Нейроинфекции (НИ) у детей нередко являются причиной летальности и тяжелых неврологических нарушений, частота которых во многом определяется сроками начала лечебных мероприятий, своевременности и полноты диагностического обследования, правильности интерпретации полученных данных [1, 2]. У детей НИ часто являются осложнением инфекционных заболеваний и представлены синдромами, различающимися по локализации поражения, характеру течения, степени тяжести и этиологии, которая чаще является вирусной или бактериальной, реже может быть грибковой или паразитарной. Развитие НИ обычно связано с непосредственным воздействием самих возбудителей на структуры нервной системы, и лишь иногда — их токсинов. Так, при ботулизме основной причиной развития неврологической симптоматики являются ботулотоксины A, B, E и др., продуцируемые Clostridium botulinum и блокирующие выброс ацетилхолина из пресинаптических мембран синапсов, что приводит к развитию вялых параличей и нарушению функции черепных нервов. При столбняке нейротоксин, который вырабатывает Clostridium tetani, нарушает тормозящую функцию вставочных нейронов, вызывает гипервозбудимость мотонейронов и тоническое напряжение поперечно-полосатых мышц. При подозрении на эти нейроинфекции проводятся лабораторные тесты, направленные на выявление экзотоксинов. В большинстве случаев причиной развития симптоматики при НИ являются сами инфекционные агенты, вызывающие гибель клеток нервной системы в результате некроза или апоптоза, активирующие каскад воспалительных реакций, выброс про- и противовоспалительных цитокинов, других биологически активных веществ, факторы врожденного и адаптивного иммунитета, нарушающие коагуляционный гомеостаз с развитием гипер- или гипокоагуляции, участвующих в повреждении сосудистого эндотелия и других структурных компонентов стенки сосудов, в ряде случаев являющиеся причиной аутоиммунных реакций. В этих случаях с целью этиологической верификации НИ проводится поиск как самих возбудителей, так и компонентов иммунного ответа (специфические антитела), которые продуцируют клетки иммунной системы пациента на тот или иной инфекционный агент [3—5].

Основные синдромы инфекционного поражения нервной системы у детей

В зависимости от локализации поражения структур нервной системы выделяют энцефалиты, менингиты, миелиты, нейропатии, менингоэнцефалиты, энцефаломиелиты, полирадикулонейриты (ПРН), энцефаломиелополирадикулоневриты, оптикоэнцефалиты и др. Синдромы НИ зависят от этиологии, а также от длительности (или характера течения) нейроинфекционного процесса. Как правило, чем продолжительнее течение НИ, тем более распространенный процесс в структурах нервной системы наблюдается у пациента. У детей при остром течении вирусных энцефалитов (ВЭ) чаще встречается очаговое поражение, а при хроническом — диссеминированное (панэнцефалиты) [6]. Этиология НИ зависит от территориальных, климатических, эпидемиологических характеристик, экономического состояния региона, а также от охвата вакцинопрофилактикой детского и взрослого населения. В этиологии НИ все большую долю занимают нейротропные вирусы, являющиеся причиной до 80—90% всех случаев, а особенно, те из них, против которых отсутствуют средства вакцинопрофилактики. К этой группе относятся большинство представителей семейств Herpesviridae и Picornaviridae [7, 8]. Именно вирусы наиболее часто приводят к поражению паренхимы головного и/или спинного мозга вследствие их способности проникать внутрь клеток, персистировать в них, встраиваться в геном клеток человека, что не характерно для большинства бактерий. Причиной увеличения частоты случаев НИ, вызванных оппортунистическими агентами, такими как возбудители токсоплазмоза и инвазивных микозов, туберкулеза, JCV, могут быть первичные (генетические детерминированные) и вторичные (инфекционные, лекарственные и др.) иммунодефицитные состояния [9, 10]. Это диктует необходимость проведения иммунологической диагностики и исключения ВИЧ-инфекции у пациентов с тяжелыми НИ, а также выявления возбудителей оппортунистических инфекций.

Особенностью детского возраста является то, что НИ могут быть вызваны оппортунистическими инфекциями в результате внутриутробного заражения, но клинически манифестируя как при рождении, так и в отдаленном периоде жизни ребенка. Примером является врожденная цитомегаловирусная инфекция, которая у детей может проявиться различной симптоматикой, включая неврологическую, в течение 5—6 лет жизни, и риски манифестации которой зависят от вирусной нагрузки в крови [11].

