Среди демиелинизирующих заболеваний ЦНС у детей и подростков, объединенных термином «ADS» (acquired demyelinating syndromes) [1, 2], особое внимание исследователей привлекают острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) и рассеянный склероз (РС), требующие тщательной дифференцировки для своевременного назначения адекватной иммунотерапии [3, 4].

ОДЭМ представляет собой острое иммуноопосредованное заболевание ЦНС, характеризующееся демиелинизацией и полифокальными неврологическими симптомами с проявлениями энцефалопатии (изменением поведения или сознания). В 70—90% случаев развивается через 1—4 нед после перенесенной инфекции (чаще респираторно-вирусной), преимущественно у детей младше 10 лет [5—8].

РС — это хроническое иммуноопосредованное заболевание, чаще поражающее подростков и молодых взрослых. Среди вариантов течения РС основным, охватывающим >80% пациентов, является редицивирующе-ремиттирующий РС (РРРС).

Особые трудности диагностики представляют редкие случаи острого начала РС, клинически сходные с ОДЭМ [1, 9]. Предложены критерии дифференциальной диагностики ОДЭМ и РС по результатам МРТ [8, 10]. Однако окончательный диагноз возможен только при втором или даже третьем эпизоде демиелинизации, когда уже упущено время для начала долговременного курса иммунотерапии, рекомендуемого при РС [4].

Многолетний опыт авторов свидетельствует о том, что на трансформацию хронического течения ОДЭМ в РС также влияет тактика терапии [11]. При подтверждении связи частоты обострений ОДЭМ с активацией герпесвирусных инфекций эффективны курсы специфической противовирусной терапии, а также патогенетическая терапия, направленная на коррекцию эндотелиальной дисфункции [12]. Предполагается, что одним из компонентов патогенеза ОДЭМ и РС является васкулопатия с поражением преимущественно мелких сосудов, нарушением перфузии отдельных участков мозговой ткани и накоплением контраста в очагах воспаления в T1-взвешенных изображениях МРТ. Известно, что выраженность клинических проявлений и их особенности при ОДЭМ и РС определяются локализацией и объемом поражения ЦНС, а также степенью воспалительно-деструктивных изменений в очагах. При этом наряду со специфическими этиопатогенетическими механизмами важное значение на уровне клетки приобретают и неспецифические процессы. Так, гипоксия, сопровождающаяся снижением поступления кислорода в митохондрии, является универсальным патологическим процессом, характерным для различных неврологических и нейроинфекционных заболеваний.

Недостаток надежных критериев дифференциальной диагностики ОДЭМ и РС явился толчком к поиску дополнительных критериев в виде факторов патогенеза, включая инфекционные агенты и биомаркеры воспаления и повреждения ткани мозга [2, 6—8].

Вирусы группы герпеса в патогенезе ОДЭМ и РС у детей

У детей с ОДЭМ предшествующая инфекция, чаще вирусная, может быть идентифицирована в 64—96% случаев [7]. По данным разных авторов, развитию ОДЭМ могут предшествовать корь, паротит, краснуха, грипп, ветряная оспа и острый инфекционный мононуклеоз. С ОДЭМ ассоциированы также вирус простого герпеса (HSV), цитомегаловирус (CMV), энтеровирус, коронавирус, вирусы иммунодефицита человека и гепатита A [6]. Роль инфекции в патогенезе РС менее очевидна, однако большое количество исследований демонстрирует участие возбудителей инфекций и в этой патологии [13, 14]. По-видимому, оба заболевания связаны с процессом демиелинизации вследствие аутоиммунного ответа против антигенов миелина, однако конкретные механизмы этого ответа неизвестны. Вирусы могут вызывать процесс воспаления в ЦНС с выходом антигенов миелина в циркуляцию и активацией миелинреактивных T-клеток или запускать перекрестный иммунный ответ в случае сходства вирусных белков с нейроантигенами (молекулярная мимикрия) [6]. В одном из последних обзоров еще раз суммированы возможные механизмы участия вирусов в патогенезе РС. Это прямая цитотоксичность, молекулярная мимикрия, наличие T-клеток с TCR (T-cell receptor) двойной специфичности (к антигенам миелина и вирусным протеинам), побочная активация и расширение эпитопов [15].

