Аутоиммунные заболевания центральной нервной системы в связи с актуальными респираторными вирусными инфекциями у детей

В последние десятилетия накапливаются данные об аутоиммунных заболеваниях (АИЗ), развивающихся после перенесенных острых инфекций у ранее здоровых детей и взрослых. Возбудителями «постинфекционных» АИЗ могут быть энтеровирусы (вирус коксаки В, ротавирус), герпесвирусы или вирусы, инфицирующие верхние дыхательные пути: вирус гриппа (ВГ, IV /Influenza Virus/), новый коронавирус (SARS-CoV-2), вирус кори (measles virus) [1, 2]. Особенностью АИЗ ЦНС является хороший ответ на своевременную иммунотерапию, вплоть до полного выздоровления при потенциально летальном исходе в ее отсутствие. Это кардинально отличает АИЗ от трудноизлечимых нейроинфекций, вызванных прямым воздействием нейротропных вирусов, и подчеркивает необходимость ранней дифференциальной диагностики этих состояний как решающее условие успеха терапии. Клинические проявления многообразны и принципиально сходны при вирусных и аутоиммунных энцефалитах [3], что явилось толчком для активного поиска надежных лабораторных критериев АИЗ, начиная с выявления нейроспецифических аутоантител (ААТ) [4, 5]. В настоящем обзоре представлены краткая характеристика основных связанных с инфекцией иммуноопосредованных заболеваний ЦНС и сведения за последние 15 лет об их развитии у детей в связи с острыми респираторными инфекциями, вызванными вирусом гриппа (ВГ), коронавирусом SARS-CoV-2 или вирусом кори (ВК).

Аутоиммунный энцефалит (АИЭ) характеризуется поражением в основном серого вещества мозга и присутствием ААТ к внутриклеточным или внеклеточным нейроантигенам [6]. Ранее были известны паранеопластические АИЭ, непосредственно связанные с онкологическим процессом, тогда как развивающиеся в отсутствие опухоли АИЭ позднее были условно обозначены как «идиопатические» [7]. В последнее время была выделена новая категория — постинфекционные АИЭ, развивающиеся (в присутствии опухоли или без нее) через несколько недель после завершения острой вирусной инфекции и опосредованные ААТ против поверхностных протеинов нейронов и синапсов [4, 5]. Классические паранеопластические АИЭ как правило обусловлены появлением ААТ к внутриклеточным антигенам нейронов и сопровождаются их необратимым повреждением. Обнаружение в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) ААТ к внутриклеточным структурам нейронов в абсолютном большинстве случаев (>95%) отражает наличие опухоли, подтверждая диагноз «паранеопластический АИЭ» [6]. ААТ к внеклеточным антигенам (в основном к поверхностным протеинам нейронов или синаптическим белкам) могут обратимо влиять на функции ЦНС, нарушая поверхностную динамику целевого рецептора (R) (анти-NMDA-R), блокируя функцию R (анти-GABAb-R) или препятствуя взаимодействию синаптических протеинов (анти-LGI1, Caspr2) [5].

Для АИЭ кроме судорог, двигательных нарушений, снижения когнитивных функций и в тяжелых случаях комы характерны психические расстройства (психоз, агрессия, мутизм, потеря памяти, депрессия, нарушения сна, эйфория или страх), чаще выраженные у взрослых пациентов, чем у детей. Предполагают, что эти симптомы могут быть обусловлены воздействием ААТ, специфичных к синаптическим антигенам и рецепторам: NMDA-R (N-Methyl-D-Aspartate Receptor), GABAa,b-R (Gamma-Aminobutyric acid A/B Receptors), AMPA-R (a-Amino-3-hydroxy-5-Methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor); каналам AQP4 (Aquaporin-4) или VGKC (Voltage-Gated Potassium Channels); протеинам, стабилизирующим комплекс калиевых каналов в мембране: LGI1 (Leucine-Rich Glioma-Inactivated 1), CASPR2 (Contact in Associated Protein 2); энзимам, катализирующим формирование нейротрансмиттеров, например GAD (Glutamic Acid Decarboxylase) [8, 9]. Тем не менее даже при типичной клинике АИЭ далеко не всегда удается определить ААТ, что дало толчок к поиску дополнительных лабораторных маркеров заболевания.

