Митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes — MELAS) — тяжелое наследственное мультисистемное заболевание, основными проявлениями которого являются инсультоподобные эпизоды в молодом возрасте, судорожный синдром, лактат-ацидоз, миопатия, деменция, нарушения слуха, дисфункция внутренних органов и задержка физического развития. Распространенность MELAS варьирует в разных регионах мира: в Финляндии — 16—18 случаев на 100 тыс. населения [1], в Японии — 0,2 [2]. Обычно заболевание развивается до 40 лет, как правило, в детском и подростковом возрасте, однако в литературе приводятся случаи дебюта болезни после 40 и даже после 60 лет [3—6].
Связь нарушений в дыхательной цепи митохондрий с патологией мышечной системы была установлена в 1962 г. [7]; в 1984 г. MELAS был выделен как отдельная нозологическая форма [8]. Диагностика данного синдрома затруднена полиморфизмом клинических проявлений, поэтому для постановки клинического диагноза необходимо придерживаться обязательных критериев: 1) возникновение инсультоподобных эпизодов у пациентов моложе 40 лет; 2) наличие энцефалопатии, характеризующейся судорожным синдромом и/или деменцией; 3) наличие митохондриальной миопатии, проявляющейся лактат-ацидозом и/или «рваными» мышечными волокнами. Клинический диагноз подтверждается при наличии 2 из 3 дополнительных критериев: 1) нормальное раннее психомоторное развитие, 2) рецидивирующие цефалгии и 3) периодические эпизоды рвоты [9, 10].
В основе развития MELAS лежат точечные мутации митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (мтДНК) в генах, ответственных за синтез транспортных рибонуклеиновых кислот (тРНК). У 80% пациентов выявляется миссенс-мутация m3243A>G в гене MT-TL1, кодирующем тРНК для лейцина. Клинические проявления MELAS также выявлялись у пациентов с мутациями генов, кодирующих тРНК для лизина, гистидина, глицина, фенилаланина, валина [11].
Мутация нарушает синтез митохондриальных белков, участвующих в ключевой для образования аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) цепи транспорта электронов, что приводит к развитию энергодефицита. Клиническая манифестация определяется чувствительностью органов и тканей к дефициту АТФ. Наиболее уязвимы нервная система, скелетные мышцы, миокард, эндокринная система. Тяжесть клинических проявлений определяется в том числе соотношением в клетке нормальной и мутантной мтДНК (гетероплазмия). Для развития дисфункции необходимо превышение порогового количества изменений мтДНК [11]. Патогенез проявлений MELAS-синдрома включает взаимно усиливающие друг друга механизмы: энергодефицит вследствие нарушения продукции энергии митохондриями; оксидативный стресс; дефицит оксида азота (NO); эндотелиальную дисфункцию и ангиопатию.
Основные изменения нервной системы — инсультоподобные эпизоды, пароксизмальные расстройства, миоклонии, когнитивные нарушения — связаны с поражением сосудов микроциркуляторного русла и гипоперфузией вещества головного мозга [5, 12, 13]. Энергодефицит приводит к пролиферации митохондрий в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках. Указанные изменения запускают эндотелиальную дисфункцию с развитием дефицита NO, усугубляющуюся вследствие недостаточной концентрации физиологических донаторов NO: аргинина и цитруллина, а также оксидативного стресса. Недостаточное высвобождение NO приводит также к вазоконстрикции и повышению агрегационной активности тромбоцитов.
Поражение других органов и тканей вследствие энергодефицита и сопутствующих патофизиологических процессов включает миопатию с пролиферацией митохондрий («рваные» мышечные волокна), сенсоневральную тугоухость, атрофию зрительных нервов, пигментную ретинопатию, кардиомиопатию (гипертрофическую или дилатационную), патологию желудочно-кишечного тракта (нарушения моторики, рецидивирующий панкреатит), эндокринные заболевания (сахарный диабет, недостаточность соматотропного гормона, гипофизарный гипогонадизм, гипотиреоз и гипопаратиреоз) [14, 15]. Важными лабораторными маркерами митохондриальной патологии и MELAS являются повышение в крови уровня лактата и лактатацидоз вследствие патологического окисления пировиноградной кислоты при невозможности утилизации по аэробному пути. Полиморфизм клинических проявлений определяет необходимость ведения пациентов с митохондриальной патологией группой специалистов, которая должна включать невролога, кардиолога, эндокринолога, оториноларинголога, офтальмолога, физиотерапевта, врача лечебной физической культуры, психолога и соцработника.