D. Smyk и соавт. [16] подняли вопрос о наличии общих инфекционных триггеров ОДЭМ и РС. Были сопоставлены сведения разных авторов о возбудителях инфекций, повышающих риск развития ОДЭМ или РС. Как с ОДЭМ, так и с РС могут быть связаны вирус Эпштейна—Барр (EBV), CMV, VZV (varicella-zoster virus), вирус кори и коронавирус. Авторы обзора предположили, что именно эти возбудители способствуют конверсии ОДЭМ в РС. Особое внимание в этом аспекте привлекают вирусы группы герпеса и в первую очередь EBV. Роль этого герпесвируса как фактора риска РС в последние годы становится все более доказанной, что отражено в обзорах [17—19]. Большой интерес вызывают сообщения об особенностях иммунного ответа против EBV в ассоциации с РС [20]. К примеру, инфекционный мононуклеоз как мощный ответ иммунной системы подростков на первичную инфекцию EBV служит фактором наибольшего риска развития РС, что подтверждено и в России [21].

Участие EBV, как и других герпесвирусов, в патогенезе ОДЭМ изучено недостаточно. Тем не менее отдельные случаи развития ОДЭМ после перенесенного инфекционного мононуклеоза описаны в ряде публикаций. Сообщают о развитии ОДЭМ через 2 мес после острой EBV-инфекции (инфекционный мононуклеоз) у 17-летней девочки, через 10 дней после инфекционного мононуклеоза у 14-летнего мальчика и на 8-й день от начала инфекционного мононуклеоза у 36-летнего мужчины [22—24]. Вторым по частоте упоминаний в связи с РС является еще один герпесвирус — HHV-6 [18, 19]. Однако в доступной литературе мы не нашли сообщений о развитии ОДЭМ непосредственно после острой инфекции, связанной с этим герпесвирусом.

Ранее уже высказывалась мысль об одновременном участии в патогенезе РС более чем одного инфекционного агента [14], в частности нескольких герпесвирусов [15]. Особое внимание в данном аспекте привлекало сочетание 2 герпесвирусов — EBV и HHV-6 [20]. Более того, W. Fierz [25] выдвинул гипотезу о том, что взаимодействие EBV и HHV-6 является фундаментальным механизмом патогенеза РС. Доминирование при педиатрическом РС микст-инфекции EBV и HHV-6 нашло подтверждение и в наших исследованиях [26—28]. ДНК герпесвирусов была выявлена в крови 27 (69%) из 39 детей с РС. Чаще всего (в 93% случаев) была определена EBV-инфекция, но в большинстве (81%) случаев — в сочетании с HHV-6. Частота выявления обоих герпесвирусов в фазе обострения нарастала (относительно ремиссии) более чем вдвое, а в ЦСЖ — втрое. Кроме того, сочетание более чем 2 герпесвирусов (EBV+HHV-6 и HSV-1,2 или CMV) обнаружено у всех 5 детей с прогрессирующим РС по сравнению с 4 (18%, p<0,01) из 34 пациентов с РРРС. По-видимому, реактивация персистирующей герпесвирусной (EBV+HHV-6) микст-инфекции ассоциирована с обострением РРРС, а сочетание 3—4 герпесвирусов — с прогрессирующим течением болезни [26]. Далее сравнение данных у детей с диссеминированным энцефаломиелитом (ДЭМ) (n=46) и РС (n=40) показало, что возбудители инфекций выявляются в ЦСЖ у 85% пациентов с ДЭМ и 45% — с РС [27]. Из всех инфекционных агентов, выявленных в ЦСЖ пациентов при поступлении, EBV определен в 23% случаев при ДЭМ и 89% — при РС, а HHV-6 — в 8% при ДЭМ и 72% при РС. Среди инфекционных триггеров ДЭМ в 23% случаев выявлен также VZV [27]. Позднее было проведено наблюдение в течение 3—5 лет за 100 детьми с хроническим течением ДЭМ, из которых у части пациентов позднее был диагностирован РС. Разделение детей на две группы — без конверсии ДЭМ в РС (n=73) и с конверсией (n=27) — позволило выявить особенности спектра герпесвирусов, ассоциированные с конверсией. У пациентов первой группы (без перехода в РС) в большинстве (76%) случаев выявлена герпесвирусная микст-инфекция с сочетанием EBV+HHV-6+HSV-1,2. В то же время у большинства (78%) пациентов с переходом в РС выявлены два варианта герпесвирусной микст-инфекции: EBV+HHV-6 (41%) или EBV+HHV-6+VZV (37%) [28]. Вероятно, присоединение разных герпесвирусов (HSV или VZV) к патогенному сочетанию EBV+HHV-6 может по-разному влиять на течение ДЭМ. С учетом данных литературы можно высказать предположение, что HSV скорее противодействует, а VZV, напротив, способствует трансформации ДЭМ в РС [29, 30]. В самом деле, E. Waubant и соавт. [29] ранее установили, что инфекция HSV-1 снижает риск развития РС у детей, несущих главный аллель риска РС DRB1*15 в HLA-генотипе. Напротив, VZV-инфекция, персистирующая с обострениями в виде опоясывающего лишая, в 4 раза повышает риск развития РС [30]. Высказано предположение, что разный характер взаимодействия герпесвирусов между собой и с иммунной системой, а также генетическими и внешними факторами, в совокупности определяет гетерогенность клинических проявлений и течения процесса демиелинизации [15].