За последние десятилетия на примере анти-NMDAR-энцефалита в ЦСЖ пациентов были идентифицированы потенциальные биомаркеры АИЭ, являющиеся факторами воспаления и иммунного ответа, а также показателями активности глии и повреждения нервов [10]. Кроме цитокинов IL-6, IL-17A и хемокинов CXCL10, CXCL13, повышение концентрации которых в ЦСЖ характерен для острой фазы АИЭ, в группу маркеров нейровоспаления при анти-NMDAR-энцефалите вошли также неоптерин, CHI3L1/YKL-40 (Chitinase-3-Like 1) и остеопонтин, известные своим участием в патогенезе ряда заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз [10]. Однако C. Zou с соавт., сравнив уровни цитокинов IL-6, TNF-α, IL-10 и остепонтина в ЦСЖ пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом (n=33) и вирусным энцефалитом (n=13), не нашли существенных различий между этими группами, хотя в обеих группах все показатели оказались достоверно выше, чем в группе контроля (невоспалительные заболевания ЦНС, n=21) [11]. Не обнаружена также связь между уровнем всех показателей в ЦСЖ и клинической тяжестью анти-NMDAR энцефалита в ранней стадии процесса. Следовательно, рост в ЦСЖ уровня всех 4 факторов отражает участие цитокинов и остеопонтина в развитии нейровоспаления при анти-NMDAR-энцефалите, не являясь его специфическим диагностическим маркером или критерием прогноза тяжести течения [11].

Чаще всего анти-NMDAR-энцефалит ассоциирован с герпетическим (HSV-1) энцефалитом, развиваясь через недели и месяцы после его разрешения у 14—27% пациентов [12]. В сыворотке и ЦСЖ пациентов обнаруживают антитела (АТ) к NMDAR, но иногда и к другим поверхностным R. Непосредственное участие анти-NMDAR-АТ в патогенезе энцефалита сомнительно, так как далеко не у всех пациентов с этими АТ развивается АИЭ. Кроме того, анти-NMDAR-АТ длительное время сохраняются и после разрешения энцефалита, а также выявляются у здоровых лиц [12]. Недавний метаанализ 17 публикаций с данными о содержании цитокинов у пациентов с NMDAR-энцефалитом (n=579) по сравнению с невоспалительными заболеваниями ЦНС (n=376) позволил заключить, что иммунный ответ при NMDAR-энцефалите осуществляют во взаимодействии многие типы клеток, причем важная роль принадлежит Т-лимфоцитам [8]. В частности, в ЦСЖ пациентов с NMDAR-энцефалитом обнаружено значительное накопление Т-хелперов 17 (Th17) и повышенный уровень IL-17 в корреляции с риском развития рецидива NMDAR-энцефалита [9]. Однако вклад антиген-специфических Т-клеток в патогенез NMDAR-энцефалита мало изучен, а имеющиеся сведения противоречивы.

Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) рассматривают как одну из форм АИЭ. Это заболевание называют также «инфекционным/постинфекционным энцефаломиелитом» в связи с развитием как в дебюте инфекционного заболевания, так и через 2—30 дней после разрешения острой вирусной инфекции [10, 11]. Среди пациентов с ОДЭМ повышена частота гаплотипа HLA-DRB1, который, по-видимому, определяет усиленную иммунореактивность к протеинам миелина [10]. Для ОДЭМ у детей характерна энцефалопатия (измененное сознание или поведение), раздражительность и агрессия. Отличительной чертой ОДЭМ являются очаги демиелинизации в ЦНС, которые рассматривают как иммуноопосредованное повреждение вследствие структурного сходства (молекулярная мимикрия) между эпитопами вируса и протеинами миелина, например MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein). Другим механизмом может быть высвобождение нейроантигенов за пределы гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) вследствие перенесенного вирусного энцефалита [11]. В патогенезе ОДЭМ могут участвовать как АТ к MOG, так и Th, реактивные к белкам миелина. Анти-MOG-АТ неспецифичны для ОДЭМ и встречаются у пациентов с оптическим невритом, поперечным или оптическим миелитом [10]. АТ к MOG выявляются, по разным данным, у 33—60% детей с ОДЭМ в ассоциации с повышенным риском рецидива болезни через 3 мес (и более) после первого эпизода [11]. При своевременной терапии исход ОДЭМ обычно благоприятный, особенно у детей, с полным выздоровлением в 60—90% случаев [10, 11].

К АИЗ относят также острую некротизирующую энцефалопатию (Acute Necrotizing Encephalopathy — ANE) — редкое, но крайне тяжелое осложнение респираторных вирусных инфекций, чаще поражающее детей и характеризующееся острой энцефалопатией, судорогами, редукцией уровня сознания и быстрым неврологическим ухудшением. МРТ демонстрирует симметричное мультифокальное поражение белого и серого вещества в таламусе, внутренней капсуле, скорлупе, покрышке ствола мозга и мозжечке [12]. Патогенез ANE не ясен. Случаи ANE могут быть разделены на две группы: первую составляют монофазные спорадические случаи, вторую — случаи семейного или рецидивирующего ANE, более половины из которых сопровождаются мутацией в гене RANBP2, кодирующем протеин ядерной поры Ran Binding Protein 2. При этом в отсутствие этой мутации семейные или рецидивирующие случаи ANE имеют худший исход, что наводит на мысль о существовании других, пока неизвестных генетических факторов развития ANE, вероятно более патогенных, чем мутация RANBP2 [13].

