Введение

Поиск антиоксидантных средств является актуальным направлением исследований в экспериментальной и клинической фармакологии.

В качестве антиоксидантов и цитопротекторов в настоящее время широкое распространение получили сукцинатсодержащие препараты. К отечественным наиболее широко используемым препаратам янтарной кислоты относят Цитофлавин, Реамберин, Мексидол.

Меглюмина натрия сукцинат — инфузионный препарат, имеющий в своем составе основное действующее вещество — меглюмина натрия сукцинат, а также хлориды натрия, калия, магния и гидроксид натрия. Он оказывает антигипоксическое и антиоксидантное действие, положительно влияет на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток [1].

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность меглюмина натрия сукцината, основанная на повышении адаптационных возможностей организма к действию повреждающих факторов и способности поддержания гомеостаза [2]. В экспериментальных исследованиях установлено, что использование сукцинатсодержащих антиоксидантов приводит к стабилизации процессов пероксидации на фоне повышения физической выносливости [3].

В.С. Василенко и соавт. (2020) обосновали эффективность применения сукцинатсодержащего препарата цитофлавин для профилактики клинической стадии кардиомиопатии перенапряжения у спортсменов [4]. В исследовании И.С. Симутис и соавт. (2023) установлено положительное влияние инфузии меглюмина натрия сукцината как на коррекцию клеточного повреждения, так и на механизмы, обусловливающие повышение уровня гомоцистеина [5]. О.Ш. Ойноткинова и Е.А. Корниенко (2021) продемонстрировали роль меглюмина натрия сукцината в восстановлении баланса в прооксидантно-антиоксидантной системе у пациентов с острым инфарктом миокарда [6].

Изучение возможности коррекции свободнорадикального окисления липидов с использованием сукцинатсодержащих препаратов представляет интерес для профилактики и лечения перенапряжения сердца как одного из маркеров нефункционального перенапряжения и синдрома перетренированности у спортсменов.

Функциональное перенапряжение (FOR) необходимо для повышения тренированности, а нефункциональное перенапряжение (NFOR) при отсутствии регулирующих воздействий может прогрессировать до синдрома перетренированности. Синдром перетренированности (OTS) — это состояние, возникающее в результате чрезмерной физической активности без адекватного восстановления, которое в основном поражает элитных спортсменов и военнослужащих. В настоящее время OTS все больше перекликается с проблемами общественного здравоохранения. Многие люди пользуются фитнес-программами, посещают тренажерные залы или участвуют в мероприятиях, которые превышают их физические возможности, расширяя физиологические пределы, что делает их особенно уязвимыми для системного сбоя и увеличивает риск развития патологических состояний, включая метаболические и сердечно-сосудистые заболевания [7—9].

Известно о большом количестве факторов, ответственных за развитие OTS. За годы исследований патогенеза перетренированности разработано несколько гипотез, каждая из которых фокусируется на конкретных видах патологии, сопровождающих OTS. Среди наиболее известных предположений — гипотеза окислительного стресса. Высокие объемы и интенсивность упражнений связаны с воспалением, стрессом эндоплазматического ретикулума и митохондриальным стрессом. Образование свободных радикалов и реактивных промежуточных продуктов увеличивает перекисное окисление биомакромолекул, таких как липиды, белки, ДНК и РНК, что может привести к значительному повреждению тканей, если антиоксидантные механизмы перегружены [10].

Доказано, что NFOR и OTS у спортсменов характеризуются высокими уровнями маркеров окислительного стресса в состоянии покоя, которые еще больше повышаются во время тренировочных упражнений [11]. В частности, это активные формы кислорода и азота (ROS и NOS), 3-нитротирозин и окисленные липопротеины низкой плотности — oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) [12]. Отмечается повышение уровня маркеров повреждения миоцитов и кардиомиоцитов: креатинкиназы (CK-NAC — креатинкиназы N-ацетилцистеин, CK-MB — креатинкиназы миокардиального диапазона) и сердечного тропонина I, сохраняющееся более чем 1 сут после физической нагрузки [13, 14].