НИ у детей могут иметь разную степень тяжести, тяжелые формы составляют около ¹/₂ всех случаев, в 15—20% наблюдается крайняя степень тяжести, и только у ¹/₃ пациентов имеется НИ средней степени тяжести. Тяжесть НИ определяется рисками летальности и инвалидизирующих последствий. Тяжелая и крайне тяжелая степени тяжести характерны для ВЭ, бактериальных гнойных менингитов (БГМ) и ПРН, а средняя степень — для большинства серозных менингитов и мононейропатий. С тяжестью НИ связаны и ее осложнения, которые могут быть как церебральными (отек головного мозга, дислокационный синдром, эпилептический статус, геморрагический или ишемический инсульт и др.), так и внецеребральными (сепсис, полиорганная недостаточность), для их диагностики применяется комплекс лабораторных и инструментальных методов.

Воспаление в ЦНС при НИ может иметь серозный и гнойный характер, что позволяет отличать серозные менингиты и менингоэнцефалиты от гнойных [12]. Серозное воспаление оболочек мозга в 90—95% вызвано вирусами, и только иногда — бактериями, такими, как боррелии и другие спирохеты, микобактерии, риккетсии, анаплазмы, эрлихии [13, 14]. Одной из особенностей этих бактерий является невысокая скорость деления, нередко приводящая к затяжному течению НИ. Основной причиной гнойных менингитов и менингоэнцефалитов у детей являются менингококк, гемофильная палочка, пневмококк, реже — стрептококк, стафилококк, клебсиелла, кишечная палочка и др. Более редкие возбудители БГМ встречаются у детей первых 3 мес. жизни, наиболее частые возбудители обычно вызывают БГМ у детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет. В последние годы в РФ у детей наблюдается снижение частоты случаев БГМ пневмококковой и гемофильной этиологии, что обусловлено включением в национальный календарь их вакцинопрофилактики. По данным ФГБУ «ДНКЦИБ ФМБА России» с 2017 по 2023 г. из 2364 детей с разными НИ, серозный менингит выявлен у 31,2% (n=741) и только 6,9% (n=162) — гнойный. Почти половина всех случаев была связана с Neisseria meningitidis. Установление характера интратекального воспаления (серозное или гнойное) при проведении цитологического и биохимического исследования ЦСЖ является важным дифференциально-диагностическим критерием, определяющим направленность поиска этиологического агента, а также назначения стартовой терапии. Для БГМ типичны высокий плеоцитоз в ЦСЖ, достигающий несколько тысяч клеток в 1 мкл с содержанием нейтрофилов более 70—75%. Также характерны протеинорахия с повышением содержания общего белка в среднем до 2—3 г/л, увеличение лактата от 6 мг/л и выше и снижение глюкозы. Дополнительным лабораторным маркером БГМ является гаптоглобин, уровень которого в ЦСЖ составляет более 0,7 мг/дл, тогда как при вирусных серозных менингитах — всегда меньше 0,7 мг/дл [15]. При серозных менингитах обычно имеется умеренный плеоцитоз, достигающий нескольких сотен клеток в мкл с преобладанием лимфоцитов, отмечается умеренное повышение общего белка в ЦСЖ до 1 г/л или нормальное его содержание. Дополнительными методами для дифференциальной диагностики бактериальной и вирусной НИ являются клинический и биохимических анализы крови. Высокий нейтрофильный лейкоцитоздо 25—35·10⁹/л со сдвигом в лейкоцитарной формуле до юных форм, повышение концентрации С-реактивного белка и прокальцитонина в десятки и сотни раз характерны для бактериальной НИ. Результаты этих исследований учитываются при выборе стартовой антибактериальной или противовирусной терапии. Туберкулезный менингит сопровождается серозным воспалением оболочек, часто — базальных отделов головного мозга. В ЦСЖ определяется лимфоцитарный плеоцитоз до нескольких сотен клеток в мкл на фоне выраженной протеинорахии, положительных реакций Панди и Нонне—Апельта, выпадения фибриновой пленки и снижения содержания глюкозы. При редких паразитарных менингитах в ЦСЖ могут выявляться эозинофилы. Выраженность плеоцитоза при менингитах разной этиологии, а также состав ЦСЖ зависят не только от этиологии, но и от характера течения НИ, а также от наличия у пациента иммунодефицита. Так, у пациентов с менингоэнцефалитами плеоцитоз в ЦСЖ обычно в 5—10 и более раз ниже, чем при менингитах той же этиологии, что позволяет утверждать, что выраженность плеоцитоза является фактором, благоприятно влияющим на течение НИ, поскольку мигрирующие с периферии клетки крови непосредственно участвуют в эрадикации возбудителей в интратекальном пространстве. При хроническом течении НИ и иммунодефицитных состояниях плеоцитоз может не превышать 50 клеток в мкл. Дополнительным диагностическим тестом, позволяющим ориентироваться в течении НИ может быть определение типа синтеза IgG в ЦСЖ. При этом 2 и 3 тип синтеза IgG наблюдается у пациентов с хроническими НИ, и только уточнение специфичности IgG к той или иной инфекции может позволить установить этиологию НИ. У пациентов с инфекционными демиелинизирующими заболеваниями центральной (при энцефалитах, энцефаломиелитах) и периферической нервной системы (при полирадикулоневропатиях) часто наблюдается повышение содержания основного белка миелина в ЦСЖ, что позволяет подтвердить наличие демиелинизирующего процесса у детей с НИ [16].