Обычно дебют клинических проявлений заболевания наблюдается в возрасте 6—10 лет, при этом встречаются более злокачественная форма раннего (менее 2 лет) и более позднего (20—40 лет) начала заболевания [16]. Длительное время считалось, что пациенты с MELAS наблюдаются детскими неврологами и в силу тяжести состояния не переходят в лечебную сеть для взрослого возраста. Однако успехи современной науки, в частности клинической и молекулярно-генетической диагностики, расширение набора лекарственных препаратов, способных уменьшать выраженность повреждающего действия основных патогенетических механизмов, позволяют компенсировать генетически детерминированные дефекты метаболизма. В возрасте 18 лет такие пациенты переходят в лечебные учреждения взрослого возраста, где сталкиваются с ситуацией недостаточной осведомленности специалистов о ведении пациентов с указанной группой заболеваний.
Клиническое наблюдение
Ниже приводится клиническое наблюдение пациента Е., 18 лет, проходившего обследование и лечение в неврологическом отделении клиники ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России.
На момент поступления больной предъявлял жалобы на невозможность движений левыми конечностями, генерализованную мышечную слабость, снижение остроты зрения и слуха, нарушение речи, периодически возникающие насильственные движения, преимущественно в левых руке и ноге.
Из анамнеза известно, что пациент родился от первой нормально протекавшей беременности, роды в срок. Семейный анамнез отягощен диабетом 1-го типа у матери. Пациент наблюдался неврологом с раннего детства по поводу задержки моторного развития вследствие перинатального поражения центральной нервной системы. С детства отмечались мышечная слабость и повышенная утомляемость, была диагностирована соединительнотканная недостаточность. В возрасте 14 лет на фоне эмоционального напряжения развился генерализованный клонико-тонический приступ, обследован в специализированном стационаре, установлен диагноз криптогенной эпилепсии. Была назначена противоэпилептическая терапия препаратами вальпроевой кислоты по 300 мг 2 раза в сутки. В последующем в связи с неэффективностью вальпроаты были заменены на леветирацетам по 500 мг 2 раза в сутки. С 14 лет наблюдались глазодвигательные нарушения (расходящееся косоглазие), был предположен диагноз врожденной миопатии. При игольчатой электронейромиографии зарегистрировано первичное мышечное поражение.
В возрасте 15 лет проходил стационарное обследование и лечение по поводу остро развившегося эпизода головной боли с развитием амблиопии. Проведено обследование, включающее молекулярно-генетическое исследование, в гене MT-TL1 выявлена мутация m.3243A>G, что позволило подтвердить диагноз MELAS. В последующем паттерн зрительных расстройств изменился на биназальную гемианопсию. Была выполнена МРТ головного мозга (рис. 1), выявлены признаки локального поражения правой затылочной доли. Получал терапию, включая нейропротективную, наступило полное восстановление.
Рис. 1. МРТ головного мозга (FLAIR), зона гиперинтенсивного сигнала в правой затылочной доле (стрелки).
В возрасте 16—17 лет повторных инсультоподобных эпизодов не было, проходил курсы нейропротективной терапии в стационаре в плановом порядке. В 17 лет консультирован сурдологом, выявлена двусторонняя сенсоневральная тугоухость I степени. Тогда же на фоне регулярной противоэпилептической терапии развился повторный генерализованный клонико-тонический приступ, проходил стационарное лечение. Через 3 мес на фоне субфебрильной лихорадки развился судорожный приступ. В постприступном периоде — жалобы на парестезии в левой ноге и ухудшение самочувствия в виде прогрессирования зрительных расстройств, затруднений при передвижении. При повторной МРТ головного мозга выявлены зоны гиперинтенсивного сигнала на Т2 FLAIR в полюсе левой височной доли, парасагиттальных отделах правой затылочной доли, асимметричное расширение боковых желудочков с глиозом по периферии (рис. 2).
Рис. 2. МРТ головного мозга (FLAIR), зоны гиперинтенсивного сигнала в обоих полушариях (стрелки).
В возрасте 18 лет имел место кратковременный эпизод гипертермии до 39 °C, сопровождавшийся очаговой симптоматикой с появлением нижнего парапареза и слуховой агнозии. Был госпитализирован в ангионеврологическое отделение регионального сосудистого центра с диагнозом: ишемический инсульт. Получал лечение в соответствии с порядком оказания медицинской помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения: проводилась вазоактивная и неспецифическая нейрометаболическая терапия, при этом положительной динамики отмечено не было. В период нахождения в стационаре повторно выполнена МРТ головного мозга, выявлены структурные изменения кортикальных и парасагиттальных отделов теменной, височной и затылочной долей справа, височной и затылочной долей слева (рис. 3).