Вирус гриппа. Циркулирующие штаммы ВГ H1N1 и H3N2 вызывают ежегодные сезонные вспышки гриппа, иногда с осложнениями со стороны ЦНС, которые могут быть иммуноопосредованными или происходить из-за распространения вируса в мозг. Пути проникновения ВГ в ЦНС мало изучены, но, по-видимому, могут начинаться еще до попадания вируса в респираторный тракт (РТ) [1]. Недавно (по результатам аутопсии мозга ребенка 11 мес с тяжелым иммунодефицитом) было показано, что ВГ способен проникать в мозг из первичного очага репликации в носовой полости через обонятельный нерв, инфицируя лишь нейроны и клетки глии обонятельной луковицы, прямой извилины и обонятельного тракта, без развития энцефалита [1].

После пандемии свиного гриппа А H1N1 в 2009 г. появились публикации об отдельных случаях ОДЭМ у детей, перенесших грипп этого серотипа, в основном с полным выздоровлением после курса метилпреднизолона. Был описан более тяжелый случай ОДЭМ у прежде здорового мальчика 7 лет, поступившего в клинику с признаками спутанности сознания и выраженным неврологическим дефицитом уже через 5 дней после начала острой респираторной инфекции [14]. Лишь на 6-е сутки после поступления в назофарингеальном смыве был выявлен антиген ВГА H1N1 и назначена противовирусная терапия. Несмотря на комбинированную терапию, у пациента развились анантрия и тетрапарез, которые сохранялись в течение 2 лет наблюдения после выписки. Существует предположение, что ранняя диагностика ВГ с немедленным введением противовирусной терапии могла бы в данном случае предотвратить тяжелое течение ОДЭМ [14]. В России также описан случай тяжелого течения ОДЭМ у мальчика 2,5 лет [15]. Ребенок поступил в отделение интенсивной терапии с фебрильными судорогами на 6—7-е сутки острой респираторной инфекции в крайне тяжелом состоянии. При поступлении результат экспресс-теста на ВГ был отрицательным. Только на 5-е сутки пребывания в стационаре методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови пациента был выявлен ВГА H1N1 и начата противогриппозная терапия осельтамивиром. В тот же день на МРТ были обнаружены диффузные очаги демиелинизации в белом веществе обоих полушарий головного мозга и назначена рекомендуемая при ОДЭМ терапия в виде курсов глюкокортикостероидов (ГКС) и ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин). В итоге частичный регресс неврологических симптомов началась лишь через 1—1,5 мес от начала болезни с исходом в остаточный неврологический дефицит.

В иммунопатогенезе ОДЭМ наличие молекулярной мимикрии между антигенами вируса и ААГ представляется наиболее вероятной гипотезой, подкрепленной обнаружением математически неожиданного совпадения пептидов 5 вирусов (включая ВГА) и человека [16]. Существует гипотеза, что одновременный захват В-клетками MOG и близлежащих АГ вируса из мембраны инфицированных клеток паренхимы может привести к утрате В-клетками толерантности к ААГ и представлению Т-клеткам обоих антигенов с дальнейшим усилением продукции как антивирусных АТ, так и анти-MOG-АТ [17]. Подтверждение реальности таких событий было получено с использованием в качестве модели ААГ клеток, экспрессирующих MOG, гемагглютинина ВГ как модели вирусного АГ и трансгенных мышиных Т-клеток и В-клеток, специфичных для каждого из двух АГ [17].