Кроме серозных менингитов одними из наиболее частых синдромов НИ у детей являются нейропатии, которые за 2017—2023 гг. выявлены у 34,7% (n=816) пациентов в клинике центра. Большую часть нейропатий составили поражения лицевого нерва, реже встречались мононейропатии другой локализации, только 16% (n=129) их них сопровождались генерализованным характером поражения периферических нервов и корешков и развитием ПРН. Причиной нейропатий лицевого нерва чаще являются вирусы (энтеровирусы, герпесвирусы), редко — бактерии. Характерным для раннего нейроборрелиоза является синдром Баннварта, проявляющийся поражением лицевых нервов, полирадикулонейропатией и серозным менингитом, который составил ~1% всех случаев нейропатий. Диагностика инфекционных ПРН включает цитологическое и биохимическое исследование ЦСЖ, этиологическую диагностику, нейрофизиологические (электронейромиография, ЭНМГ) исследования, а также МРТ с внутривенным контрастированием, что позволяет подтвердить воспалительный процесс, в который вовлечены корешки и периферические нервы [17, 18].

Миелиты у детей являются редкими синдромами НИ, составляют от 2 до 5% среди всех НИ, нередко приводят к тяжелому остаточному неврологическому дефициту, что обусловлено компактностью проводящих путей в спинном мозге по сравнению с головным, когда даже небольшой по размерам очаг может привести к необратимым последствиям. Миелиты могут протекать как с поражением передних рогов, так и с вовлечение проводников, вызываются большим спектром вирусов, а особенно часто — неполио- и полио-энтеровирусами. Их диагностика включает этиологические методы, МРТ спинного мозга, ЭНМГ и другие нейрофизиологические исследования, оценивающие объем и локализацию поражения [19, 20].

НИ у детей имеют разный характер течения, причиной которого может быть их развитие как при первичных инфекциях (ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, корь и т.д.), так и при реактивации латентных инфекций, а также при хроническом инфекционном процессе. Разное течение НИ также может быть связано с особенностями самих возбудителей, способных блокировать воспалительный процесс; разной иммуннной реактивностью пострадавших и недостаточной эффективностью терапии острого периода НИ. Наиболее часто вирусные и бактериальные НИ имеют острое течение (65—75% всех случаев), при котором симптомы нарастают несколько дней, а иногда — до 1—2 нед. Редким является острейшее или молниеносное течение, (1—4%), характеризующееся развитием отека мозга и дислокационного синдрома в течение 1 сут. Реже наблюдается затяжное течение, имеющее волнообразную динамику плеоцитоза, клинических симптомов и изменений на МРТ продолжительностью от 2 до 4 мес. В 10—15% случаев НИ имеют хроническое течение, развитие которого возможно как после острого периода НИ, так и при его отсутствии.

Синдромологическая и этиологическая структура, характер течения, тяжесть НИ связаны с возрастом детей [21]. Для детей раннего возраста характерныы острое и молниеносное течение НИ, что обусловлено незрелостью иммунной и нервной систем, склонностью к развитию некрозов мозговой ткани и генерализации процесса. Тяжелые НИ, такие как БГМ и ВЭ, также чаще встречаются у детей первых лет жизни, а вирусные менингиты, обычно имеющие благоприятные исходы, характерны для детей школьного возраста.

