Рассеянный склероз (РС) — заболевание, которое выявляется у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин, особенно велико преобладание женщин в группах семейных случаев и среди больных в возрасте до 35 лет [1]. У женщин в репродуктивном периоде взаимосвязаны изменения гормонального фона и работа иммунной системы, что в свою очередь может иметь влияние и на течение РС. Необходим корректный контроль этих взаимоотношений, чтобы не увеличить риск частоты обострений и темп нарастания неврологического дефицита. Беременность — один из важнейших периодов в жизни женщины, когда эта зависимость особенно значима и очевидна. Страх столкнуться с ухудшением течения РС на фоне беременности и после родов длительные годы в прошлом лишал молодых пациенток радости материнства. Пациентки отказывались от беременности в том числе по рекомендации врачей, ведь подобные взгляды были широко распространены в медицинском сообществе. Однако позитивное влияние беременности на прогрессирование РС описано уже во многих современных исследованиях [2]. Например, выявлено, что происходит снижение вероятности перехода ремиттирующего течения РС (РРС) во вторично-прогрессирующее (ВПРС) в 3,2 раза у женщин, имевших беременность, в сравнении с теми, кто ее не имел. Немаловажным является увеличение времени достижения инвалидизации среди женщин, в жизни которых была беременность [3]. С другой стороны, проведение аборта при нежелательной беременности более чем в ¹/₂ случаев приводило к изменению гормонального фона, что способствовало появлению новых очагов на МРТ и последующему обострению [4]. Исходя из вышесказанного, очевидной становится важность планирования беременности и снижения количества абортов для пациенток с РС. Перед планированием беременности необходимо оценить множество факторов, связанных с состоянием женщины. Это динамика уровня инвалидизации и количество обострений за прошедший год, наличие или отсутствие терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), а также полнота ответа на иммуномодулирующую терапию, сроки элиминации из организма препаратов и их тератогенность. Поэтому с каждой пациенткой, имеющей диагноз РС, рекомендуется проговаривать важность планирования беременности, выбор возможных вариантов контрацептивных средств, правильное использование контрацепции, а также почему их применение необходимо постоянно или при каждом половом акте [5]. Среди множества существующих методов контрацепции в настоящем обзоре мы подробнее хотели бы остановиться на гормональных средствах.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)

КОК — группа гормональных контрацептивных препаратов, содержащих прогестерон и эстроген, в основе действия которых лежит подавление овуляции [6]. КОК являются синтетическими аналогами естественных гормонов эстрадиола и прогестерона. Кроме предотвращения нежелательной беременности, КОК имеют также большой спектр биологических эффектов на организм женщины. Например, рассматривается гипотеза, что эстроген, содержащийся в КОК, способен при длительном применении оказывать положительное влияние на течение аутоиммунных процессов, уменьшая их активность в организме женщины или не допуская развития этих процессов [7]. В таком случае выбор в пользу гормональных контрацептивных средств, возможно, позволит добиться снижения заболеваемости РС у женщин или снижения частоты обострений для пациенток, уже имеющих диагноз.

В результате проведенного крупного проспективного исследования с 1968 по 1974 г., в котором приняли участие 17 032 пациентки в возрасте от 25 до 39 лет, связи приема оральных контрацептивов с РС не было выявлено [8]. Другое исследование, в котором приняли участие 46 000 пациенток, также не выявило связи между риском РС и приемом препаратов, содержащих различную комбинацию активных ингредиентов (<50 мкг эстрогена, >50 мкг эстрогена, только прогестерон) [9]. Ни одно из этих исследований не предоставило достаточно убедительных доказательств, что использование оральных контрацептивов увеличивает частоту РС. Однако популяционное исследование с использованием метода «случай-контроль» выявило, что у женщин, использовавших какие-либо гормональные контрацептивы в течение 3 лет перед появлением первых симптомов, особенно у тех, кто прекратил их прием за 1 мес до появления симптомов, имел место несколько повышенный риск развития РС [10].

Современные КОК различаются по комбинации в них эстрогенов и прогестеронов. Эту разницу, а также влияние состава КОК на течение РС проанализировали в исследовании, проведенном на базе больницы Беллария в Италии. В исследовании принимали участие 174 женщины, среди них 33 имели ВПРС, а 141 находилась на стадии РРС. Среди женщин выделили тех, кто принимал КОК не менее 1 года, а затем разделили по группам в зависимости от выбранных препаратов. Так, около 71% (79 пациенток) принимали КОК, содержащие этинилэстрадиол (43 женщины — 20 мкг и 36 — 30 мкг) в сочетании с различными прогестинами: 36 женщин принимали гестоден, 16 — дезогестрел, 13 — дроспиренон, 5 — левоноргестрел, 6 — ципротерона ацетат и 3 — хлормадинона ацетат. Однако по результатам проведенного исследования не было обнаружено различий в показателях EDSS (Expanded Disability Status Scale — расширенная шкала оценки степени инвалидизации) и не наблюдалась корреляция между переходом РРС в ВПРС и зависимость от дозы этинилэстрадиола или типа прогестина. Авторы предположили, что на результат исследования повлияло малое количество групп, на которые были поделены пациентки, а также недостаточное число обследуемых для формирования достоверных выводов [11].