Иммунные клетки и цитокины при РС и ОДЭМ

Следует подчеркнуть, что иммунные факторы стали предметом исследований гораздо раньше и намного полнее изучены при РС, чем при ОДЭМ. В первой декаде века клеткам системного и локального иммунитета при РС посвящена целая серия публикаций, представленных в обзоре [31]. Установлена патогенетическая роль ряда субпопуляций CD4+ T-хелперов (Th1, Th17) и CD8+T-клеток, обладающих эффекторными или регуляторными свойствами за счет продуцируемых ими цитокинов: интерферона-γ (IFN-γ) и интерлейкинов (IL) — IL-17, IL-6, IL-10. Со временем была обозначена доминирующая роль Th17, CD8+T-клеток и B-лимфоцитов в процессе демиелинизации при РС. К примеру, A. Mouzaki и соавт. [32] показали, что у взрослых пациентов в ранней стадии РС (не более 2 мес от начала симптомов) Th17 превалируют над Th1, тогда как интратекальный синтез иммуноглобулинов G (IgG) отражает вклад B-лимфоцитов в развивающийся процесс.

В последние годы возникло понимание ключевой роли B-лимфоцитов в патогенезе РС, связанное с неожиданным успехом эмпирического способа лечения болезни с помощью анти-CD20 антител, ведущего к быстрой деплеции пула CD20+B-лимфоцитов с последующим клиническим улучшением у пациентов с РС. С учетом того, что 99,5% больных РС инфицированы EBV, рассматривается возможность положительного эффекта деплеции B-клеток, инфицированных EBV, основным резервуаром которого служат долгоживущие B-клетки памяти. Участие B-клеток в патофизиологии РС может быть связано с их функцией антигенпредставляющих клеток, а также способностью к продукции как воспалительных, так и противовоспалительных цитокинов [33].

Отдельные исследования посвящены изучению субпопуляций T-клеток циркулирующего пула при РС у детей. B. Balint и соавт. [34] сравнили пропорции «наивных» T-клеток и T-клеток памяти, а также функции регуляторных T-клеток (Treg) у детей (n=30) и взрослых (n=26) с РС. У детей с РС при более высоком, чем у взрослых, общем количестве (%) наивных T-клеток в субпопуляции недавних эмигрантов из тимуса (RTE) обнаружили диспропорцию с ростом количества T-клеток памяти при снижении доли наивных T-клеток. Кроме того, обнаружена сниженная супрессорная активность Treg наряду с редукцией среди них количества (%) RTE. По мнению авторов, это признаки ранней инволюции тимуса, вносящей свой вклад в патогенез детского РС. D. Vargas-Lowy и соавт. [35] обнаружили, что гораздо большее количество CD4+T-лимфоцитов пролиферирует в ответ на пептиды миелина у детей с РС (n=10), чем здоровых детей (n=10) или взрослых (n=10) с РС. Кроме того, у детей с РС оказалось повышенным количество Th17 среди T-клеток фенотипа центральной памяти.