Диагностика НИ у детей

Диагностика любой НИ является комплексной и начинается со сбора анамнеза заболевания и жизни, установления жалоб и последующего проведения физикального осмотра с оценкой инфекционной, общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, результатов лабораторного и инструментальноого обследования. Диагностика НИ направлена на установление синдрома НИ, оценку степени тяжести, определение локализации структурных поражений нервной системы, наличие и степени нарушений функций нервной и других систем, характера течения и этиологии [22, 23]. Диагностика любой НИ включает несколько этапов: эпидемиологический, клинический (физикальный), лабораторный, этиологический и инструментальный, что позволяет установить «возможный», «вероятный», «окончательный или подтвержденный» диагноз. При сборе анамнеза особое внимание уделяется эпидемиологическому анамнезу. Вспышки, эпидемии характерны для вирусных инфекций, реже встречаются при бактериальных (например, при менингококковой инфекции, дифтерии и др.). вне зависимости от синдрома НИ (менингит, энцефалит, нейропатия) эпидемиологический анамнез может помочь в установлении этиологии, т.к. включает следующие данные: контакт с больным или носителем инфекции; сезонность развития НИ; наличие факта присасывания клеща; посещение или проживание на эндемичных по некоторым инфекциям территориях; употребление непастеризованных молочных продуктов от коз, овец и коров; укусы животных; перенесенные инфекции в течение 2—4 нед до развития неврологической симптоматики; вакцинопрофилактика, предшествующие трансплантации или трансфузии препаратов крови и др. Отсутствие вакцинации или ее неполный курс являются факторами риска развития НИ данной этиологии. Однако большинство ВЭ, БГМ и других синдромов НИ встречаются спорадически, что связано с малой контагиозностью большинства возбудителей, особенностями путей передачи инфекций, а также с развитием НИ при реактивации вирусов, персистирующих в разных клетках и тканях организма человека. Спорадическая заболеваемость характерна для НИ, вызванных большинством представителей семейства Herpesviridae, кроме вируса варицелла-зостер, а также для ряда бактерий (пневмококк, гемофильная палочка, стрептококки и др.), которые обычно передаются при близком контакте с больными или носителями, нередко таким источником для ребенка являются его родители. Эпидемическая заболеваемость и вспышки могут быть обусловлены некоторыми серотипами энтеровирусов, вирусами гриппа, а также трансмиссивными арбовирусными инфекциями, менингококками. Источником антропонозных вирусных НИ (герпесвирусные, энтеровирусные, коревой, краснушной) всегда является больной или носитель вируса. Наличие карантина, контакта с больным с установленной этиологией заболевания может помочь в диагностике. Так, энтеровирусы 71 и 68 серотипа могут вызывать вспышки инфекций в детских коллективах, при которых у части детей может развиться поражение нервной системы, включая менингит, энцефалит, миелит, ПРН [24]. Значительно реже источником инфекции являются млекопитающие, что характерно для таких заболеваний, как бешенство, бруцеллез и др. Нередко возбудитель передается ребенку через переносчиков — членистоногих (клещи и комары), что приводит к вспышкам этих инфекций в сезон активности переносчиков на эндемичных территориях [25]. Установление факта инфекционного заболевания за 2—4 нед до развития неврологических симптомов также является дополнительным критерием диагностики, т.к. нередко развитию НИ предшествуют общеинфекционная симптоматика. Для медленных НИ, имеющих продолжительный инкубационный период, достигающий нескольких лет, таких как коревой подострый склерозирующий панэнцефалит, дополнительным диагностическим критерием может быть перенесенная в анамнезе корь, особенно в возрасте первых 2 лет жизни. Следует отметить, что тщательный сбор анамнестических данных играет ключевую роль в формировании рабочего диагноза [26, 27].

Другим важным этапом диагностики НИ является физикальное обследование, включающее выявление у пациента общеинфекционных симптомов: лихорадки; экзантем и энантем; симптомов поражения внутренних органов, респираторного и желудочно-кишечного трактов, печени, селезенки и др., что может быть специфичным для некоторых инфекций [28]. Так, для менингококковой инфекции характерна геморрагическая сыпь звездчатой формы на конечностях, туловище, лице, возникающая на фоне фебрильной лихорадки, интоксикации, менингеальной и общемозговой симптоматики. Для многих БГМ важное значение имеет источник инфекции или первичный гнойный очаг, которым могут являться пазухи носа (синусит) и внутреннее ухо (гнойный отит). Выявление первичного очага инфекции, его санация имеют решающее значение в излечении больного от гнойного менингита. Частыми неврологическими проявлениями НИ с поражением ЦНС у детей являются общемозговой и менингеальный синдромы. Наблюдается различной степени снижение уровня бодрствования от оглушения до комы, которому иногда предшествует стадия возбуждения. Угнетение сознания у детей при НИ наблюдается в результате нескольких причин: гиперпродукции ЦСЖ и нарушений ее резорбции, отека головного мозга, воспалительных очаговых изменений в коре, нарушений церебрального кровотока, интоксикации. Менингеальные симптомы часто сопровождаются интенсивной головной болью и рвотой, также являются характерным проявлением большинства НИ ЦНС. Спектр менингеальных симптомов, которые исследуются у детей, определяется возрастом пациента. У детей до 1 года исследуется напряжение и пульсация большого родничка, симптом Лесажа, у детей старшего возраста — симптомы Кернига, Брудзинского, во всех возрастных группах — ригидность шейных мышц. Наибольшая выраженность менингеальных симптомов и ликворная гипертензия характерны для БГМ, меньшая — для вирусных. Дополнительно оценка степени внутричерепной гипертензии может проводится с помощью осмотра глазного дна и ультразвукового исследования зрительного нерва [29].

