В XXI веке получила продолжение глобальная тенденция к старению населения, что обусловлено целым рядом факторов. Ключевым медицинским, социальным и экономическим аспектом старения населения является увеличение ожидаемой продолжительности жизни.

Согласно прогнозу «Десятилетие здорового старения 2020—2030», подготовленному ВОЗ, численность населения в возрасте 60 лет увеличится с 1 млрд человек в 2019 г. до 1,4 млрд к 2030 г. и 2,1 млрд к 2050 г. [1—3]. Согласно отчету «Мировые демографические перспективы: пересмотренное издание 2019 года», в 2019 г. возраст каждого 11-го жителя планеты превышал 65 лет, к 2050 г. этого возраста достигнет каждый 6-й житель планеты, в том числе каждый 4-й житель Европы и Северной Америки [4]. В Российской Федерации доля населения в возрасте 65 лет и старше в 2015 г. составила 13,4%, в 2024 г. — 17,1% [5, 6].

В связи с увеличением среднего возраста населения постепенно увеличивается потребность в хирургических операциях, выполнение которых становится возможным благодаря совершенствованию хирургической и анестезиологической тактики. В Российской Федерации в течение последних 10 лет общее количество операций в год составляет около 15 млн. Так, в 2022 г. общее количество выполненных операций — 14 805 000, из них в круглосуточном стационаре — 9 445 500, в дневном стационаре и в амбулаторном режиме — 5 359 500 [7]. В мире около 50% пожилых людей перенесли хотя бы одну хирургическую операцию [8]. В частности, в США в 2014 г. взрослые в возрасте 65 лет и старше составляли 14% населения, при этом им было выполнено более 30% всех стационарных хирургических операций [9].

Изменение функционального состояния головного мозга после хирургических операций может оказывать влияние на продолжительность и качество жизни пациентов, что особенно актуально для пожилых людей. Согласно результатам исследования NeuroVISION, асимптомный периоперационный инфаркт мозга регистрируется после 7% общехирургических операций, риск последующих инсульта и деменции увеличивается при этом более чем в 2 раза. Отношение шансов (ОШ) развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в течение 1 года после операции — 4,13 (95% ДИ 1,14—14,99; p=0,019) [10].

Результаты проведенных в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и Санкт-Петербургском государственном педиатрическом медицинском университете исследований позволили сформулировать концепцию послеоперационной мозговой дисфункции (ПОМД). ПОМД — группа патологических состояний, характеризующихся изменением структурного и функционального состояния головного мозга (преимущественно сосудистого генеза) с развитием преходящих или стойких нарушений функций нервной системы в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах [11] (см. рисунок).

Функциональное состояние головного мозга при хирургических операциях.

В структуре ПОМД определены патогенетические варианты повреждения головного мозга при кардиохирургических операциях, а также соответствующие им клинические формы: периоперационный инсульт, симптоматический делирий раннего послеоперационного периода и отсроченные когнитивные нарушения (КН). Периоперационный инсульт — внутригоспитальный (реже внегоспитальный), характеризуется формированием инфаркта мозга (значительно реже — внутричерепного кровоизлияния) с развитием соответствующей неврологической симптоматики в интраоперационном периоде или в течение 30 дней после хирургической операции [12, 13]. Симптоматический делирий раннего послеоперационного периода — качественное нарушение (помрачение) сознания, возникающее отсрочено на фоне сосудистых, воспалительных и метаболических изменений, проявляющееся различной степенью поведенческих нарушений [14].

Отсроченные КН развиваются в раннем послеоперационном периоде, характеризуются снижением показателей нейропсихологического тестирования не менее чем на 10% от дооперационного уровня в отсутствие значимого влияния тревоги и депрессии [15]. В литературе широко используется термин «послеоперационная когнитивная дисфункция», однако при изучении патогенеза и клинических особенностей КН в хирургической практике был установлен отсроченный характер их возникновения и вариабельность продолжительности — до 1 года и более, что определяет тактику диагностических, лечебных и профилактических мероприятий и свидетельствует о целесообразности использования в такой ситуации термина «отсроченные КН» для обозначения когнитивной дисфункции после хирургических операций.

Частота развития ПОМД значительно различается в разных областях хирургии. Наиболее частыми являются отсроченные КН, которые в течение нескольких недель развиваются у 26% пациентов старше 65 лет после общехирургических операций, их представленность через 3 мес после операции снижается до 10% [16]. После кардиохирургических операций частота отсроченных КН достигает 80% [17]. У ортопедических пациентов в возрасте 68 (43—81) лет распространенность отсроченных КН варьирует от 41 до 75% через 7 дней, а через 3 мес после операции снижается до 18—45% [18]. Отсроченные КН у пациентов (средний возраст 66±6 лет), оперированных по поводу новообразования легкого, развиваются в 24—46% случаев [19].