Различия между детьми и взрослыми с РС найдены и в отношении субпопуляционного состава пула B-клеток крови или ЦСЖ [35]. Авторы сравнили соотношение «наивных» CD27–B-клеток и CD27+B-клеток памяти (Bm) разной степени дифференцировки, а также плазмобластов и плазматических клеток у детей (n=25) и взрослых (n=40) с РС при наличии контроля (n=66) с двумя возрастными подгруппами. В циркулирующем пуле B-лимфоцитов частота (%) наивных B-клеток и Bm у детей и взрослых с РС была сходной, с одинаковой тенденцией к росту доли наивных B-клеток и снижению количества CS (class-switched) Bm (дифференцированных B-клеток памяти с переключением на определенный класс Ig) в периоде обострения РС относительно ремиссии. Однако при обострении РС в ЦСЖ у детей значительно нарастала частота UCS (nonswitched) Bm и плазмобластов, тогда как у взрослых превалировали CS Bm и плазматические клетки. Кроме того, только у детей с РС количество (%) плазмобластов в крови было в 1,5—2 раза выше, чем в группе контроля, что можно объяснить активацией B-клеток с их трансформацией в плазмобласты уже на периферии до рекрутирования в ЦНС. Авторы считают накопление плазмобластов в крови важным биомаркером ранней фазы педиатрического РС [36].

На примере РС выделены 2 варианта развития демиелинизации, ассоциированных с разным состоянием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Первый вариант обусловлен массовым вторжением в ЦНС T- и B-лимфоцитов при глубоком повреждении ГЭБ, с формированием классических бляшек демиелинизации преимущественно в белом веществе мозга. Второй вариант характеризуется постепенным накоплением T- и B-клеток (без значительного повреждения ГЭБ) в местах соединительной ткани мозга (например, в мозговых оболочках), где они становятся резидентными клетками и образуют структуры, напоминающие третичные лимфоидные фолликулы [37].

В обзоре D. Pilli с соавт. [38] рассмотрено участие различных субпопуляций T-клеток в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний ЦНС, включая РС и ОДЭМ. Авторы выделяют Th17 и CD8+T-клетки как вносящие наиболее весомый вклад в процесс демиелинизации при РС, отмечая черты функционального сходства между этими клетками. Клетки обеих субпопуляций способны экспрессировать маркер цитотоксичности гранзим B и продуцировать IL-17. Важно отметить, что T-клетки обеих субпопуляций в разных условиях продуцируют также IFN-γ, что ранее было неоднократно показано при РС [31]. В то же время, по имеющимся данным, в патогенезе ОДЭМ участвуют все 3 субпопуляции Th: Th1, Th2 и Th17 [30]. J. Machado-Santos и соавт. [39] в образцах аутопсии мозга 35 пациентов с РС (включая 11 случаев острого РС) изучили субпопуляционный состав лимфоцитов в очагах поражения. В группе сравнения (другие воспалительные заболевания ЦНС) был 1 случай ОДЭМ с летальным исходом через 2 дня. Во всех очагах РС доминировали CD8+T-клетки при значительном количестве CD20+B-лимфоцитов. Обнаружили ряд особенностей, отличающих ОДЭМ от острого РС: значительно большее количество T-клеток с маркерами пролиферации, а также CD8+T-клеток, экспрессирующих гранзим B, при отсутствии CD8+CD103+T-клеток памяти и гораздо меньшем количестве B-лимфоцитов.