Для большинства НИ, протекающих с поражением паренхимы головного мозга, характерна очаговая неврологическая симптоматика: пирамидные, мозжечковые, стволовые симптомы, когнитивные нарушения, расстройство речи. Более ¹/₂ всех случаев ВЭ и около ¹/₄ случаев БГМ сопровождаются развитием эпилептического синдрома уже в остром периоде НИ. Наиболее стойкий эпилептический синдром наблюдается при вирусном поражении ЦНС, сопровождающемся развитием очагов в коре полушарий мозга и в подкорковых структурах. Характерную очаговую неврологическую картину, зависящую от локализации очага в структурах спинного мозга, имеют миелиты. Особенности симптоматики с двигательными и чувствительными нарушениями полиневритического характера, с распространением с нижних конечностей на верхние, сопровождающиеся парезом дыхательной мускулатуры, а иногда поражением краниальных нервов, характерны для инфекционных полирадикулонейропатий у детей.

Еще одним важным этапом диагностики НИ является установление этиологии того или иного синдрома, что проводится с помощью большого числа как давно известных, так и современных методов и тестов, позволяющих определить серо- и генотип, а иногда и штамм возбудителей, оценить иммунный ответ ребенка на ту или иную инфекцию [29]. Для диагностики бактериальных НИ могут применяться традиционные микробиологические методики, включающие бактериоскопическое исследование ЦСЖ, крови, окраски биологического материала специальными красителями, включая окраску по Грамму. Бактериоскопия позволяет в ряде случаев выявить бактериальных возбудителей гнойных и серозных менингитов, мицелий грибов. Результаты окрашивания по Грамму и форма бактерий (кокки, палочки) помогают проводить предварительную этиологическую диагностику возбудителей. При бактериоскопии спирохет, включая боррелии и лептоспиры, применяют микроскопию в «темном поле». Также используется люминесцентная микроскопия, при которой наносятся люминесцентые вещества на препарат, что позволяет получить цветовое изображение некоторых агентов. Золотым стандартом диагностики бактериальных НИ остаются культуральные методы, для посевов используют ЦСЖ, кровь и др. биологические среды (мочу, фекалии, отделяемое из верхних и нижних дыхательных путей). При диагностике БГМ учитываются как результаты исследования ЦСЖ, так и крови, т.к. в большинстве случаев инфекционный процесс является генерализованным и проявляется развитием как менингита, так и сепсиса. Однако метод дает положительный результат не более, чем у ¹/₃ пациентов, что связано как с особенностями забора, транспортировки, возможностью контаминации материала, так и требовательностью возбудителей к питательным средам. Преимуществом метода является возможность определения чувствительности бактерий к антибиотикам, а среди недостатков — сроки получения результатов, которые составляют от 3 до 7 дней. Для диагностики вирусных НИ культуральные методы в рутинной практике не используются.

Для этиологической диагностики вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных и других НИ широко используются серологические методы, которые позволяют выявлять специфические антитела, а иногда — антигены или токсины с помощью разных наборов сывороток и антигенов. К ним относятся реакции агглютинации, реакция непрямой или пассивной агглютинации, реакция связывания комплемент, реакция торможения гемагглютинации, реакция нейтрализации и др. Для диагностики некоторых БГМ (менингококковый, пневмококковый и др.) используется метод латекс-агглютинации (ЛА), выявляющий в цереброспинальной жидкости и крови антигены этих бактерий. Наличие диагностикума для ЛА, позволяющего определить тип менингококка, дает дополнительные преимущества этому методу в сравнении с полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Для определения экзотоксина Clostridium botulinum используется реакция нейтрализации с помощью антитоксических сывороток на мышах и in vitro, ее результаты позволяют ориентироваться в выборе лечебной сыворотки для больного.