В настоящее время отсроченные КН рассматриваются как многофакторное последствие хирургической операции. Факторами риска развития отсроченных КН являются генетическая предрасположенность (полиморфизмы гена аполипопротеина Eε4) [20], дисбаланс ГАМК- и холинергических связей [21], нейротоксичность анестетиков, системная воспалительная реакция, интраоперационные факторы (длительная артериальная гипотензия и церебральная гипоперфузия, кардиоцеребральная эмболия [14], интранаркозное пробуждение [22]). Также показана связь между интраоперационным снижением региональной церебральной сатурации кислородом (rSO2) и развитием отсроченных КН [23].

Отсроченные КН приводят к увеличению продолжительности госпитализации пациентов, нагрузки по уходу за пациентом [23, 24]. Кроме того, отсроченные КН увеличивают вероятность возникновения тревожных расстройств и депрессии, что дополнительно снижает общее качество жизни пациентов [25]. Для улучшения профилактики отсроченных КН требуется взаимодействие специалистов различных профилей — неврологов, психиатров, анестезиологов, хирургов, врачей общей практики.

Цель исследования — изучить особенности КН после обширных хирургических операций различного профиля, разработать тактику церебропротекции, а также персонифицированной профилактики КН.

Материал и методы

Проведены три исследования оценки состояния головного мозга после наиболее частых кардиохирургических операций (коронарное шунтирование и открытое протезирование аортального клапана) а также операций по поводу злокачественных новообразований грудной или брюшной полостей).

В 1-е исследование включены 77 пациентов (возраст 65 [55,5—72,5] лет), которым было выполнено плановое коронарное шунтирование в условиях нормотермии, общей комбинированной многокомпонентной анестезии с искусственной вентиляцией легких. Операция проведена на работающем сердце или с применением искусственного кровообращения (ИК) и медикаментозного лечения, которое включало оригинальный четырехкомпонентный церебропротектор Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Российская Федерация (инозин+никотинамид+рибофлавин+янтарная кислота) с цитопротективным и антигипоксантным эффектами внутрь по 2 таблетки утром и днем в течение 1 нед до операции [25].

В ходе 2-го исследования 98 пациентам (возраст 64 [52—76] года) выполнено плановое протезирование аортального клапана сердца в условиях ИК [26]. В ходе 3-го исследования 102 пациентам (возраст 67 [38—85] года) выполнены плановые операции по поводу злокачественных новообразований грудной (n=72) или брюшной (n=30) полостей.

В общей сложности были обследованы 277 пациентов. Все исследования имели одинаковый дизайн.

Критерии включения и невключения в исследования были описаны ранее [12].

В предоперационном периоде проводили сбор анамнестических данных по ранее описанному структурированному алгоритму [12], регистрировали результаты инструментально-лабораторного обследования (общий и биохимический анализы крови, трансторакальная эхокардиография, МРТ головного мозга и другие сведения). За 2—3 сут до операции оценивали выраженность неврологического дефицита (шкала NIHSS и модифицированная шкала Ренкин) и состояние когнитивных функций с использованием Монреальской шкалы когнитивной оценки (англ.: The Montreal Cognitive Assessment, MoCA) и батареи тестов лобной дисфункции (англ.: Frontal Assessment Battery, FAB). Уровень тревоги и депрессии оценивали по госпитальной шкале тревоги и депрессии (англ.: Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).

На 1—3-и сутки после оперативного вмешательства повторно оценивали неврологический статус с целью выявления клинических признаков периоперационного инсульта. При появлении клинических признаков ОНМК проводили МРТ головного мозга. На 7—10-е сутки после операции проводили повторное нейропсихологическое тестирование (шкалы MoCA и FAB), определение уровня тревоги и депрессии (шкала HADS).

Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием программных пакетов SPSS 22.2 и Statistica for Windows. Для поиска предикторов неблагоприятного исхода были рассчитаны ОШ по каждому из анализируемых факторов риска с 95% доверительными интервалами (ДИ). Корреляция оценивалась при помощи критерия φ. Пороговый уровень значимости принят p=0,05.