Рис. 3. МРТ головного мозга (FLAIR), значительное увеличение зон гиперинтенсивного сигнала в обоих полушариях, их симметричная локализация, преимущественно в задних отделах полушарий мозга.
В связи с прогрессирующим течением заболевания был госпитализирован в неврологическое отделение федерального медицинского учреждения. При поступлении пациент постоянно принимал леветирацетам 750 мг 2 раза в сутки; аргинин 500 мг 3 раза в сутки; цитруллин 1000 мг 3 раза в сутки; левотироксин 0,25 мкг 1 раз утром; идебенон 60 мг утром и 30 мг днем.
На момент госпитализации при объективном осмотре состояние средней степени тяжести, отмечаются дефицит массы тела (индекс массы тела 12,6), правосторонний сколиоз грудного отдела позвоночника I ст., варусная деформация стоп. В неврологическом статусе: обоняние не нарушено. Поля зрения ориентировочным методом не ограничены. Зрачки деформированы; птоз слева II ст., справа I ст., расходящееся косоглазие слева. Лицо симметрично, гипомимично. Нейросенсорная тугоухость с двух сторон. Дисфония, легкая дизартрия. Язык по средней линии, отмечается двигательное беспокойство языка.
Объем активных движений ограничен в связи с выраженной мышечной слабостью и утомляемостью. Сила мышц в руках снижена до 3 баллов, в ногах в проксимальной группе слева — 3—4 балла, справа — 4—5 баллов, в дистальной группе мышц слева — 1—2 балла, справа — 2—3 балла. Мышечный тонус диффузно снижен. Отмечается распространенная атрофия мышц конечностей, туловища. Глубокие рефлексы на руках равномерно снижены, на ногах равномерно низкие, брюшные справа живые, слева низкие. Патологические рефлексы (Россолимо, Россолимо—Вендеровича, Бабинского) с двух сторон. Координаторные пробы не оценить в связи с выраженностью парезов. Объективных расстройств чувствительности не выявлено. Менингеального синдрома нет. Исследование высших корковых функций затруднено вследствие гипоакузии, явных признаков афазий, апраксий, агнозий нет.
За время пребывания в стационаре были получены результаты дополнительных методов обследования. Клинический анализ крови: эр. 3,24·1012/л, Hb 92 г/л, СОЭ 37 мм/ч, гематокрит 0,26 л/л, остальные показатели в пределах нормы. Биохимический анализ крови: лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 374 ед/л, креанинфосфокиназа (КФК) 375 ед/л, КФК-МВ 50 ед/л. Данные газового состава венозной крови, электролиты: Na 132 ммоль/л, K+ 3,4 ммоль/л, Ca2+ 0,7 ммоль/л, pCO2 38 mmHg, лактат 4,2 ммоль/л.
Консультация офтальмолога: частичная атрофия обоих зрительных нервов, ангиопатия сетчатки. Миопия средней степени тяжести.
Консультация эндокринолога: первичный гипофизарный гипогонадизм. Гипотиреоз, корректируемый постоянной гормонзаместительной терапией.
На основании данных комплексного клинического обследования, инструментальных методов исследований, результатов молекулярно-генетического исследования, а также неврологической симптоматики сделано следующее заключение: MELAS. Митохондриальная энцефаломиопатия (множественные инсультоподобные эпизоды от 2017, 2019 гг.) с тетрапарезом (умеренным в руках, глубоким в ногах), глазодвигательными расстройствами, зрительными нарушениями, судорожными пароксизмами, декомпенсация. Двусторонняя нейросенсорная тугоухость. Первичный гипофизарный гипогонадизм. Гипотиреоз, корректируемый постоянной гормонозаместительной терапией. Миопия средней степени тяжести. Частичная атрофия зрительных нервов. Белково-калорийная недостаточность II степени. Анемия легкой степени тяжести.
Пациент получал ранее подобранную гормонзаместительную терапию: левотироксин натрия, однако основной задачей стационарного этапа было проведение массивной нейропротективной терапии: парентерально — Реамберин (меглюмина натрия сукцинат) 1,5% раствор для инфузий в/в капельно в дозировке 10 мл/кг ежедневно 15 дней, Цитофлавин 10 мл на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в/в капельно ежедневно 15 дней, а также левокарнитин, альфа-липоевая кислота; перорально — идебенон, аргинин, цитруллин, цитиколин.