Исследования с включением военных показали, что длительные военные операции в течение нескольких недель с ограниченным отдыхом и неадекватным питанием приводят к преобладанию в организме катаболических реакций и системному воспалению с выраженными признаками NFOR и OTS [15].

В настоящее время предложен ряд метаболитотропных препаратов для лечения и профилактики перенапряжения сердца при перетренированности, в частности триметазидин и мельдоний. Однако их использование у спортсменов невозможно в связи с запретом WADA, что обусловило актуальность применения новых препаратов и комплексов препаратов аналогичной направленности.

Цель исследования — изучить эффективность использования меглюмина натрия сукцината для лечения спортсменов с электрокардиографическими признаками перенапряжения сердца.

Материалы и методы

По данным плановых контрольных осмотров, проводимых на протяжении 2023—2024 учебно-тренировочного года, выявлены 38 спортсменов (специализация: легкая атлетика, лыжные гонки, триатлон) с электрокардиографическими признаками перенапряжения сердца, являющегося маркером NFOR.

Для лечения NFOR и предотвращения его перехода в OTS нами наряду с выводом спортсменов из тренировочного процесса проведены исследования по использованию отечественного препарата Реамберин (ООО «НТФФ «Полисан»).

Процедура рандомизации для деления спортсменов на параллельные группы — основную и контрольную — проведена методом «конвертов».

Критерии включения: возраст старше 18 лет, действующие спортсмены не ниже 1-го спортивного разряда, мужчины, электрокардиографические признаки перенапряжения сердца, подписанное информированное добровольное согласие.

Критерии невключения: возраст младше 18 лет, непереносимость меглюмина натрия сукцината.

При проведении исследований соблюдались стандарты Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (последнее обновление на 75-й Генеральной ассамблее в октябре 2024 г.) и Правила надлежащей клинической практики ЕАЭС (утвержденные Решением №79 Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г.).

Все спортсмены, принятые в исследование, имели допуск к профессиональной спортивной деятельности и подписали информированное добровольное согласие на участие и публикацию данных, полученных в результате исследований, без идентификации личности.

В основную группу по результатам рандомизации включены 19 спортсменов (средний возраст 20,5±0,3 года): 1-й разряд — 9 (47%), кандидаты в мастера спорта (КМС) — 6 (32%), мастера спорта (МС) — 4 (21%). Участникам основной группы назначали препарат меглюмина натрия сукцинат для внутривенного, капельного введения со скоростью 1—4,5 мл/мин (до 90 капель/мин). Средняя суточная доза 10 мл на 1 кг массы тела. Курс терапии 10 дней. Побочных отрицательных эффектов не было ни у одного спортсмена.

В контрольную группу по результатам рандомизации включены также 19 спортсменов (средний возраст 21,1±0,2 года): 1-й разряд — 11 (58%), КМС — 6 (32%), МС — 2 (10%). Меглюмина натрия сукцинат и плацебо не назначались.

В исследование включены только мужчины, по возрасту и уровню мастерства группы сопоставимы (p>0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика возраста и спортивного мастерства спортсменов основной и контрольной групп

Примечание. КМС — кандидат в мастера спорта; МС — мастер спорта. Здесь и в табл. 2, 3: данные представлены в виде M±m; t — критерий Стьюдента.

Все спортсмены освобождены от тренировок на 20 дней. Обследование спортсменов проводили 2 раза — перед началом лечения при выводе из тренировочного процесса и через 20 дней для определения показаний к возобновлению тренировок.

При выполнении исследования мы учитывали, что изменения процесса реполяризации и появление нарушений ритма и проводимости являются основным признаком хронического перенапряжения сердечно-сосудистой системы и рассматриваются как маркеры NFOR [16].