Интересно с практической точки зрения проведенное исследование о влиянии пероральных контрацептивов на развитие повторного обострения или увеличение инвалидизации у пациенток с клинически изолированным синдромом и с ранним РС [12]. Участвовали 495 женщин, из них применяли КОК 389 (78,6%) и 341 (68,9%) соответственно. Пациентки начали применять препараты до первого клинического эпизода. При этом прием КОК не был связан с развитием второго обострения (скорректированный коэффициент риска (aHR)=0,73, 95% доверительный интервал (ДИ)=0,33—1,61) или увеличением инвалидности (aHR=0,81, 95% ДИ=0,17—3,76). Авторы сделали вывод, что низкие дозы эстрогена (отдельно или в сочетании с прогестином), содержащиеся в современных КОК, не способствуют активности демиелинизирующего процесса и могут быть использованы у молодых женщин как профилактические методы предупреждения нежелательной беременности.

Прогестероны

Давно замечено, что во время беременности значительно снижается количество обострений РС, это связывали с повышением секреции прогестерона и его защитным действием в отношении демиелинизирующего процесса. Важнейшим метаболитом реакций с прогестероном является аллопрегнанолон, который участвует в биохимических процессах головного мозга беременной и развитии нервной системы плода. В экспериментальных исследованиях на самцах крыс было установлено, что концентрация прогестерона и аллопрегнанолона в головном мозге выше, чем в плазме крови, что может свидетельствовать о непосредственном участии этих гормонов в созревании нервных клеток и процессе миелинизации нервных волокон [13].

Послеродовой период, особенно с 3-го по 6-й месяц, характеризующийся снижением действия прогестерона и увеличением секреции эстрогенов, многие годы считали причиной повышенной частоты обострений РС. На основании этого женщинам с РС рекомендовали применение контрацептивных средств, содержащих прогестаген, который подавлял секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом и выработку прогестерона яичниками и оказывал минимальное воздействие на лактацию. Учитывая также влияние прогестерона на миелиновые оболочки, было предположено, что препараты, содержащие прогестерон, можно использовать в качестве контрацепции у женщин с РС после родов.

Эстрогены

Эстрогены имеют три формы: эстроны, эстрадиолы и эстриолы (синтезируются в организме женщины только во время беременности). Эстриолы и эстрадиолы связываются с ядерными рецепторами альфа (α — эффекты связаны с действием эстрадиола) и бета (β — эффекты в основном связаны с действием эстриола) [14]. Рецептор бета также активно экспрессируется в головном мозге и эндотелии сосудов, а рецептор альфа — в гипоталамусе. Оба они обнаруживаются в иммунных клетках и влияют на их антигенпрезентирующую способность и транскрипцию NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) и MMP-9 (matrix metallopeptidase 9) факторов [15].

В экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ — одна из самых популярных экспериментальных моделей РС) защитное действие эстрадиола проявлялось в развитии различных эффектов [16]. Например, было выявлено уменьшение количества воспалительных клеток в ЦНС, а также снижение активности процессов демиелинизации [17]. При изучении синтеза цитокинов клетками иммунной системы наблюдалась определенная модификация этого процесса под влиянием эстрадиола: значительно снижался уровень фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерферона (IFN) и интерлейкина-6 (IL-6), кроме того, уменьшалось количество CD45+-иммунных клеток и увеличивалось количество IL-5. Во многом это достигается за счет взаимодействия эстрадиола с дендритными клетками — специализированными антигенпрезентирующими клетками ЦНС. Связывание эстрадиола с этими клетками приводит к изменениям в процессе активации T-лимфоцитов в сторону преобладания T2-хелперов вместо T1-хелперов, а в дендритных клетках отмечается сниженная экспрессия различных провоспалительных цитокинов. Кроме того, эстрадиол влиял на проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и способность воспалительных клеток проникать через ГЭБ, тем самым снижал активность аутоагрессии к клеткам нервной системы. Подобные эффекты развиваются, например, за счет того, что эстрадиол снижает в T-лимфоцитах экспрессию MMP-9, участвующей в транспорте клеток через ГЭБ. Эти эффекты были опосредованы действием на альфа-рецепторы. Эффекты же бета-рецепторов связаны с ограничением процессов демиелинизации и восстановлением структуры поврежденных воспалением клеток аксонов за счет непосредственного действия на олигодендроциты и астроциты [17—20]. При этом защитное действие эстриола проявлялось у обоих полов. Кроме того, нейропротективное действие было показано не только в головном (сохранение нейронов и синапсов), но и в спинном (сохранение миелина и аксонов) мозге, что подтвердило МРТ-исследование, выявив снижение развития атрофии в структурах ЦНС по время ЭАЭ [21].