Самым опасным, хотя и редким осложнением гриппа со стороны ЦНС считают ANE, летальность при которой достигает 30% [18]. ANE впервые была описана как самая тяжелая форма энцефалопатии, вызванной ВГА (IAV) у детей [13]. Китайские исследователи [18] с целью выявления отличительных признаков ANE сравнили клинические и лабораторные показатели у 63 детей в возрасте от 2 до 11 лет с ANE (n=30) или IAE (Influenza-Associated Encephalopathy, n=33). Умерли 13 пациентов с ANE (43%) против 0 с IAE (p<0,0001). Из лабораторных показателей пациентов с ANE наиболее достоверно отличали более высокие уровни прокальцитонина в сыворотке крови и белка в ЦСЖ. Далее та же группа авторов выявила повышенные уровни анти-AQP-4-АТ и малондиальдегида в сыворотке и ЦСЖ, рано отличающие детей группы ANE (n=5) от групп с фебрильными судорогами (n=8) или IAE (n=14) [19]. С целью прояснения иммунопатогенеза ANE сравнили относительное и абсолютное содержание CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов в крови, а также уровни цитокинов в сыворотке крови и ЦСЖ у 7 детей с ANE, госпитализированных во время вспышки гриппа А H1N1, 10 детей с респираторной гриппозной инфекцией (RI) и 6 детей с лихорадкой и судорогами, но без прогрессии в ANE (не ANE) [20]. У всех пациентов верифицирована РНК ВГА H1N1 в смыве из горла. Обнаружили, что у пациентов с ANE (относительно RI) значительно снижено содержание в крови CD4⁺ Т-клеток (но не CD8⁺ Т-клеток, NK и B-лимфоцитов). При этом CD4⁺ Т-клетки пациентов с ANE экспрессировали высокий уровень маркеров активации, включая Eomesodermin (Eomes), охарактеризованный ранее как маркер воспаления в ЦНС [20]. Кроме того, у пациентов с ANE обнаружено значительно повышенное содержание в ЦСЖ цитокинов IL-6, IL-8, IL-10 и IFN-α, а их CD4⁺ (но не CD8⁺) Т-клетки экспрессировали IL-6 и IL-8. Авторы [20] предполагают, что именно активированные CD4⁺ Т-клетки участвуют в прогрессировании ANE через гиперпродукцию IL-6 как главного медиатора воспаления в ЦНС. Раннее внутривенное введение тоцилизумаба (антагониста рецептора IL-6) оказалось чрезвычайно эффективным у одного из пациентов с ANE.

Новая коронавирусная инфекция (SARS-CoV-2). Начало пандемии COVID-19, вызванной особо патогенным коронавирусом SARS-CoV-2, дало толчок потоку исследований биологии этого штамма CoV и иммунопатогенеза тяжелых форм инфекции, сопряженных с риском летального исхода у детей и взрослых [21]. Было установлено, что рецептором для SARS-CoV-2, как и SARS-CoV-1 (возбудителя вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в Гонконге (Китай) в 2002 г.), является рецептор ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2), который экспрессируют клетки многих органов и тканей организма, включая эндотелий сосудов, альвеолярные моноциты/макрофаги и нейроны [21]. Имеются и другие рецепторы вируса, в частности CD147, которым обладают клетки эпителия легких, а также клетки врожденного и адаптивного иммунного ответа [21]. Установлена важная роль ранней продукции интерферона I типа (IFN I) в задержке репликации вируса, а также IFN II (IFN-γ) в адаптивном иммунном ответе. По-видимому, слабый ответ врожденного, а затем и адаптивного клеточного иммунного ответа ведет к распространению вируса, гиперпродукции цитокинов и усилению продукции АТ против SARS-CoV-2 в ассоциации с ростом тяжести болезни у детей и взрослых [21]. Сходные черты имеет иммунопатогенез редкого тяжелого осложнения COVID-19 у детей — мультисистемного воспалительного синдрома (MIS-C), предполагаемым триггером которого является суперантиген-подобный мотив в структуре шипа S SARS-CoV-2 [37], вызывающий у детей с определенным HLA-I-фенотипом транзиторную экспансию субпопуляции Т-клеток с одним из вариантов гена TCR [21].

С распространением инфекции SARS-CoV-2 возросло число случаев обострения или возникновения аутоиммунных неврологических заболеваний. В качестве причин этих событий предполагают прямое воздействие вируса, проникшего в ЦНС гематогенным путем или через обонятельный тракт, избыточный врожденный иммунный ответ, а также иммуноопосредованный механизм молекулярной мимикрии — структурного сходства между протеинами вируса и протеинами клеток ЦНС [16]. Действительно, исследуя молекулярные механизмы нейропсихиатрических симптомов при COVID-19, H. Yapici-Eser и соавт. [22] с помощью вычислительной методологии предсказали, что 11 протеинов SARS-CoV-2 могут взаимодействовать (мимикрия интерфейса) с протеинами человека, относящимися к трафику синаптических везикул, эндоцитозу, аксональному транспорту, нейротрансмиссии. Кроме того, возможно взаимодействие SARS-CoV-2 с факторами роста, элементами ГЭБ, факторами тромбоза и метаболического контроля. По-видимому, системный иммунный ответ также может быть модулирован за счет взаимодействия вируса с цитокинами IL-1, IL-10, IL-15, IL-21, IL-22 и TGF-β [22].