Для электрокардиографии (ЭКГ) использовали компьютерный 12-канальный электрокардиограф Кардиометр-МТ (АО «Микард-Лана», Россия). Анализ формы предсердно-желудочкового комплекса проводили при 24-секундной записи кардиосигнала с последующей непрерывной его регистрацией на протяжении 5 мин в покое и 5 мин после выполнения нагрузочной пробы на велоэргометре. Нарушения процессов реполяризации (НПР) I, II, III степени определяли по критериям, предложенным А.Г. Дембо: I стадия — депрессия сегмента ST не более 0,5 мм и снижение амплитуды или появление двугорбых зубцов T в соответствующих определенной локализации отведениях; II стадия — депрессия сегмента ST до 1 мм и появление двухфазных зубцов T. Холтеровское 24-часовое мониторирование осуществляли для выявления нарушений ритма и проводимости сердца. Использовали 12-канальный регистратор — Холтер Кардиотехника-04-8М (НАО «Институт кардиологической техники» (ИНКАРТ), Россия). Мониторинг выполняли на протяжении 24 ч в день, свободный от тренировок. При установлении диагноза «перенапряжение сердца» использовали электрокардиографические диагностические критерии патологической трансформации сердца у спортсменов по Е.А. Гавриловой в модификации Е.Г. Каллур и соавт. [17]. Эхокардиографию для выявления органических изменений проводили на аппарате Vingmed Vivid Five («GE Vingmed Ultrasound AS», Норвегия), режимы: M-, B-, постоянно-волновой импульсный. Измерения проводили в утренние часы в 5 сердечных циклах с последующим расчетом средней величины.

Оценку содержания oxLDL в сыворотке крови осуществляли методом иммуноферментного анализа (тест-наборы «Biomedica Medizinprodukte GmbH», Австрия). Референсные значения oxLDL, по данным лаборатории, находятся в диапазоне 0,2—2,26 мкг/мл. Определение гомоцистеина проводили иммуноферментным методом с использованием специальной тест-системы («Axis Shield Ltd.», США). Референсные значения гомоцистеина, по данным лаборатории, находятся в диапазоне 4,5—8 мкмоль/л. Уровень общих и эффективных альбуминов определяли на анализаторе АКЛ-01 с помощью набора реактивов ЗОНД-Альбумин (ООО «МЦ ЗОНД», Россия) с расчетом резерва связывания альбуминов (РСА=ЭКА/ОКА×100), где ЭКА — величина эффективной концентрации альбумина, г/л, ОКА — величина общей концентрации альбумина, г/л). Уровень креатинфосфокиназы (КФК) MB определяли с помощью хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах. Референсные значения КФК MB находятся в диапазоне 0—25 Е/л.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel. Для оценки нормальности распределения признаков в Excel использовали тест Шапиро—Уилка. Полученные показатели значений в выборках имели близкую к нормальной форму распределения признака (значения асимметрии 0±1; значения эксцесса 3±1). При обработке результатов исследования нами применялись параметрические методы математической статистики. Результаты представлены в виде средней арифметической и средней ошибки среднего (M±m).

Статистическую значимость различий между относительными величинами рассчитывали по формуле [18]:

,

где P1 и P2 — сравниваемые относительные величины; N1 и N2 — количество наблюдений в 1-й и 2-й выборках.

Для оценки различий между двумя группами значений показателей применяли t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при p≤0,05 (вероятность различий >95%).

Результаты

В начале исследования показатели КФК MB у спортсменов основной и контрольной групп находились на одном уровне (табл. 2), его повышение выше референсных значений имело место у 11 (58%) спортсменов основной группы и у 9 (47%) — контрольной (p>0,05, t=0,7).

Таблица 2. Уровень креатинфосфокиназы MB и резерв связывания альбуминов до и после лечения у спортсменов исследуемых групп

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — референсные значения по данным лаборатории; различия до и после лечения статистически значимы: • — p≤0,05; •• — p≤0,01; ••• — p≤0,001.

