Исследования, проведенные с участием пациентов, прошедших лечение в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРиТ), в том числе перенесших ишемический инсульт (ИИ), показывают, что многие из выживших продолжают испытывать ухудшение как физических, так и умственных способностей [1]. Термин «синдром последствий интенсивной терапии» (ПИТС) появился в мировой практике в 2012 г., а в российской — в 2014 г. для описания состояния, которое возникает у пациентов после нахождения в ОРиТ и проведения таких процедур, как искусственная вентиляция легких, седация и инотропная поддержка. ПИТС включает длительные нарушения физических и умственных способностей, а также психического здоровья, которые проявляются непосредственно после выписки из ОРиТ [2].

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что у 56% пациентов, выписанных из стационара после инсульта, имеется один из компонентов ПИТС в течение 12 мес [3], а 40% ранее трудоспособных пациентов, прошедших лечение в стационаре, не могут вернуться на работу через 1 год после выписки [4, 5]. У некоторых пациентов ПИТС может сохраняться более 10 лет после выписки из стационара [6]. В системе реабилитации пациентов с синдромом острой церебральной недостаточности (ОЦН) ПИТС представляет собой барьер для реализации потенциала реабилитации и нейропластичности, что отражается в уровне активности пациента, а также шкалы силы мышечного сокращения и объема произвольных движений (англ.: Medical Research Council, MRCS). Для оценки тяжести ПИТС используется ПИТС-индекс, стратифицирующий его на три степени тяжести [7].

Одним из доменов ПИТС является полимионейропатия критических состояний (ПМНКС), диагностированная у 38—40% пациентов, находившихся в условиях ОРиТ более 72 ч, в первые 180 дней, и у 25% — в последующий период. Ключевым механизмом развития ПМНКС является феномен наученного неиспользования [6]. Патогенез ПМНКС включает активацию системы убиквитин-протеасом и аутофагии-лизосом в скелетных мышцах, повышение протеолиза и катаболизма, следствием чего являются саркопения и миопатия. Для ПИТС характерно развитие микрососудистой ишемии с нарушением митохондриальной функции и демиелинизации. Клинически это проявляется симметричными вялыми парезами, характерными для ПМНКС [8]. Помимо ограничений мобильности, ПМНКС является дополнительным фактором снижения гравитационного градиента (в норме 90°), что вызывает развитие ортостатической недостаточности [9]. Ортостатическая недостаточность, вызванная снижением гемодинамического давления, затрудняет процесс вертикализации пациента, а мышечная слабость, возникающая из-за инсульта, замедляет восстановление двигательной активности.

Критерием диагноза ПМНКС является снижение силы в конечностях <48 баллов по шкале MRCS в совокупности с другими доменами ПИТС. Комплекс мер по профилактике ПИТС РеабИТ [10] включает активные и пассивные кинезиотерапевтические процедуры, предупреждающие развитие патологического каскада ПМНКС. Несмотря на это, у значительной части пациентов, особенно с центральными гемипарезами, базовых подходов оказывается недостаточно, требуются адъювантные методики для профилактики развития и повышения эффективности лечения нейромышечных проявлений ПИТС.

В качестве такого фармакологического адъюванта был изучен препарат Цитофлавин, производство ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия [11]. Препарат в 1 ампуле 10 мл содержит 1000 мг янтарной кислоты, инозина 200 мг, никотинамида 100 мг, рибофлавина 20 мг. Мультипотентная роль антигипоксической терапии Цитофлавином при острой [12, 13] и хронической [14—21] патологии ЦНС продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях, показано существенное влияние препарата на работоспособность здоровых лиц [22—24]. Точками приложения Цитофлавина являются как нервная, так и мышечная ткани, что и стало поводом проверить эффект препарата у пациентов с ПМНКС и нарушением гравитационного градиента в популяции больных после ИИ в процессе 2-го этапа реабилитации. Этому было посвящено наблюдательное исследование PICS-Rehabilitation — Cytoflavin (PR-C) (NCT04194229) с участием 53 пациентов, находящихся на ранней стадии восстановления после ИИ в условиях реабилитационного лечения; 1-я группа, состоящая из 36 пациентов, помимо нейрореабилитации, получала Цитофлавин по утвержденной схеме введения — 10 мл внутривенно капельно в разведении на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида на протяжении 10 дней. Пациентам 2-й группы, включающей 17 пациентов, проводился такой же реабилитационный комплекс длительностью 10 сут, но не вводился Цитофлавин. При первичном анализе данных оказалось, что Цитофлавин достоверно не влияет на скорость повышения гравитационного градиента, т.е. вероятность достижения норматива вертикализированности не повышается (рис. 1).

Рис. 1. Оценка «риска» достижения целевого гравитационного коэффициента.

Была выявлена тенденция нескольких показателей к увеличению энергозатрат на вертикализацию и велокинетическую тренировку, на что указывает улучшение утилизации кислорода и увеличение образования энергии при выполнении процедур двигательного праксиса. Это свойство препарата было учтено в протоколе РеабИТ [10] в виде рекомендации по применению препарата при выявлении признаков ПМНКС.