Вскоре после начала пандемии COVID-19 начали поступать сообщения о случаях АИЭ у пациентов с COVID-19, суммированные в обзоре [23]. Из общего числа случаев (n=21) 7 составляли дети в возрасте от 1 года до 18 лет. АИЭ развивался через несколько дней — 1 мес после начала болезни, но в 5 случаях ей сопутствовал. SARS-CoV-2 в ЦСЖ чаще всего не выявлялся. У 15 пациентов из 21 были обнаружены ААТ, в основном анти-NMDAR или анти-MOG. Все 7 детей имели ААТ: анти-NMDAR (n=4), анти-MOG (n=2) и анти-GAD (n=1). Особый интерес представляют два педиатрических случая анти-NMDAR-энцефалита, развившегося одновременно с COVID-19. Турецкие исследователи описали 7-летнего мальчика, поступившего в госпиталь по поводу нарушения походки в предшествующие 4 дня без признаков острой респираторной инфекции [23]. На 3-й день после поступления был выявлен SARS-CoV-2 в PCR-тесте смыва из горла, на 8-й день — анти-NMDAR-АТ в ЦСЖ. В связи с быстро развившейся энцефалопатией были назначены плазмаферез и пульс-терапия ГКС. Результатом было значительное клиническое улучшение с выпиской пациента на 31-й день пребывания в госпитале [23]. Сообщение иранских авторов касалось девочки-подростка 18 лет, поступившей в госпиталь с генерализованными тонико-клоническими судорогами и 3-недельной историей депрессии с потерей концентрации внимания [23]. При поступлении отмечены слабая лихорадка, одышка и сухой кашель, которые усилились с началом судорог. Исследование ЦСЖ показало присутствие одновременно SARS-CoV-2 и анти-NMDAR-АТ, после чего был начат курс ВВИГ и кортикостероидов. Через 2 нед пациентка была переведена из ОИТ и после курса анти-COVID-19-терапии выписана из госпиталя с полным выздоровлением [23].

В материал обзоров [24, 25] были включены два педиатрических случая АИЭ с признаками демиелинизации (ОДЭМ-подобных), представляющие особые трудности для диагностики. Прежде здоровая 13-месячная девочка поступила в госпиталь с изменением сознания, судорогами и 3-дневной историей лихорадки. За 10 дней до поступления перенесла фебрильную инфекцию. ПЦР-тест на SARS-CoV-2 в назофарингеальном смыве был положительным при поступлении и в следующие 2 нед, однако РНК вируса в ЦСЖ не выявлялась. В сыворотке крови были обнаружены анти-MOG-АТ и после курса ГКС пациентка была выписана с неполным выздоровлением и кортикальным нарушением зрения. Вторым случаем была прежде здоровая 10-летняя девочка, поступившая в госпиталь с рвотой, летаргией и лихорадкой в течение 2 дней после 6 дней агевзии, головной боли и недомогания. ПЦР-тест на SARS-CoV-2 в НФС был положительным при поступлении и далее в течение 30 дней. В связи с резким ухудшением состояния была переведена в ОИТ. В ЦСЖ РНК вируса не обнаружена, но отмечен значительный цитоз. Анти-MOG-АТ, анти-NMDAR-АТ и анти-VGKC-АТ не выявлены. Была выписана с неполным выздоровлением, но повторная МРТ через 50 дней выявила очаги повреждения в базальных ганглиях и подкорковом белом веществе лобных и височных долей. Авторы расценили 1-й случай как ОДЭМ-подобный, а второй — как нейровоспалительный процесс, вызванный самим SARS-CoV-2 [24, 25].

С началом пандемии COVID-19 появились отдельные сообщения о развитии ОДЭМ или его более тяжелой формы — AHLE (Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis) после острой фазы инфекции SARS-CoV-2. В обзоре [26] представлены 46 случаев из 8 стран, из них у 31 диагностирован ОДЭМ, а у 15 — AHLE. Из 46 пациентов только 6 (13%) были дети до 18 лет. Преобладали пожилые пациенты с тяжелой предшествующей инфекцией SARS-CoV-2, неблагоприятным неврологическим исходом и высокой летальностью. Отмечены более частые геморрагии при МРТ мозга у пациентов с постковидным ОДЭМ по сравнению с описанным ранее «классическим» (42% против 2%), что исследователи связывают со способностью SARS-CoV-2 поражать систему микроциркуляции мозга [26]. Особые черты связанного с SARS-CoV-2 ОДЭМ выделены и в другом обзоре [26], охватывающем 48 случаев (34 с ОДЭМ и 14 с AHLE) из 10 стран. Только 9 (19%) из них были дети. В отличие от типичного ОДЭМ период появления симптомов ОДЭМ от начала COVID-19 сильно варьировал (от 1 до 214 дней, в среднем 25), летальный исход достигал 10%, тогда как полное выздоровление случалось редко (15% против 47—89% при ОДЭМ до пандемии COVID-19). При постковидном ОДЭМ очаги поражения мозга чаще встречались в перивентрикулярном белом веществе и corpus callosum, но реже — в глубоком сером веществе (5% против 40—60%) [26]. Если в первые 2 года пандемии COVID-19 случаи заболевания детей были очень редки, то с октября 2022 г. заболеваемость в педиатрической популяции стала нарастать. В этот период обращают на себя внимание 2 случая развития ОДЭМ в ассоциации с бессимптомной инфекцией SARS-CoV-2. F. Cautilli и соавт. [27] описали случай развития ОДЭМ через 10 дней после выявления вируса при отсутствии клиники COVID-19 у мальчика 12 лет. Неврологические симптомы начались с головной боли, раздражительности, лихорадки, параплегии и частичной потери чувствительности. Диагноз ОДЭМ подтвердили характерные признаки на МРТ-изображении головного мозга, тогда как в спинном мозге имелись признаки поперечного миелита. В ЦСЖ не были обнаружены РНК вируса и олигоклональные цепи АТ против MOG или AQP. Использование панели для выявления 11 других известных ААТ также дало отрицательный результат. Терапия высокими дозами ГКС и ВВИГ не имела эффекта, но частичное улучшение наступило после цикла плазмообменной терапии с последующей инфузией ритуксимаба.