При обследовании через 20 дней у спортсменов основной группы снижение уровня КФК MB в среднем в группе оказалось более выраженным, как и снижение доли значений, превышающих референсный интервал, — с 58 до 5% (p≤0,001, t=4,28). В контрольной группе снижение средних значений также имело статистическую значимость, но доля значений, превышающих референсный интервал, снизилась в меньшей степени — с 47 до 16% (p≤0,05, t=2,1).

В результате при повторном исследовании уровень КФК MB в среднем у спортсменов основной группы оказался статистически значимо ниже, чем у спортсменов контрольной группы, при этом снижение доли показателей КФК MB, превышающих референсный интервал, имело место в обеих группах.

Резерв связывания альбуминов исходно в среднем в группах не различался. При повторном исследовании отмечено статистически значимое его повышение только у спортсменов основной группы (см. табл. 2).

Уровень oxLDL до начала лечения в среднем у спортсменов обеих групп был повышен без статистически значимых различий (табл. 3), превышал референсные значения у 13 (68%) спортсменов основной группы и у 10 (53%) — контрольной (p>0,05, t=0,96). При повторном обследовании статистически значимое снижение уровня oxLDL установлено только в среднем у спортсменов основной группы, при этом ни у одного спортсмена основной группы при последнем обследовании не было превышения референсного интервала этого показателя. Превышение референсных значений oxLDL через 20 дней установлено у 4 (21%) спортсменов контрольной группы, что оказалось статистически значимо выше, чем у спортсменов основной группы (p≤0,05, t=2,24).

Таблица 3. Уровень окисленных липопротеинов и гомоцистеина до и после лечения у спортсменов исследуемых групп

Таким образом, у спортсменов основной группы отмечено статистически значимое снижение среднего показателя окисленных липопротеидов и доли превышения референсного интервала, что обусловило статистически значимые различия с показателями контрольной группы.

Уровень гомоцистеина на начало исследования оказался несколько выше в среднем у спортсменов основной группы. При этом превышение референсных значений зарегистрировано у 16 (84%) спортсменов основной группы и у 11 (56%) — контрольной группы, что не имело статистической значимости (p>0,05, t=1,95). После завершения лечения средний уровень гомоцистеина статистически значимо снизился у спортсменов обеих групп (см. табл. 3), а относительные показатели превышения референсного интервала уменьшились с 84 до 21% (p≤0,001, t=5,0) в основной группе и с 56 до 16% (p≤0,05, t=2,8) в контрольной группе. Как видим, снижение уровня показателей, превышающих референсный интервал, более выражено в основной группе.

При заключительном обследовании (через 20 дней) ЭКГ и холтеровское 24-часовое мониторирование сердца не выявили признаков перенапряжения у спортсменов основной группы. У 6 (31,6%) спортсменов контрольной группы выявлены электрокардиографические признаки перенапряжения сердца даже после 20 дней отдыха, что обусловило статистически значимые различия с показателями основной группы (p≤0,01, t=2,96).

В результате все 19 спортсменов основной группы после 20 дней отдыха допущены к тренировкам с постепенным повышением нагрузок, а 6 спортсменам контрольной группы продлен отвод от тренировок и рекомендовано лечение с применением меглюмина натрия сукцината.

Обсуждение

Выявленное у спортсменов при первичном обследовании повышение в крови уровня КФК MB, oxLDL и гомоцистеина на фоне снижения резерва альбуминов в сыворотке крови обусловило использование при их реабилитации отечественного сукцинатсодержащего препарата Реамберин, оказывающего антигипоксическое и антиоксидантное действие [1, 6], повышающего адаптационные возможности организма к влиянию повреждающих факторов [2], стабилизирующего процессы пероксидации на фоне повышения физической выносливости [3], влияющего как на коррекцию клеточного повреждения, так и на механизмы, обусловливающие повышение уровня гомоцистеина [5].