В одной из ранних работ у детей с ОДЭМ (n=4) в сравнении с другими воспалительными заболеваниями ЦНС (n=3) и здоровыми детьми (n=10) было установлено значительное повышение в крови количества Th1 — CD3+T-клеток, продуцирующих IFN-γ, но не IL-4, в ранней фазе болезни [40]. Совсем недавно I. Mexhitaj и соавт. [41] предприняли комплексное исследование субпопуляций эффекторных и регуляторных T-клеток (Teff и Treg) в крови 23 детей с РС, 26 детей с монофазным синдромом демиелинизации (включая 6 детей с ОДЭМ) и 22 здоровых. У детей с РС оказалось значительно повышенным количество (%) CD4+Teff, а также CD8+CD161+MAIT (mucosal-associated invariant TCR) Teff-клеток относительно показателей в обеих группах сравнения. Клетки обеих субпопуляций Teff у детей с РС в ответ на активацию in vitro сильнее экспрессировали IFN-γ и IL-17, тогда как Treg проявляли сниженную супрессорную активность в отношении Teff, при повышенной резистентности последних. Частота (%) T-клеток, экспрессирующих CD161 (лектиноподобный рецептор клеток-киллеров), у пациентов с РС была повышена и среди CD4+T-лимфоцитов, особенно CD4+Teff, несущих рецепторы к хемокинам CCR2 и CCR5. По мнению авторов, выявленные особенности субпопуляционного состава T-клеток крови и особенно соотношение Teff/Treg могут быть использованы как дополнительные диагностические критерии дифференцировки между РС и ОДЭМ у детей.

В первой декаде XXI века активно продолжались исследования системной и локальной продукции цитокинов и ХК (цитокин-хемоаттрактантов) при РС (в основном у взрослых) [42, 43]. Было подтверждено накопление в крови и ЦСЖ пациентов IL-6 и ХК CXCL8 (IL-8), а также основных цитокинов Th1 и Th17 (IFN-γ и IL-17) при обострениях РС в корреляции с тяжестью и активностью процесса. Показано, что сходные процессы, связанные с миграцией в ЦНС разных субпопуляций иммунных клеток, происходят при РС и нейроинфекциях. В общей группе пациентов с РС и нейроинфекциями (n=75) обнаружено накопление в ЦСЖ 26 цитокинов/ХК. При этом у пациентов с поврежденным ГЭБ уровень 22 из них прямо коррелировал с количеством натуральных киллеров, тогда как содержание ХК CXCL13 коррелировало с количеством B-клеток независимо от состояния ГЭБ [43].

В отношении оценки уровня цитокины/ХК в ЦСЖ при воспалительных заболеваниях ЦНС у детей следует учитывать, что и в «нормальной» (без признаков воспаления) ЦСЖ детей присутствуют в значительном количестве ХК CXCL10 и CCL2 — хемоаттрактанты для T-клеток и макрофагов соответственно [44, 45]. Лишь в единичных работах был изучен ответ цитокины/ХК при РС у детей. В нашем исследовании у детей с РРРС (n=34) в периоде обострения был обнаружен (относительно ремиссии) рост в крови уровней IL-8, IL-10 и IL-6, а в ЦСЖ — IFN-γ, IL-6 и IL-10 в зависимости от тяжести обострения и в связи с реактивацией герпесвирусной инфекции [27]. C. Cala и соавт. [46] определили концентрации 25 цитокинов/ХК в сыворотке крови 40 детей с РРРС, в фазе ремиссии (n=26) или обострения (n=14). Группу контроля составили 11 здоровых детей. С обострением был связан рост уровня 16 цитокинов, ассоциированных с Th1, Th2, Th17 и др. В фазе ремиссии были повышены уровни 8 цитокинов и ХК CCL20. Методом мультивариантного дискриминационного анализа выделено 4 цитокина (IL-10, IL-21, IL-23 и IL-27), достоверно ассоциированных с диагнозом РС и обладающих прогностической ценностью в отношении развития обострения. Авторы полагают, что этот кластер цитокинов отражает существенную роль Th17 в патогенезе педиатрического РС, так как известно, что воспалительные цитокины IL-21 и IL-23 участвуют в дифференцировке Th17, а противовоспалительные IL-10 и IL-27 — в подавлении их эффекторных функций.

