 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями и дополнениями, вступившими в силу с 01.03.2025) препарат Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) в лекарственных формах «раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 50 мг/мл», «таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг» и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, ФОРТЕ 250 (РУ номер ЛП-№(000107)-(РГ-RU) от 29.12.2020; ЛП-№(000086)-(РГ-RU) от 30.10.2020, ЛП-№(000066)-(РГ-RU) от 03.06.2020 соответственно) признан референтным препаратом.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) во всех лекарственных формах выпуска в течение многих лет входит в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств», который повторно утвержден распоряжением Правительства РФ №2406-р от 12 октября 2019 г. (ред. от 15.01.2025). Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28 октября 2020 г. №1165н (ред. от 13.04.2023) утверждает наличие этилметилгидроксипиридина сукцината (препарата Мексидол) в составе укладок и наборов для оказания скорой медицинской помощи. Согласно приказу №466н от 05.07.2016 Мексидол входит в стандарт скорой медицинской помощи при остром нарушении мозгового кровообращения, а также согласно приказу №1740н от 29.12.2012 в стандарт специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга. Этилметилгидроксипиридина сукцинат (референтный препарат — Мексидол) является незаменимым компонентом терапии пациентов согласно клиническим рекомендациям «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака» [109], «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста» [110], «Глаукома первичная открытоугольная» [111] и др.

Мексидол применяется в медицинской практике в России и еще в 11-ти странах: Азербайджане, Армении, Беларуси, Грузии, Казахстане, Кыргызстане, Молдове, Монголии, Таджикистане, Туркменистане, Узбекистане. Мексидол зарекомендовал себя как препарат с высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности в клинической практике врачей разных специальностей. Препарат активно используется в терапии пациентов с ишемическим инсультом на догоспитальном, госпитальном и реабилитационном этапах ведения пациентов [103,104,112,113]. Мексидол — эффективное средство для вторичной профилактики инсульта [114]. У пациентов с хронической ишемией головного мозга Мексидол значительно улучшает показатели неврологического статуса, снижает выраженность когнитивного дефицита, стабилизирует эмоциональный фон, снижает проявления астении и вегетативных расстройств [106, 107]. Мексидол — единственный этилметилгидроксипиридина сукцинат, разрешенный к применению в нейропедиатрической практике. Препарат успешно используется в терапии синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у детей с 6 лет [108]. Также накоплен большой опыт применения Мексидола при черепно-мозговой травме и ее последствиях, в комплексной терапии острых и хронических сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, сахарного диабета, последствий коронавирусной инфекции, в геронтологии, офтальмологии (терапия глаукомы), в наркологической и психиатрической практиках [14].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.