Особый интерес представляет сообщение о патофизиологическом обследовании девочки 8 лет, поступившей в госпиталь с первым приступом судорог [27]. Тест на анти-SARS-CoV-2-АТ оказался положительным. МРТ мозга выявила типичные для ОДЭМ поражения, однако повторная МРТ, через 3 нед, обнаружила вакуолирующий некроз базальных ганглиев. На 48-й день пребывания в госпитале была проведена стереотаксическая биопсия головного мозга, которая показала субкортикальную бледность белого вещества с периваскулярными лимфоцитарными инфильтратами, сосредоточенными преимущественно вокруг венул. Микроглиальных узелков или признаков нейронофагии не обнаружено. Специальная окраска подтвердила наличие демиелинизации, тогда как аксоны были повреждены в областях, окружающих сосуды, что наблюдают и у взрослых пациентов с ОДЭМ. Выявлены многочисленные периваскулярные макрофаги и диффузное распределение активированной микроглии. Развившийся позднее некроз базальных ганглиев напоминает другое, еще более редкое и тяжелое заболевание — ANE (Acute Necrotizing Encephalopathy), которое в отличие от ОДЭМ/AHLE не рассматривают как энцефалит.

С начала пандемии COVID-19 появились сообщения об отдельных случаях ANE у взрослых и детей с инфекцией SARS-CoV-2, примечательно, что в гемограмме большинства пациентов отмечены лимфопения, коагулопатия, повышенный уровень D-димера, С-реактивного белка (СРБ) и ферритина. Летальный исход был у 8 пациентов, из которых 4 (среди них 2-месячный ребенок) не получили иммунотерапию (метилпреднизолон, ВВИГ, тоцилизумаб или плазмообмен). В обзор включены 3 новых случая ANE у детей с COVID-19: двух мальчиков (7 лет и 3 лет) и девочки 9 лет из Малайзии [27]. Отечественные исследователи О.В. Курушина и А.Е. Барулин [27] описали собственное клиническое наблюдение. У пациента 20 лет с туберкулезом легких и возникшими неврологическими симптомами был верифицирован SARS-CoV-2. На основании клинической картины и данных нейровизуализации был поставлен диагноз «острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия». Несмотря на терапию метилпреднизолоном, развитие полиорганной недостаточности привело к летальному исходу. В РФ известен также случай ANE у ребенка в связи с COVID-19 [27]. Мальчик 8 лет был госпитализирован с приступом тонико-клонических судорог на 5-й день после начала ОРВИ. ПЦР-тест на SARS-CoV-2 оказался положительным. В гемограмме обнаружены признаки системной воспалительной реакции, при МРТ мозга — типичные признаки ANE. В ЦСЖ SARS-CoV-2 не выявлен. В связи с угнетением сознания был переведен в ОИТ, назначены пульс-терапия преднизолоном, ВВИГ, однако исход был неблагоприятным.

Вирус кори. Корь, давно известная высококонтагиозная респираторная инфекция, вызываемая РНК-вирусом рода Morbillivirus, семейства Paramyxoviridae, подсемейства Orthoparamyxovirinae, постепенно перешла в категорию исчезающих инфекций благодаря введению вакцинации после получения эффективной вакцины в 1963 г. [28]. Однако в 2011 г. вспышки этой инфекции были зарегистрированы в 38 странах Европы, включая Россию [28]. Далее число случаев кори в разных странах Европы снижалось от почти 18 тыс. в 2018 г. до 272 в 2021—2022 гг. Однако в 2022—2023 гг. отмечен очередной подъем заболеваемости корью суммарно до 1861 случая, из них 414 — в России [28], что подчеркивает актуальность этой инфекции и в настоящее время.