Ответ цитокины/ХК у детей с ОДЭМ изучался еще в самом начале XXI века. T. Ichiyama и соавт. [47] методом иммуноферментного анализа (ИФА) определили концентрации IL-1β, IL-6, IL-10, IFN-γ, фактора некроза опухолей-α (TNF-α) и sTNFR1 (мембранный белок, рецептор TNF 1) в ЦСЖ у 18 детей с ОДЭМ и группы контроля (25 детей с невоспалительными заболеваниями ЦНС). В острой фазе болезни обнаружили подъем уровней IL-6, IL-10 и sTNFR1 у 16, 13 и 11 детей соответственно, тогда как TNF-α — только у 3, а IL-1β и IFN-γ — ни у одного пациента. Авторы предположили, что в острой фазе ОДЭМ IL-6 и TNF-α ассоциированы с воспалением в ЦНС, тогда как IL-10 и sTNFR1 действуют как факторы его ограничения. В подтверждение роли IL-6 в патологии ОДЭМ другие авторы изучили его содержание в крови и ЦСЖ детей с ОДЭМ (n=14), другими воспалительными заболеваниями (n=13) и невоспалительными заболеваниями ЦНС (n=10) [48]. Концентрации IL-6 в ЦСЖ оказались достоверно выше у детей с ОДЭМ, чем с другими или невоспалительными заболеваниями. Выше оказался также индекс ЦСЖ/кровь, что, по-видимому, связано с интратекальной продукцией IL-6. J. Leake и соавт. [49] измерили содержание 3 цитокинов (IL-12, IFN-γ и IL-10) в ЦСЖ 11 детей с ОДЭМ в сравнении с контролем (образцы ЦСЖ детей без плеоцитоза, n=28). Статистически значимых различий концентраций всех 3 цитокинов в 2 группах не обнаружили, но у 2 из 3 детей с последующей конверсией ОДЭМ в РС изначальныйй уровень IFN-γ в 10 раз превышал показатели в группе с монофазным ОДЭМ. T. Ishizu и соавт. [50] сравнили концентрации 16 цитокинов/ХК в ЦСЖ детей с ОДЭМ (n=14) и невоспалительными заболеваниями ЦНС (n=20), определенные мультиплексным методом CBA (Cytometric Bead Array). Средние значения концентраций 5 цитокинов врожденного иммунитета, а также цитокины Th1 (IFN-γ, IL-2, TNF-α) и Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) оказались значительно выше при ОДЭМ, чем при невоспалительных заболеваниях, тогда как уровни IL-17 не различались. По мнению авторов, полученные результаты свидетельствуют об активации нейтрофилов, макрофагов/микроглии, Th1 и Th2 (но не Th17) при монофазном ОДЭМ у детей.

Во второй декаде века K. Kothur и соавт. [51] определили (методом мультиплексного CBA) концентрации 32 цитокинов/ХК в ЦСЖ детей с иммуно-опосредованными энцефалитами, включая ОДЭМ (n=16) и анти-NMDAR (anti-N-methyl-D-aspartate receptor) энцефалит (n=11), в сравнении с инфекционным (энтеровирусным, n=16). Группу контроля составили 20 детей с невоспалительными заболеваниями ЦНС. У детей с ОДЭМ значительно выше контроля оказался гораздо больший спектр цитокинов/ХК, чем у детей с анти-NMDAR или энтеровирусным. Более того, концентрации в ЦСЖ цитокинов/ХК, относящихся к Th1 (IFN-γ, CXCL9), Th2 (IL-4, IL-13, CCL17), Th17 (IL-17A, IL-21) и B-лимфоцитам (CXCL13, CCL19), были статистически значимо выше при ОДЭМ, чем энтеровирусных или анти-NMDAR энцефалитах. Иные результаты получили другие авторы, определив (методом ИФА) концентрации 2 ХК Th1 (CXCL10 и CXCL11) и ХК B-клеток CXCL13 в сыворотке крови и ЦСЖ у 23 детей с ОДЭМ и группы контроля (20 детей с острой инфекцией без признаков поражения ЦНС) [52]. Уровень в крови CXCL10 у детей с ОДЭМ был в среднем заметно ниже, чем в группе контроля, тогда как в ЦСЖ различий не было, как и уровней CXCL11 и CXCL13 в обеих средах.