Наиболее широкое распространение для диагностики вирусных и бактериальных НИ получил метод иммуноферментного анализа (ИФА) с определением антител класса M и G, а в отдельных случаях — IgA. Обнаружение IgM говорит об остром периоде НИ, поскольку IgM циркулируют в крови не более 3 мес от начала заболевания, редко — до 6 мес. IgG после перенесенной инфекции могут сохраняться многие годы, иногда — пожизненно, что позволяет использовать их для диагностики НИ, в основном, при их интратекальном синтезе или в случаях нарастания титра IgG в крови в 4 раза и более через 10—14 дней. Наиболее информативным является количественное определение титра IgG в крови, что позволяет благодаря исследованию в динамике уточнить этиологическую роль инфекционных агентов в случае их реактивации при персистирующей инфекции. Серологические тесты с определением антител и антигена используются для диагностики некоторых инвазивных микозов. Для подтверждения диагноза клещевого энцефалита используется ИФА с определением антител M- и G-класса, а также антигена вируса в крови и ЦСЖ. Для определения сроков инфекции определяют авидность IgG, поскольку низкоавидные антитела через несколько месяцев заменяются на высокоавидные. Дополнительную важную диагностическую информацию о периоде инфекции, активности нейроинфекционного процесса позволяет получить иммуноблот, выявляющий антитела классов IgG и IgM к разным антигенам вирусов и некоторым бактериям. Благодаря своей высокой чувствительности и специфичности тест-системы позволяют исключить ложноположительные результаты, которые могут наблюдаться при проведении ИФА, а также дифференцировать острую НИ, реактивацию, хроническую. Однако не для всех инфекций существуют подобные тест-системы, что ограничивает возможности их применения. Иммуноблот в настоящее время применяется для диагностики цитомегаловирусной и Эпштейна—Барр вирусных инфекций, нейроборрелиоза. В ряде случаев для подтверждения этиологии патологического процесса в ЦНС, имеющего прогредиентный характер течения, при отрицательных результатах этиологической верификации доступными методами, необходимо проведение биопсии головного мозга и исследование биоптата современными методами диагностики, включая конфокальную микроскопию [30].

Кроме серологических методов для диагностики НИ разной этиологии также широко используются молекулярно-биологические тесты, выявляющие фрагменты ДНК/РНК актуальных возбудителей методами качественной и количественной ПЦР, ПЦР в реальном времени, обратной ПЦР. Большая часть этих методов основана на амплификации ДНК-мишени. Для проведения ПЦР существуют тест-системы, созданные для выявления одного возбудителя, а также для определения одновременно нескольких вирусов и бактерий (мультиплексные тест-системы), что позволяет сократить время проведения исследования и ускорить получение ответа. Для ПЦР-диагностики берут разные биологические среды, включая мочу, слюну, фекалии, ЦСЖ и кровь. Кроме молекулярно-биологических тестов также применяются иммуноцитохимические и иммуногистохимические методы, основанные на определении антигенов вирусов в клетках и тканях человека с помощью наборов моноклональных сывороток, что позволяет выявлять антигены вирусов в клетках ЦСЖ, крови, а также в тканях головного мозга, полученных при биопсии (при сложных диагностических случаях заболеваний). Для подтверждения этиологии вирусного энцефалита может быть использовано определение: РНК/ДНК вируса в ЦСЖ методом ПЦР или ПЦР real time; антигена вируса методом ИФА в ЦСЖ или иммуноцитохимческим методом в клетках и ЦСЖ; IgM в ЦСЖ и/или в сыворотке крови (наличие IgM в сыворотке крови при отсутствии IgM в ЦСЖ считается положительным только при остром течении); индекс интратекального синтеза IgG (характерен для хронического течения НИ). При наличии положительного результата хотя бы одного из перечисленных пунктов диагноз считается этиологически подтвержденным. Диагностическими методами, подтверждающими этиологию БГМ, являются: ПЦР на один из возбудителей бактериальных гнойных менингитов в ЦСЖ и/или крови; определение антигена возбудителя БГМ в ЦСЖ или в крови методом латекс-агглютинации; высев одного из возбудителей БГМ из ЦСЖ и/или крови. При наличии положительного результата хотя бы одного из перечисленных пунктов этиология заболевания считается установленной [31, 32].

В последние годы для этиологической диагностики НИ появилась возможность использовать методы молекулярно-генетической диагностики на основе масс-спектрометрии с помощью таких анализаторов, как MALDI-TOF и др. для идентификации различных бактериальных, грибковых и вирусных агентов. Определяются как широко распространенные возбудители, так и редкие и малоизученные, а также их мутации. Материалом для исследований являются стерильные биологические жидкости, включая ЦСЖ и кровь, а в ряде случаев могут быть исследованы те колонии микробов, которые были получены при посеве биологического материала на среды. Идентификация проводится путем сравнения белкового масс-спектра исследуемого штамма с базовой коллекцией спектров, включающей более 2500 видов микроорганизмов. Разработанные диагностические платформы позволяют как идентифицировать микроорганизм, так и определить его свойства, включая бета-лактамную и карбапенемазную активность, устойчивость к антибиотикам. Современные исследования по идентификации возбудителей НИ на основе метагеномного секвенирования нового поколения обладают высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с известными методами [33].