Результаты

После плановой хирургической операции коронарного шунтирования ПОМД была диагностирована у 44% (34 из 77) пациентов, в том числе периоперационный инсульт — у 3,9% (3 из 77) пациентов, симптоматический делирий раннего послеоперационного периода — у 14,3% (11 из 77), отсроченные КН — у 36% (28 из 77). После планового протезирования аортального клапана сердца ПОМД выявлена у 42,9% (42 из 98) пациентов: периоперационный инсульт — у 2% (2 из 98), симптоматический делирий раннего послеоперационного периода — у 17,3% (17 из 98), отсроченные КН — у 29,6% (29 из 98). После планового оперативного лечения по поводу злокачественных новообразований ПОМД выявлена у 34% (35 из 102) пациентов: периоперационный инсульт — у 2% (2 из 102), симптоматический делирий раннего послеоперационного периода — у 11% (11 из 102), отсроченные КН — у 31% (29 из 93) (см. таблицу).

Структура послеоперационной мозговой дисфункции при обширных хирургических операциях

Для уточнения факторов риска и разработки стратегии профилактики отсроченных КН в изложенных выше исследованиях был проведен статистический анализ более 80 параметров, включая анамнестические данные, результаты клинического и нейропсихологического обследования, лабораторно-инструментального обследования в пред-, интра- и послеоперационном периодах.

Предоперационные факторы риска отсроченных КН после коронарного шунтирования: возраст >65 лет (ОШ 12,06; 95% ДИ: 1,52—315,6; p=0,016); стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий (ОШ 6,07; 95% ДИ: 1,23—37,04; p=0,029).

Предоперационные факторы риска отсроченных КН при протезировании аортального клапана: уровень общего холестерина в плазме крови >5,1 ммоль/л (ОШ 4,64; 95% ДИ: 1,84—11,67; p=0,0011); предоперационное количество тромбоцитов<220·10⁹/л (ОШ 4,15; 95% ДИ: 1,42—12,14; p=0,0093); уровень липопротеинов очень низкой плотности в плазме крови >1,2 ммоль/л (ОШ 4,01; 95% ДИ: 1,61—9,99; p=0,0029); уровень липопротеинов низкой плотности >3,2 ммоль/л (ОШ 3,74; 95% ДИ: 1,51—9,28; p=0,0044). Единственный интраоперационный фактор риска развития отсроченных КН при протезировании аортального клапана — средний интраоперационный уровень гематокрита <28% (ОШ 4,01; 95% ДИ: 1,61—10,01; p=0,0029).

Предоперационные факторы риска развития отсроченных КН после хирургического лечения новообразований грудной или брюшной полостей в предоперационном периоде: физический статус пациента по классификации ASA >III класса (ОШ 6,0; 95% ДИ: 1,39—25,94; p=0,02); значения по шкале MoCA <20 баллов (ОШ 4,58; 95% ДИ: 1,87—11,25; p=0,0009); возраст >70 лет (ОШ 3,52; 95% ДИ: 1,46—8,48; p=0,005); индекс коморбидности Чарлсон >5 (ОШ 3,5; 95% ДИ: 1,46—8,46; p=0,005); отсутствие работы по специальности (φ=0,24, p=0,015).

Единственный значимый фактор риска в интраоперационном периоде — максимальное систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. (p<0,001), в послеоперационном — эпизод фибрилляции предсердий (ОШ 7,4; 95% ДИ: 1,35—40,64; p=0,02).

Отсроченные КН после коронарного шунтирования реже развивались при продолжительности операции <405 мин (ОШ 0,11; 95% ДИ: 0,004—0,88; p=0,037) и при длительности ИК 95—120 мин (ОШ 0,08; 95% ДИ: 0,003—0,61; p=0,016). Снижение значений по шкале MoCA на 3 балла и более в послеоперационном периоде наблюдалось у 29% пациентов, перенесших ИК, и только у 4,2% — получавших Цитофлавин (ОШ 0,11; 95% ДИ: 0,002—0,908; p=0,036). Превентивное применение Цитофлавина уменьшало выраженность отсроченных КН, характеризовалось приемлемым профилем безопасности при проведении коронарного шунтирования в условиях ИК.