Иммунопатогенез кори изучен лишь частично [29]. РНК ВК кодирует два поверхностных гликопротеина — гемагглютинин (H) и белок слияния (F), 4 внутренних — матрикс, нуклеокапсид, фосфопротеин и большую полимеразу, а также два неструктурных регуляторных протеина (C и V). Гемагглютинин H находится на поверхности вириона в нековалентной связи с F, служа фактором прикрепления для проникновения в клетку и мишенью для нейтрализующих АТ. Главным рецептором для инфицирования лимфоидной ткани и системного распространения вируса является CD150, иммунорегуляторный протеин, экспрессируемый активированными лимфоцитами, моноцитами и дендритными клетками. После начала инфекции в респираторном тракте ВК транспортируется в дренирующие лимфоузлы, где инфицирует CD150-экспрессирующие клетки. CD150 стимулирует генерацию Th1-клеток, продукцию IFN-γ, пролиферацию и цитотоксичность CD8⁺ Т-клеток, а также секрецию АТ В-клетками. Клиренс вируса зависит от адаптивного иммунного ответа и происходит в основном за счет ВК-специфических CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток. Однако в течение нескольких месяцев после клиренса РНК ВК сохраняется в лимфоидной ткани, вызывая продолжающуюся стимуляцию ВК-специфических Т- и В-лимфоцитов. Важной особенностью коревой инфекции является индуцированная ею иммуносупрессия, которая заключается в повышении чувствительности к другим патогенам в течение нескольких месяцев, что приводит к развитию тяжелых вторичных инфекций [29, 30]. Предполагают, что механизм посткоревой иммуносупрессии обусловлен ростом числа регуляторных Т-клеток под влиянием ВК с ослаблением защитных Т-клеточных реакций, а также деплецией предсуществующих Т-клеток и В-клеток памяти [30].

Давно известен ОДЭМ, развивающийся в 0,1% случаев кори в фазе разрешения экзантемы или через недели и месяцы после ее исчезновения, предположительно, из-за аутоиммунной реакции против основного белка миелина, концентрация которого в ЦСЖ повышена при отсутствии в ней ВК. ОДЭМ чаще встречается у детей и подростков, но может развиться и у взрослых [30]. Индийские исследователи [30] описали случай ОДЭМ у 7-летнего мальчика, вакцинированного в возрасте 9 мес одной дозой противокоревой вакцины. Клинические симптомы, наличие АТ IgM против ВК и типичная картина на МРТ подтверждали диагноз ассоциированного с корью ОДЭМ. Неврологические симптомы быстро ухудшались в первые 2 дня пребывания в клинике, вплоть до признаков коматозного состояния в течение 4 дней. Однако терапия высокими дозами ГКС имела положительный эффект в виде постепенного улучшения с полным физическим и неврологическим выздоровлением в течение следующих 6 мес. Авторы [27, 30] предположили, что однодозовая вакцинация в младенчестве недостаточно эффективна для защиты от развития как самой кори, так и ОДЭМ.

Необычный случай развития ОДЭМ до появления клиники кори описали итальянские авторы [28]. Прежде здоровый 16-летний мальчик поступил в госпиталь с первым приступом тонико-клонических генерализованных судорог. При МРТ выявлены изменения в базальных ганглиях и коре, характерные для ОДЭМ. В ЦСЖ методом обратной ПЦР была определена РНК ВК и назначено введение ацикловира в течение 7 дней и ГКС в высоких дозах. Только на 8-й день пребывания в стационаре у пациента появились симптомы кори — недомогание и лихорадка, а еще через 2 дня — макулопапулезная сыпь, которая быстро распространилась по всему телу. В сыворотке крови были обнаружены АТ IgM и IgG против ВК. Эффективность проведенной терапии подтвердили результаты повторной МРТ. Ранее были описаны всего три случая предкоревого ОДЭМ. Данный случай согласуется с гипотезой об иммуноопосредованном демиелинизирующем процессе в ЦНС в результате ранней деструкции миелина при кори, о которой свидетельствует присутствие его основного белка в ЦСЖ у 8 из 17 пациентов с ОДЭМ [30]. Авторы [30] предположили, что аутоиммунная реакция вследствие молекулярной мимикрии между ВК и миелином может развиться еще в продромальном периоде, являясь редкой манифестацией самой кори у некоторых пациентов.

В последние годы возросло число случаев осложненной кори в связи с нарушением принятых схем противокоревой вакцинации в периоде пандемии COVID-19. К примеру, в Иордании описан случай очень редкого фатального осложнения кори — гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у 14-месячной невакцинированной девочки с летальным исходом, несмотря на терапию ВВИГ и ГКС [30]. Стали известны также несколько случаев ОДЭМ в связи с корью у взрослых, например у 40-летнего невакцинированного мужчины [30].