Для уточнения долгосрочной пользы энерготонического свойства Цитофлавина предпринят дополнительный статистический анализ неврологических функций по модифицированной шкале Рэнкин (mRS) и индексу Бартел в 1-й и 2-й группах. Перед началом анализа в среде R 4.3.0. проводилось взвешивание групп по исходным показателям: возраст, доля мужчин, доля пациентов с ожирением, доля пациентов с ИИ, а также индекс Чарльсона. Влияние Цитофлавина на динамику неврологического статуса проводилось при помощи линейных смешанных моделей. Статистическая значимость полученных результатов оценивалась по наличию в доверительном интервале нуля (для разницы) или единицы (для отношения) либо путем сравнения рассчитанного уровня значимости p с критическим значением (p<0,05). В результате для индекса Бартел было получено значимое различие между группами (рис. 2).

Рис. 2. Динамика нейрофизиологического статуса обследованных пациентов.

По результатам оценки при помощи линейных смешанных моделей (рис. 3) было обнаружено статистически значимое различие в динамике индекса Бартел: скорректированная разница средних для взаимодействия факторов Цитофлавин*Визит составила 0,6 (95% ДИ: 0,1; 1,1) балла (p=0,03). Данный показатель свидетельствует об «отклонении» линии динамики индекса Бартел в 1-й группе в среднем на 0,6 балла за один визит по сравнению со 2-й группой, что говорит о более быстром восстановлении неврологических функций.

Рис. 3. Динамика неврологического статуса в исследуемых группах по данным mRS, MRCS и индекса Бартел.

Таким образом, в 1-й группе значимая положительная динамика была на всех этапах измерения по индексу Бартел, а также на 3-м измерении MRCS по сравнению со 2-м и на 2-м измерении по mRS по сравнению с 1-м. Полученные данные подтвердили результаты предшествующих исследований [2].

Полученные данные соответствовали результатам ранее проведенных исследований. М.М. Одинак и соавт. [25] представили результаты многоцентрового исследования эффективности препарата Цитофлавин в лечении пациентов с ИИ. Были обследованы 70 пациентов (41 — основная группа, 29 — группа сравнения). Оценивалась динамика восстановления нарушенных функций по модифицированной шкале Рэнкина и индексу Бартел. Было показано, что применение Цитофлавина способствовало уменьшению выраженности неврологического дефицита и увеличению способности пациентов к самообслуживанию.

В исследовании В.В. Шестакова и соавт. [26] была проанализирована эффективность Цитофлавина в рамках комплексного лечения пациентов с впервые развившимся ИИ. В исследование вошли 35 пациентов в возрасте от 40 до 70 лет, в основную группу были включены 20 пациентов, которые на фоне стандартной терапии дополнительно получали Цитофлавин в течение 10 дней. В группу сравнения вошли 15 пациентов, получавших только базисное лечение. К 15-му дню было отмечено, что у пациентов основной группы значения индекса Бартел оказались более высокими при сопоставлении с группой сравнения.

П.Р. Камчатнов и соавт. [27] обследовали 101 пациента с острым ИИ, которые были распределены в две группы; 1-ю группу составили 48 пациентов, получавших базисную терапию в комбинации с Цитофлавином, 2-ю группу — 53 пациента, получавших только базисную терапию. На 9-е сутки у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й отмечена более высокая способность к самообслуживанию (78,3±9,2 балла против 65,3±5,3 балла индекса Бартел соответственно, p<0,05).

Вышеприведенное явилось основанием для продолжения изучения эффективности фармакологической модуляции лечения не только пациентов, перенесших ИИ со ПИТС, но и во всей популяции пациентов, перенесших ОЦН на 2—3-м этапах реабилитации. Была сформулирована нулевая гипотеза нового проспективного рандомизированного контролируемого интервенционного исследования (NCT06735898): включение Цитофлавина в качестве фармакологического модулятора в программу реабилитации пациентов со ПИТС в период от 14 до 60 дней после развития ОЦН не влияет на скорость и полноту регресса ни одного из ПИТ-доменов. Исследование зарегистрировано на портале clinicaltrials.gov [28].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности лекарственной модуляции лечения ПИТС посредством последовательного применения Цитофлавин раствор для внутривенного введения и Цитофлавин в таблетках в комплексной программе реабилитации.

Вторичная цель — выявление в ходе event related мониторинга признаков responders and non-responders для использования Цитофлавина при вспомогательной лекарственной модуляции в реабилитации ПИТС.

Задачи:

1. Оценить влияние Цитофлавина на регресс ПМНКС;

2. Оценить влияние Цитофлавина на дисфагию «бездействия»;

3. Оценить влияние Цитофлавина на изменения гравитационного градиента;

4. Оценить влияние Цитофлавина на динамику переносимости физических нагрузок;

5. Оценить влияние Цитофлавина на субъективную оценку качества жизни в ходе реабилитационного лечения.