Особый интерес представляют сравнительные исследования с определением цитокинов/ХК в биосредах пациентов 2 групп — с РС и ОДЭМ. Еще в 2006 г. D. Franciotta и соавт. [53] сообщили о различиях концентраций ХК в ЦСЖ взрослых пациентов с РС (n=14) и ОДЭМ (n=17). Тестируя с помощью ИФА 8 цитокинов Th1/Th2-типов и 18 ХК, авторы не обнаружили различий их концентраций в сыворотке пациентов трех групп (включая группу здорового контроля). Только в ЦСЖ у пациентов с ОДЭМ оказались значительно выше уровни ХК для нейтрофилов (CXCL7) и Th2 (CCL1, CCL17 и CCL22), чем у больных РС. Позднее было проведено сравнение концентраций цитокинов/ХК в ЦСЖ детей с разными неврологическими заболеваниями, в том числе РС и ОДЭМ [54, 55]. P. Horellou и соавт. [54] определили уровни 7 цитокинов (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-а, IFN-γ и IL-17A) в ЦСЖ 17 детей с монофазным ОДЭМ и 17 детей с РС при первом эпизоде демиелинизации до начала терапии. Группу контроля составили 12 детей с невоспалительными заболеваниями ЦНС. Цитокины IFN-γ и IL-10 были обнаружены у 2 детей, а IL-17A — у 2 детей с ADS, но ни у одного с РС или невоспалительными заболеваниями. IL-2, IL-4 и TNF-а не найдены ни в одном из 46 образцов ЦСЖ. Только уровень IL-6 оказался значительно выше при ADS, чем РС или невоспалительных заболеваниях (66±24 пг/мл по сравнению с 14,8±9,4 и 2,2±1,0 пг/мл, p<0,005). Недавно Z. Liba и соавт. [55] в поиске дополнительных биомаркеров воспаления мозга изучили, используя технологию Luminex multiple bead, содержание 7 цитокинов и 4 ХК в ЦСЖ 87 детей: с иммуноопосредованными энцефалитами (n=27) — основная группа, включающая ОДЭМ (n=8), анти-NMDAR энцефалит (n=8) и другие иммуноопосредованные энцефалиты, а также группы детей с КИС (n=25), РС (n=17), нейроборрелиозом (n=11) и группа контроля (дети с невоспалительными заболеваниями, n=12). Уровни 6 цитокинов (IL-4, IL-7, IL-10, IL-15, IL-17A и IFN-γ) в большинстве образцов ЦСЖ были ниже порога чувствительности метода, тогда как концентрации 4 ХК (CCL2, CXCL8, CXCL10, CXCL13) и цитокина IL-6 в основной группе были значительно выше, чем в контрольной (p<0,001). Уровень ХК для B-лимфоцитов CXCL13 (>11 пг/мл) был определен как наилучший критерий нейровоспаления для всех образцов ЦСЖ основной группы, а CXCL8 (IL-8) и CXCL13 — для образцов ЦСЖ без плеоцитоза. Обнаружены некоторые различия в содержании IL-6, CXCL13 и CXCL10 в зависимости от конкретного диагноза. Например, пороговый уровень хемоаттрактанта для Th1 CXCL10 (317 пг/мл) оказался превышен у большинства (18 из 27, 66%) пациентов с иммуноопосредованными энцефалитами, но только у 5 (24%) из 17 детей с РС и 1 из 25 (4%) — с КИС. По-видимому, в перспективе рост в ЦСЖ ряда конкретных цитокинов/ХК (IL-6, CXCL13, CXCL8, CXCL10) может служить не только общим диагностическим маркером нейровоспаления, но и вспомогательным критерием дифференциальной диагностики различных воспалительных заболеваний мозга у детей [55].