Таким образом, четыре наиболее обсуждаемые нозологии пост- или параинфекционных АИЗ ЦНС (АИЭ, ОДЭМ, ANE, ОКС) с разной частотой встречаются при гриппе, COVID-19 и кори. Для вируса гриппа А характерны случаи ОДЭМ, развивающегося у детей в течение первой недели инфекции, иногда в тяжелой форме [14, 15]. Самым редким и опасным осложнением гриппа считают ANE с летальным исходом до 30% случаев [19].

Широкий спектр АИЗ мозга ассоциирован с возбудителем COVID-19 SARS-CoV-2 (АИЭ, ОДЭМ, ANE, ОКС). В обзорах [21, 23] суммированы случаи АИЭ у взрослых и детей с COVID-19. Обычный срок развития АИЭ составлял от нескольких дней до 1 мес после начала острой инфекции, однако особое внимание привлекают случаи одновременного или даже опережающего клинику COVID-19 развития АИЭ, которые предложено интерпретировать как раннее проявление самой инфекции SARS-CoV-2 [30]. Возможно также развитие АИЭ после бессимптомной инфекции SARS-CoV-2 [30]. Во время пандемии COVID-19 появились также сообщения из разных стран о развитии ОДЭМ или его более тяжелой формы — AHLE после острой фазы болезни [18, 24]. По данным этих обзоров, из всех пациентов с ОДЭМ/AHLE дети составляли ~16%. Были отмечены более частые геморрагии и в целом более тяжелое течение постковидного ОДЭМ, чем известного ранее «классического». В дальнейшем заболеваемость детей COVID-19 нарастала и появились случаи развития ОДЭМ у детей после бессимптомного течения COVID-19 [20, 23]. Имеются также отдельные сообщения о развитии ANE у взрослых и детей с инфекцией SARS-CoV-2 [25].

Обращают на себя внимание трудности диагностики в ряде случаев из-за смешения некоторых черт АИЭ, ОДЭМ или ANE у одного пациента. К примеру, описан случай ОДЭМ-подобного заболевания у 13-месячной девочки с инфекцией SARS-CoV-2 [19, 20]. Обнаружены также признаки ANE при обследовании девочки 8 лет с типичной картиной ОДЭМ [22]. Эти факты согласуются с предположением о том, что инфекции неспецифически повышают риск развития различных дисфункций ЦНС, способствуя вариабельности симптомов осложнений со стороны ЦНС [3].

С коревой инфекцией ассоциированы редкие случаи ОДЭМ, развивающегося в периоде исчезновения сыпи или позднее, которые еще в прошлом веке рассматривали как аутоиммунную реакцию против ОБМ вследствие ранней деструкции миелина при кори [20]. В текущем столетии также зарегистрированы несколько случаев ОДЭМ в связи с корью у детей и взрослых [14, 16, 18]. Особого внимания заслуживает необычный случай ОДЭМ у 16-летнего подростка еще в продромальном периоде кори, предположительно, как редкое проявление самой коревой инфекции [21].

С учетом наличия в дебюте ОДЭМ, АИЗ проявлений гипоксии головного мозга универсальным препаратом, оказывающим комплексное метаболическое, нейропотекторное действие является Цитофлавин (янтарная кислота + инозин + никотинамид + рибофлавин). Поскольку все компоненты препарата Цитофлавин являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание, его применение на ранних сроках нейровоспалительного заболевания будет способствовать уменьшению выраженности и длительности нейровоспаления, что улучшает исход заболевания и оказывает положительное влияние на репаративные процессы в ЦНС. Авторы имели положительный опыт использования препарата Цитофлавин у 54 пациентов с ОДЭМ и 15 детей с ОДЭМ-подобным дебютом АИЗ. В 87% случаев отмечалось купирование симптомов энцефалопатии к 7-му дню с момента дебюта заболевания по сравнению с пациентами, поступившими на поздних сроках болезни и не получавшими в острый период Цитофлавин (у данной группы пациентов в 96% наблюдений сохранялись проявления энцефалопатии более 15 сут и отмечалось длительное, более месяца, формирование резидуального неврологического дефицита). Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность препарата, определяющие фармакологические свойства и лечебную эффективность составляющих, обусловлены взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина [31, 32].

Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнения то, что патогенные инфекционные возбудители, при попадании в организм не только вызывают генерализованный воспалительный процесс, но и являются причиной и/или триггером аутоиммунного процесса, в том числе и в ЦНС, степень выраженности и характер которого зависит как от свойств микроорганизма, так и генетических особенностей макроорганизма. Своевременное определение биомаркеров аутоиммунного нейровоспаления при инфекционных заболеваниях, определение их патогенетического значения позволят разработать стратегию ведения пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.