В качестве методов измерений будут использоваться стандартные клиниметрики, предусмотренные для оценки тяжести ПИТС в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава России. При включении и на финальном этапе будет проведен специальный нейрофизиологический (ЭЭГ) и метаболометрический мониторинг при инфузии препарата.

Исследуемая популяция: взрослые пациенты обоих полов, имеющие признаки ПИТС после пребывания в ОРиТ в связи с острой церебральной недостаточностью не менее 72 ч, госпитализированные на 2—3-й этап реабилитации в реабилитационный центр в период от 14 до 60 сут после начала заболевания. Пациенты, получающие Цитофлавин на 1-м этапе реабилитации в период проведения программы РеабИТ, будут распределены в группу Базовая терапия+Цитофлавин. Группа сравнения будет получать тот же набор реабилитационных мероприятий, за исключением Цитофлавина.

Критерии включения: мужчины и женщины от 18 лет и старше; пациенту планируется одна из схем терапии: только стандартная реабилитационная терапия или стандартная терапия совместно с адъювантной фармакокоррекцией с препаратом Цитофлавин раствор для в/в введения и Цитофлавин в таблетках; пребывание в ОРиТ не менее 3 сут; диагностированный ПИТС среднетяжелого уровня тяжести (>3 и <6 баллов); диагностированные модальности «полинейропатия критических состояний, респираторная нейропатия, дисфагия» домена «Нейромышечные осложнения» ПИТС на 2—3-м этапе реабилитационного маршрута при любом значении индекса тяжести ПИТС; диагностированные модальности «снижение гравитационного градиента, снижение толерантности к нагрузке» в домене «Вегетативно-метаболические осложнения» на 2—3-м этапе реабилитации при любом значении индекса тяжести ПИТС; наличие письменного согласия пациента или его законного представителя (при невозможности получить согласие у самого пациента в связи с тяжестью состояния) на участие пациента в исследовании.

Критерии невключения: преморбидный уровень жизнедеятельности при оценке по шкале реабилитационной маршрутизации 4—5 баллов; гематокрит ≤30%; уровень гемоглобина ≤80 г/л; острая сердечная недостаточность; острая дыхательная недостаточность; острая почечная недостаточность; острая печеночно-клеточная недостаточность; применение лекарственных препаратов из фармакотерапевтических групп: метаболические средства, ноотропы, антиоксидантные средства, другие средства для лечения заболеваний нервной системы на момент включения в исследование; ожидаемая продолжительность предстоящей жизни не более 6 мес либо наличие некурабельных заболеваний в стадии декомпенсации; наличие тяжелой соматической патологии, ограничивающей возможности участия в реабилитационном процессе.

Критерии исключения: незапланированное прекращение введения проводимой инфузионной терапии: Цитофлавин — в течение 3 дней или менее; отзыв пациентом или законным представителем информированного согласия на участие в исследовании; впервые выявленные состояния и/или заболевания, описанные в критериях невключения; смертельный исход.

Схема дизайна исследования приведена в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Схема дизайна исследования

Примечание. МДРК — междисциплинарная реабилитационная команда.

Таблица 2. Клиниметрики

Примечание. АР — анестезиолог-реаниматолог; ФРМ — физическая и реабилитационная медицина.

Начало исследования — май 2024 г., завершение — октябрь 2025 г.

Заключение

Повторный анализ ранее проведенного исследования показал, что применение препарата Цитофлавин в дозировке 10 мл в сутки на протяжении 10 дней в клинической практике может быть полезным для ранней реабилитации пациентов со ПИТС. На отобранной когорте больных с ИИ было показано, что исследуемый препарат в выбранной минимальной дозировке в ходе реабилитационного лечения в раннем восстановительном периоде не оказывает прямого влияния на сокращение сроков нормализации гравитационного градиента, но в целом повышает степень восстановления двигательной независимости (индекс Бартел). Помимо этого, получено представление о возможном энерготоническом механизме действия препарата при выраженном домене ПИТС «Нейромышечные нарушения», что проявилось в повышении утилизации кислорода при процедурах двигательного праксиса. Это обусловило инициацию нового исследования, в котором предполагается оценить энерготонический эффект препарата как модулятора регресса любых доменов ПИТС в ходе реабилитации пациентов, перенесших ОЦН. В проспективное рандомизированное контролируемое интервенционное исследование будут включены 90 взрослых пациентов со ПИТС, которые находились в ОРиТ не менее 3 сут из-за ОЦН, госпитализированных на 2—3-й этап реабилитации в период от 14 до 60 сут после развития ИИ. В качестве фармакологической модуляции в комплексной программе реабилитации пациентов будет последовательно применен Цитофлавин (вначале внутривенно, с переходом на пероральный прием). Ожидается, что результаты исследования позволят уточнить целесообразность включения Цитофлавина в клинические рекомендации по лечению ПИТС на этапах реабилитационного лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.