Обсуждение

В ходе проведения исследований на этапе поиска литературы стало очевидно, что оценка эпидемиологии ПОМД и ее клинических типов имеет ряд ограничений. Особенности дизайна ретроспективных исследований зачастую позволяют учитывать лишь острые клинические типы ПОМД, что затрудняет выявление наиболее распространенного клинического типа — отсроченных КН. Ключевая причина различий результатов оценки когнитивных функций после обширных оперативных вмешательств — отсутствие единого дизайна проспективного исследования (малые выборки пациентов, отсутствие единого протокола нейропсихологического тестирования и сопоставимых групп сравнения, характер коморбидности). Кроме того, учитывая высокую распространенность у рассматриваемого контингента пациентов депрессивных и тревожных расстройств, исследователи должны учитывать их влияние на результаты нейропсихологического тестирования [28]. Разница в терминологии также приводит к тому, что невозможно установить, по каким критериям регистрировались отсроченные КН и послеоперационное когнитивное улучшение в различных исследованиях. Используя единую терминологию, основанную на концепции ПОМД, и единый дизайн исследований, возможно избежать подобных искажений.

Отсроченные КН, как и другие формы ПОМД, имеют отличительную черту по сравнению с КН, не связанными с хирургическим лечением, — они носят прогнозируемый характер с заранее известными сроками развития. Большинство факторов риска отсроченных КН являются предоперационными, что позволяет заранее оценить возможность модификации техники хирургической операции и сопроводительной терапии, а также разработать персонифицированную тактику церебропротекции и профилактики КН. Высокая осведомленность о возможности развития отсроченных КН важна для медицинского персонала многопрофильных стационаров, при этом не менее важны осведомленность и участие врачей амбулаторного звена, которые могут проводить предоперационную церебропротекцию в более широком временном диапазоне — «профилактическом окне».

Согласно «Клиническому протоколу периоперационного ведения пациентов пожилого и старческого возраста с синдромом старческой астении при плановом хирургическом лечении», в качестве средства для профилактики послеоперационных КН у пациентов группы высокого риска рекомендуется применение лекарственного препарата Цитофлавин [27—29]. Согласно инструкции к лекарственному препарату Цитофлавин, показаниями к применению являются в том числе профилактика и лечение гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения, а также профилактика когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у пациентов пожилого возраста. Важно отметить, что в настоящее время в клинической практике Цитофлавин является единственным цитопротективным лекарственным препаратом, для которого профилактика когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у пациентов пожилого возраста зарегистрирована как показание к применению.

Нефармакологические методы, такие как когнитивные тренировки и увеличение физической активности в сочетании с лекарственными цитопректорами могут быть частью комплексного подхода в профилактике отсроченных КН. Программы когнитивных тренировок, направленные на улучшение памяти и внимания, способны усиливать когнитивную устойчивость и способствуют восстановлению пожилых пациентов после хирургических операций. Эти программы часто адаптируют для устранения конкретных дефицитов, выявленных в ходе предоперационного тестирования. Физические упражнения, обладая положительным воздействием на общее здоровье и нейропластичность мозга, также играют важную роль в этом процессе [30—32].

Помимо отсроченных КН, в современной хирургической практике достигается и послеоперационное когнитивное улучшение, что является результатом совершенствования хирургической и анестезиологической тактики. Улучшение состояния когнитивных функций показано через 3 и 12 мес после радикальной простатэктомии, операций, выполненных по поводу онкологических заболеваний. Показано, что при плановом хирургическом лечении по поводу злокачественных новообразований послеоперационное когнитивное улучшение отмечалось у 15% пациентов [28].

Наибольшее количество публикаций по вопросу послеоперационного когнитивного улучшения относится к периоперационной оценке когнитивных функций при каротидной эндартерэктомии [12, 33]. Установлено улучшение когнитивных функций в 16 из 28 исследований после каротидной эндартерэктомии [29]. Результаты анализа состояния когнитивных функций после каротидной эндартерэктомии у пациентов с бессимптомным стенозом сонных артерий свидетельствуют о послеоперационном когнитивном улучшении в 7 из 13 исследований, а в 6 исследованиях изменения когнитивных функций отсутствовали [34]. Отсроченные КН развиваются у 12,5% пациентов, перенесших эверсионную каротидную эндартерэктомию, а у 36% пациентов после операции имеет место улучшение когнитивных функций [30, 35]. Необходимо отметить, что послеоперационное улучшение когнитивных функций может быть связано с рядом неспецифичных факторов, таких как эффект обучаемости при повторном нейропсихологическом тестировании, улучшение соматического статуса пациентов, а также уменьшение уровня тревожности в результате успешно проведенной хирургической операции.

Заключение

Частота развития отсроченных КН сопоставима после обширных хирургических операций кардиохирургического и онкохирургического профилей. Абсолютное большинство факторов риска отсроченных КН связаны не с самой операций, а с предоперационным периодом. Продолжительность предоперационного периода позволяет выполнить полный объём диагностических мероприятий для оценки факторов риска, а также провести персонифицированную церебропротекцию и профилактику КН.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.