Лечение

Этиологическая верификация НИ чрезвычайно важна, поскольку позволяет определить стратегию этиотропной терапии. Принимая во внимание универсальность некоторых патогенетических механизмов развития НИ, таких как отек, ишемия, гипоксия, эксайтотоксичность, нарушение реологических свойств крови, целесообразно раннее применение препаратов с комплексным механизмом действия, в частности отечественного лекарственного средства Цитофлавин, входящего в перечень жизненно-важных препаратов, который разрешен к использованию у детей с рождения. Цитофлавин — комбинированный препарат, в состав которого входит янтарная кислота 100 мг/мл, инозин 20 мг/мл, рибофлавина мононуклеотид 2 мг/мл, никотинамид 10 мг/мл, с чем связана многофакторность его действия. Препарат обладает антиоксидантным, антигипоксическим, антиопаптотическим, дезинтоксикационным свойтвами, улучшает реологические свойства крови. Цитофлавин назначается внутривенно-капельно детям от 1 мес до 18 лет в суточной дозе 0,6—1,0 мл/кг массы тела, но не более 10 мл/сут, на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы 1 раз/сут №5—10, новорожденным — по 2 мл/кг массы тела/сут на 10% растворе глюкозы со скоростью введения 1—4 мл/час. Цитофлавин доказал свою высокую эффективность у пациентов с генерализованными бактериальными и вирусными инфекциями, протекающими с церебральной ишемией [34, 35].

Другим важным этапом диагностики нейроинфекций ЦНС является проведение МРТ головного мозга на томографах с напряженностью магнитного поля 1,5 или 3,0 Тл с применением стандартных режимов (Т1-ВИ, Т2-ВИ, FLAIR, TIRM, DWI, SWI) [36, 37]. Показаниями для проведения МРТ головного мозга являются развитие церебральной очаговой неврологической симптоматики, впервые развившийся эпилептический приступ, нарушение уровня бодрствования. КТ головного мозга используется для диагностики ВЭ только при невозможности проведения МРТ, поскольку в первые дни выявляет не более ¹/₄ очаговых изменений.

При подозрении на энцефаломиелит или миелит проводится МРТ спинного мозга. Локализация очагов на МРТ и характер изменений имеет специфичность при разной этиологии ВЭ, что позволяет использовать этот метод для подтверждения той или иной этиологии дополнительно к лабораторным методам. Так, при герпетическом HHV-1 энцефалите характерна локализация очагов в медиальной и передней части височных долей, и в течение первых двух суток очаги распространяются вверх до островка. Также часто встречается поражение орбитальной части лобных долей, а иногда — теменных, затылочных долей, лимбической системы (поясная извилина) и ствола. У детей до 1 года воспаление более диффузное и мультифокальное, нередко симметричное. При врожденном ВЭ, вызванном вирусом HHV-2, может наблюдаться перивентрикулярное поражение белого вещества. Для герпетического энцефалита характерно развитие вазогенного и цитотоксического отека, а также кровоизлияний в височную долю, которые хорошо видны как на Т1-ВИ, SWI, а также на КТ [38, 39]. При ветряночном ВЭ у детей при мозжечковой форме очаги гиперинтенсивного сигнала локализуются в области полушарий и ножек мозжечка, при церебральной форме — имеют кортикально-субкортикальную локализацию. При опоясывающем герпесе могут локализоваться в разных структурах мозга, в т.ч. в стволе, таламусах и мозжечке, в отдельных случаях МР-картина соответствует стволовому энцефалиту Бикерстафф. При врожденном цитомегаловирусном энцефалите выявляются гиперинтенсивные очаги на Т2-ВИ, FLAIR часто симметрично расположенные в перивентрикулярном белом веществе, не накапливающие контрастное вещество, а при приобретенном той же этиологии очаги имеют часто диссеминированный характер, локализуясь в подкорковых структурах и белом веществе больших полушарий мозга. Для клещевого ВЭ очаги измененного МРТ-сигнала практически всегда локализуются в области таламусов и базальных ганглиев, реже — в стволе мозга, мозжечке, шейных сегментах спинного мозга и регрессируют в течение 6—12 мес. с развитием заместительной гидроцефалии. Участки кистозно-глиозной трансформации, характерные для ВЭ герпетической этиологии (тип 1), при клещевом энцефалите встречаются редко [40, 41]. При энтеровирусном энцефалите очаги также часто располагаются в подкорковых ганглиях, стволе, вокруг водопровода мозга, в области дна 4-го желудочка. Для энтеровируса 68 серотипа характерно развитие энцефаломиелита с очагами в таламусах, стволе и шейных сегментах спинного мозга.