В представленных ранее исследованиях показано, что одной из ведущих гипотез нефункционального перенапряжения и перетренированности у спортсменов является гипотеза окислительного стресса [11], диагностируемого по повышению уровня окисленных липопротеинов [12]. Обследование, проведенное через 20 дней, выявило статистически значимое снижение уровня окисленных липопротеинов у спортсменов основной группы с 1,98±0,24 до 1,17±0,16 мкг/мл (при p≤0,01). У спортсменов контрольной группы не было статистически значимой динамики уровня окисленных липопротеинов. Полученный результат расценивается нами как снижение окислительного стресса за счет активации звеньев антиоксидантной защиты под действием используемого препарата.

При первом обследовании у спортсменов обеих групп установлено повышение уровня маркера повреждения кардиомиоцитов — КФК MB, что согласуется с данными других исследователей [13, 14]. При обследовании через 20 дней у спортсменов основной группы произошло статистически значимое снижение в крови уровня КФК MB — с 21,5±0,8 до 15,1±0,7 Е/л (при p≤0,001). У спортсменов контрольной группы это снижение было менее выражено — с 22,3±1,1 до 18,5±0,9 Е/л (при p≤0,05). Полученный результат свидетельствует о снижении выхода КФК MB в системный кровоток на фоне прекращения тренировочных нагрузок. А большая выраженность у спортсменов основной группы подтверждает положительное влияние терапии.

Повышение детоксикационного потенциала системы альбуминов в сыворотке крови под влиянием терапии подтверждается статистически значимым повышением резерва связывания альбуминов у спортсменов основной группы — с 88,2±0,5 до 90,1±0,3% (при p≤0,01) и отсутствием динамики этого показателя в контрольной группе.

Установленный у спортсменов обеих групп при первичном обследовании высокий уровень гомоцистеина может провоцировать увеличение частоты макроангиопатии с повреждением сосудов сердца [19]. Снижение уровня гомоцистеина у спортсменов обеих групп после 20-дневного отдыха свидетельствует о положительном влиянии отстранения от тренировочных нагрузок, при этом влияние препарата не установлено.

Ограничения исследования обусловлены небольшой группой наблюдения, отсутствием двойного слепого метода исследования, невключением в исследование женщин-спортсменок. Необходимы дальнейшие исследования на большем числе спортсменов и с привлечением женщин-спортсменок.

Выводы

1. Терапевтическое действие представленного сукцинатсодержащего препарата при перенапряжении сердца у спортсменов связано с его способностью снижать окислительный стресс (по уровню окисленных липопротеинов низкой плотности), препятствовать повреждению кардиомиоцитов (по выходу креатинфосфокиназы MB в системный кровоток) и повышать резерв связывания альбуминов, что свидетельствует о снижении эндогенной интоксикации.

2. Эффективность применения сукцинатсодержащего препарата у спортсменов с перенапряжением сердца подтверждена отсутствием при обследовании через 20 дней случаев перенапряжения сердца по данным электрокардиографии и холтеровского 24-часового мониторирования. При этом у 31,6% спортсменов, не получавших лечение, при обследовании через 20 дней выявлены электрокардиографические признаки перенапряжения сердца.

3. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать применение сукцинатсодержащего препарата при лечении перенапряжения сердца и для профилактики развития нефункционального перенапряжения.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Василенко В.С.; сбор и обработка материала — Карповская Е.Б., Иванов В.С., Иванов С.Н.; статистическая обработка данных — Орел В.В., Мамиева Р.Ф.; написание текста — Иванов В.С., Иванов С.Н., Орел В.В., Мамиева Р.Ф.; научное редактирование — Василенко В.С., Карповская Е.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Vasilenko V.S.; data collection and processing — Karpovsraya E.B., Ivanov V.S., Ivanov S.N.; statistical analysis — Orel V.V., Mamieva R.F.; text writing — Ivanov V.S., Ivanov S.N., Orel V.V., Mamieva R.F.; scientific editing — Vasilenko V.S., Karpovskaya E.B.