На фоне проводимого лечения наблюдалась положительная динамика в виде значительного восстановления силы мышц ног до 3—4 баллов, рук — до 4—5 баллов, уменьшения выраженности координаторных расстройств, а также менее выраженного улучшения зрения. По данным лабораторных исследований, отмечалась нормализация уровней КФК и ЛДГ, уровень лактата в крови снизился до 2,8 ммоль/л. На момент выписки пациент мог стоять и передвигаться в пределах комнаты. После выписки было рекомендовано наблюдение неврологом, эндокринологом и терапевтом по месту жительства с постоянным и курсовым приемом нейрометаболических, в том числе Цитофлавин по 2 таблетки 2 раза в день, противоэпилептических, сосудистых, антиастенических, антиацидотических и гормонзамещающих лекарственных средств.
Обсуждение
На примере представленного случая прослеживается типичная форма прогрессирования MELAS. Первым ярким клиническим проявлением стал генерализованный эпилептический приступ, что наблюдается у 53% пациентов [17, 18]. Полиморфные эпилептические приступы имеют важное значение для течения заболевания и могут оказаться жизнеугрожающими при развитии эпилептического статуса [19]. Важными в диагностическом плане представляются начальные проявления пароксизмов в виде эпизодов внезапной остановки взора, разглядывания несуществующих предметов, сопровождающихся беспричинной улыбкой и вегетативными проявлениями [13]. Важным клиническим аспектом является несоответствие митохондриальных цитопатий хорошо известным патогенетическим механизмам острой цереброваскулярной патологии [20, 21].
С учетом верифицированного генетического дефекта диагностическое суждение было уже сформулировано, подобрана гормонзаместительная и противосудорожная терапия. Уровень лактата в крови, превышающий 2,0 ммоль/л, явился еще одним лабораторным подтверждением диагноза. Однако, несмотря на ранее проведенное стационарное лечение в ангионеврологическом отделении, ведение пациента на момент госпитализации представляло серьезные трудности. Техническая сложность заключалась в затруднении доступа к периферическим венам вследствие многократных инфузий за время предыдущего лечения в стационаре, что потребовало катетеризации центральной вены.
К особенностям ведения пациентов с митохондриальными заболеваниями следует в первую очередь отнести запрет на назначение лекарственных препаратов, усугубляющих митохондриальную дисфункцию и лактатацидоз. В указанную группу входят противоэпилептические препараты: производные вальпроевой кислоты, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, этосуксимид, зонисамид, топирамат, габапентин, вигабатрин, метформин, антибиотики из группы аминогликозидов. У наблюдавшегося пациента изначально была предпринята попытка лечения криптогенной на тот момент эпилепсии вальпроатами, что привело к прогрессированию судорожного синдрома.
Обследование пациентов с MELAS должно включать тщательный неврологический осмотр с оценкой когнитивных функций, а также целый ряд методов исследования: МРТ головного мозга, электрокардиографию и эхокардиографию, тональную пороговую аудиометрию, электрофизиологические исследования зрительных нервов, скрининг гипотиреоза, сахарного диабета, оценку показателей роста и развития.
Достаточно непросто бывает трактовать изменения на МРТ головного мозга при инсультоподобных эпизодах, развивающихся у данных пациентов. Нейровизуализационными особенностями считают формирование зон гиперинтенсивных сигналов в режимах DWI, T2-взвешенных изображений и FLAIR, вовлекающих кору больших полушарий и распространяющихся вглубь прилегающего белого вещества. Характерными признаками являются локализация в задних отделах больших полушарий, поражение симметричных участков мозга, нередко с интервалом прогрессирования 1—3 мес, при этом в дебюте заболевания в динамике, а также на фоне терапии на стадии развернутых проявлений гиперинтенсивные сигналы уменьшаются или полностью регрессируют.