При необходимости дифференциальной диагностики с сосудистыми мальформациями, стенозами, окклюзиями сосудов, а также для диагностики осложнений НИ (тромбозов синусов и др.) проводятся МР-артериография, МР- венография. При необходимости дифференциальной диагностики с неопластическими процессами головного мозга назначается перфузионная МР, позитронная эмиссионная томография с ¹¹С-метионином и ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой, т.к. часть опухолей характеризуется гиперметаболизмом и усилением кровотока в зоне поражения, в отличие от НИ. КТ головного мозга и костей черепа рекомендуется пациентам с гнойными менингитами, т.к. позволяет исключить вторичный характер их развития, выявить аномалии строения черепа. Для диагностики осложнений БГМ, таких как абсцесс, оболочечная эмпиема, васкулит и инсульт, предпочтение следует отдавать МРТ, в частности, мульпараметрической, позволяющей минимизировать диагностические ошибки за счет уточнения не только структурных изменений, но и метаболических, перфузионных. Ультразвуковые методы диагностики заболеваний головного мозга у детей применяются как скрининговые, так и для динамического мониторинга за детьми с БГМ и ВЭ в возрасте до 1 года или старше. У пациентов с различными синдромами НИ важную информацию дают методы функциональной диагностики: ЭЭГ, ультразвуковая допплерография, транскраниальная, регистрация вызванных соматосенсорных, слуховых и зрительных потенциалов.

Авторы сочли значимым на примере диагностики ВЭ продемонстрировать необходимость комплексного подхода к диагностике НИ (см. таблицу).

Таблица. Критерии диагностики «возможного», «вероятного», «достоверного, но этиологически не установленного», «достоверно и этиологически установленного» случая вирусного энцефалита у детей

Примечание. «+» — наличие диагностического критерия; «–» отсутствие диагностического критерия; * — оцениваются физикальные общеинфекционные критерии; ** — оцениваются физикальные церебральные критерии.

Дифференциальная диагностика случаев ВЭ с разной степенью достоверности диагноза вызвана необходимостью максимально раннего начала терапии, даже при диагнозе «возможный», «вероятный» и «достоверный, но этиологически не установленный» случай, т.к. позднее назначение этиотропной терапии при ВЭ может привести к необратимым последствиям. Рекомендуется считать достоверным этиологически установленный случай ВЭ при подтвержденной этиологии, а также при наличии всех других диагностических критериев (эпидемиологического, общеинфекционного, церебрального, ликворологического и нейровизуализационного) или только общеинфекционного, церебрального, ликворологического, нейровизуализационного — при отсутствии эпидемиологического; или только эпидемиологического, общеинфекционного, церебрального, ликворологического — при отсутствии нейровизуализационного; или только эпидемиологического, церебрального, ликворологического и лучевого — при отсутствии общеинфекционного; или только эпидемиологического, общеинфекционного, церебрального и нейровизуализационного — при отсутствии ликворологического критериев.

Согласно данным диагностическим критериям при достоверном этиологически установленном случае ВЭ могут отсутствовать любые критерии, кроме церебральных и этиологических. Причиной отсутствия эпидемиологических критериев могут быть спорадические случаи ВЭ. Нейровизуализационные критерии ВЭ могут отсутствовать при позднем (после 7—10 сут.) или неполном объеме проведенной МРТ-диагностики, а также при хроническом течении ВЭ. Общеинфекционные критерии могут отсутствовать при хроническом течении ВЭ, а ликворологические — при позднем (после 12—14 сут.) проведении люмбальной пункции и при иммунодефицитных состояниях. Диагностика «достоверного, но этиологически не установленного» случая ВЭ также необходима в связи с тем, что несмотря на многообразие этиологических методов, только в 50—80% удается подтвердить этиологию, хотя их инфекционный генез не вызывает сомнений. Обнаружение возбудителя даже в ткани мозга, в ЦСЖ, крови не всегда является фактом, подтверждающим наличие НИ, т.к. существуют вирусы (вирус Эпштейна—Барр, JC-вирус и др.), вызывающие неопластические и онкогематологические заболевания ЦНС [42].

Заключение

Таким образом, диагностика НИ у детей по-прежнему остается комплексной, включает традиционные и хорошо известные эпидемиологические, клинические, ликворологические исследования, а также современные инструментальные методики оценки патологических процессов в ЦНС и этиологические методы верификации возбудителей, в том числе на основе секвенирования с использованием технологий последнего поколения. Однако случаи НИ с неустановленной этиологией пока остаются нередким явлением, что не может явиться фактором исключения их инфекционной природы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.