Заключение

В качестве одного из общих факторов патогенеза РС и ОДЭМ обсуждается триггерная роль инфекции, очевидная при ОДЭМ и обоснованная многими фактами при РС [6, 7, 14, 15]. Наиболее доказана связь между РС и EBV инфекцией [17—21]. Ряд вирусов (в основном герпесвирусы) связан как с РС, так и с ОДЭМ, и, возможно, способствует конверсии ОДЭМ в РС [16]. У большинства детей с хроническим течением ДЭМ выявлена герпесвирусная микст-инфекция с различным сочетанием герпесвирусов у пациентов с последующей конверсией в РС и без конверсии [28].

Обнаружены некоторые различия состава иммунных клеток — главных участников патогенеза РС и ОДЭМ [32, 33, 38]. Установлены особенности соотношения Teff/Treg в крови детей с РС и острым синдромом демиелинизации, которые могут быть использованы в целях дифференциальной диагностики [41]. Содержание цитокинов/ХК в крови и ликворе детей с РС или ОДЭМ малоизучено, а прямое сравнение ответа цитокины/ХК при РС и ОДЭМ проведено лишь в единичных работах [53—55]. Следует отметить неоднозначность результатов оценки уровня цитокинов (в частности, цитокина Th17) при ОДЭМ у детей [47—51], что могло быть обусловлено различиями групп контроля и метода определения. Тем не менее многие авторы отмечают патогенетическую значимость уровня IL-6 в ЦСЖ детей как с РС, так и с ОДЭМ [26, 47—49, 55], а концентрации IL-6 в ЦСЖ детей с монофазным ОДЭМ оказались значительно выше, чем с РС [54]. Предполагают, что подъем в ЦСЖ уровня IL-6 и трех ХК (CXCL8/IL-8, CXCL10 и CXCL13) в дальнейшем может быть использован для дифференцировки различных воспалительных заболеваний мозга у детей [55]. Сообщение [49] привлекает внимание к экстремально высокому уровню IFN-γ в ЦСЖ детей с последующей конверсией ОДЭМ в РС. Не вызывает сомнения, что адекватное патогенетическое лечение также влияет на возможность трансформации ОДЭМ в РС [12, 28]. При этом препарат Цитофлавин за счет комплексного действия (антиоксидантного, антигипоксантного, антиапоптотического, ремиелинизирующего, антикоагулянтного, эндотелийпротективного, противовоспалительного) может изменить характер течения демиелинизирующих заболеваний при условии своевременного его включения в терапию [27].

Наиболее доказанным биомаркером РС (у взрослых и детей) являются олигоклональные полосы, присутствие которых в ЦСЖ (но не сыворотке крови) свидетельствует об интратекальном синтезе Ig [33, 56—58]. Интратекальные олигоклональные полосы редко обнаруживаются при ОДЭМ, что может быть использовано в дифференциальной диагностике ОДЭМ и РС [27]. Однако у большинства детей с ОДЭМ находят «отраженные» олигоклональные полосы IgG [27, 48] в ассоциации с выраженностью воспалительного процесса [48], которые могут быть использованы в прогнозе дальнейшего течения болезни. Независимым маркером интратекального синтеза Ig у взрослых и детей с КИС или РС считают также свободные легкие каппа-цепи, накопление которых в ЦСЖ не только подтверждает диагноз, но и предсказывает конверсию КИС в РС [59—61]. По-видимому, интратекальный синтез свободных легких каппа-цепей нехарактерен для монофазного ОДЭМ [60].

В целом поиск достоверных биологических критериев диагностики и прогноза течения РС и ОДЭМ у детей только начинается, но уже можно выделить ряд биомаркеров, заслуживающих внимания при дальнейших сравнительных исследованиях патогенеза этих демиелинизирующих заболеваний: связь с герпесвирусной инфекцией, спектр субпопуляций иммунных клеток, концентрации IL-6, IFN-γ и ряда ХК, олигоклональные полосы Ig и свободные легкие каппа-цепи, уровень АТ к нативному MOG, тау-протеин и другие нейроспецифические белки (например, нейрофиламенты), малоизученные при РС и ОДЭМ у детей. Представляется важным оценить значимость всех этих факторов не только для дифференцировки между ОДЭМ и острым ОДЭМ-подобным началом педиатрического РС, но и для разграничения монофазного ОДЭМ и хронического ДЭМ с риском последующей конверсии в РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.