Митохондриальный дефект, приводящий к тяжелым нарушениям энергообеспечения клеток организма и множественным метаболическим изменениям, требует многокомпонентной коррекции цитопротективными препаратами. В данном случае антигипоксантная терапия представляется патогенетически обоснованной и проводится по жизненным показаниям. Отсутствие масштабных доказательных исследований при данной редко встречающейся патологии и необоснованно «снисходительное» отношение ряда практических врачей к цитопротекторам не должны рассматриваться как аргумент для неназначения лечения. Важным аспектом представляется синергичность действия различных цитопротекторов, позволяющая стабилизировать состояние пациентов и наблюдать положительную динамику, что и демонстрирует приведенное клиническое наблюдение. Недостаточность доказательной базы эффективности цитопротективных препаратов при митохондриальных заболеваниях может быть связана, с одной стороны, с редкой встречаемостью данной группы заболеваний, а с другой — с этическими аспектами, ограничивающими назначение терапии пациенту в критическом состоянии. Вероятно, в будущем следует ожидать появления результатов сравнительных исследований преимущества того или иного режима терапии.
Наиболее распространенным для применения у пациентов с митохондриальными цитопатиями является идебенон, влияющий на митохондриальный этап обеспечения клеток энергией. Рекомендуемая дозировка препарата составляет 5—10 мг/кг массы тела. Однако монотерапия идебеноном у пациента с развернутыми проявлениями MELAS, по нашему мнению, не может считаться достаточной в связи с множественными реакциями организма на генетический дефект, накоплением большого количества немитохондриальных патологических изменений, требующих обязательной коррекции. По данным литературы, клинический эффект может быть получен при назначении L-аргинина и цитруллина [22]. Однако отсутствие зарегистрированных инъекционных форм данных лекарственных средств существенно ограничивает их применение.
В качестве базовых лекарственных препаратов в лечении обследованного нами пациента применялись комбинированные инъекционные лекарственные средства: Реамберин 1,5% раствор для инфузий и Цитофлавин. Основой фармакологического эффекта Реамберина является способность усиливать активность аэробного гликолиза за счет нормализации восстановительного карбоксилирования пирувата в малат. При этом наблюдаются активация эндогенной антиоксидантной системы, в том числе стимуляция системы глютатиона, снижение перекисного окисления липидов. Подобный универсальный механизм действия — сочетание антигипоксантного и антиоксидантного эффектов — позволяет использовать Реамберин в инфузионных программах лечения различных состояний, сопровождающихся гипоксией и ишемией. Наряду с мощными антигипоксическим и антиоксидантным эффектами препарат оказывает и детоксицирующее действие за счет активации промежуточного обмена веществ (в частности, парциальных реакций цикла Кребса). Поскольку цикл Кребса протекает во всех органах и тканях, Реамберин 1,5% раствор для инфузий считают универсальным инфузионным нейро-, кардио-, гепато-, нефропротектором [23].
После завершения введения Реамберина пациенту проводили инфузию Цитофлавина, что считается рациональным с точки зрения растормаживания аэробного гликолиза [23]. Цитофлавин представляет комплексный препарат, содержащий сукцинат, никотинамид, рибофлавин, рибоксин, оказывающие однонаправленное действие на различные системы регуляции метаболизма клеток. В результате оказывается выраженное энергокорректирующее действие, опосредованное прямым действием янтарной кислоты, усиленной предшественниками дегидрогеназ (никотинадениндинуклеотидом и флавинадениндинуклеотидом) — коферментами цикла трикарбоновых кислот, а также рибоксином — коферментом аэробного гликолиза и лигандом для аденозиновых рецепторов. Присутствие рибофлавина обеспечивает антиоксидантное и противогипоксическое действие. Все компоненты Цитофлавина оказывают однонаправленное разносистемное коэргичное противогипоксическое, а также легкое противовоспалительное и вазодилатирующее действие [23]. Положительный субъективный эффект комплексной цитопротективной терапии отмечался уже на 2—3-й день лечения, что характерно для действия данных препаратов и при других заболеваниях.
Заключение
Таким образом, механизмы повреждения нервной системы при MELAS включают одновременно структурное повреждение эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, предрасполагающее к гипоперфузии, дефицит эндотелиального NO и оксидативный стресс. Представленный клинический случай является демонстративным примером эффективности терапии цитопротективными препаратами и средствами, влияющими на клеточный метаболизм, у пациентов с MELAS. Особенностью терапии данных пациентов является необходимость многокомпонентной цитопротекции и коррекции метаболических расстройств одновременно с постоянно проводимой гормонзаместительной и противосудорожной терапией, что диктует необходимость наблюдения в специализированных учреждениях, поскольку в целом врачи плохо ориентируются в особенностях клинических проявлений и правилах лечения данного заболевания. Нейрометаболическая поддержка — назначение донаторов энергетических субстратов и кофакторов — дает возможность улучшать состояние пациентов с указанной патологией.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.