Несмотря на большое количество противовоспалительных эффектов эстрадиола, выявленных в экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита, нельзя уверенно утверждать, что его применение приведет к таким же изменениям в организме человека. На данный момент клинические исследования влияния эстрогенов на течение РС в организме человека не проведены в достаточном объеме. Среди тех экспериментов, которые есть на сегодняшний день, число принимающих участие пациентов недостаточно для формулирования окончательного вывода о влиянии эстрогенов.

Одним из вариантов подтверждения гипотезы позитивного влияния эстрогена на течение РС и возможного снижения частоты выявления этого заболевания является проведенное статистическое исследование. Ученые из Великобритании проанализировали данные 1001 женщины из контрольной группы и 106 женщин с диагнозом РС. В выборку попали только женщины моложе 50 лет, принимающие КОК более 1 года и при этом регулярно наблюдающиеся у своего врача в течение 3 лет до дебюта РС. По результатам исследования среди женщин, принимающих КОК, количество случаев развития РС было на 40% ниже, чем в среднем в популяции, а время дебюта заболевания у пациенток, принимающих КОК в прошлом (не менее 1 года) или в настоящее время и имеющих диагноз РС, наблюдалось позднее, чем среди тех женщин, которые никогда не использовали КОК и также имели диагноз РС. Кроме того, это исследование проанализировало редко встречающийся среди имеющихся научных данных, но очень важный для пациенток вопрос — использование препаратов экстренной контрацепции при наличии диагноза РС. Важность его заключается в том, что в случае, когда половой акт произошел без контрацептивных средств защиты ввиду различных причин и женщине будут доступны средства контрацепции, то не сложится ли ситуация необходимости применения абортивных средств, что, как обсуждалось выше, нежелательно для пациенток. По результатам статистического исследования, даже при условии повторяющегося приема препаратов экстренной контрацепции (более 2 раз) риск развития РС у пациенток без диагноза значительно не увеличивался, а течение уже имеющегося заболевания у пациенток с РС не демонстрировало каких-либо изменений [22].

Эту же информацию подтверждает исследование Оксфордской ассоциации планирования семьи. В их эксперименте принимали участие 63 женщины в возрасте от 25 до 39 лет. По результатам статистического анализа было выявлено, что более низкий уровень заболеваемости РС наблюдается среди женщин, принимающих КОК, по сравнению с теми, кто никогда их не использовал (относительный показатель 0,7; 95% ДИ 0,4—1,1) [23].

Исходя из вышесказанного, назначение КОК, возможно, позволит снизить частоту развития РС в женской популяции, а также не только обеспечит защиту для пациенток с РС от нежелательной беременности, но и поможет уменьшить у них активность аутоиммунного воспалительного процесса, что является немаловажным достоинством этих контрацептивов среди других методов [25]. Однако перед врачом остается актуальным вопрос о выборе наиболее безопасного и эффективного препарата из огромного разнообразия средств, представленных на фармацевтическом рынке.

ПИТРС и КОК

Еще одна немаловажная дилемма для врача, назначающего КОК пациенткам с РС, — это возможность их совместного применения с препаратами постоянной иммунной терапии РС. Один из самых популярных препаратов, назначаемых для лечения РС, — интерферон-бета-1а (ИНФ-1а). Его взаимодействие с КОК было проанализировано в исследовании итальянскими учеными [24—25]. На три группы разделили 150 женщин с диагнозом РС: первая группа получала только ИНФ-1а подкожно, вторая — сочетание ИНФ-1а и этинилэстрадиола (20 мг) и дезогестрела (150 мг), а третья — ИНФ-1а, этинилэстрадиол (40 мг) и дезогестрел (125 мг). Целью исследования было изучение изменений картины МРТ через 96 нед приема, а также безопасности совместного применения препаратов. В течение приема значительных различий в побочных действиях препаратов выявлено не было, кроме того, среди пациенток, принимающих также КОК, частота гриппоподобного синдрома (одна из частых побочных реакций в ответ на прием ИНФ-1а) была несколько ниже [26]. Также на 96-й неделе была изучена картина МРТ у всех пациенток: в группах 2 и 3 совокупное количество новых очагов, накапливающих содержащее гадолиний контрастное вещество, уменьшилось — относительное сокращение в группе 2 (низкие дозы эстрогена) произошло на 14,1%, а в группе 3 (высокие дозы эстрогена) — на 26,5%. В группе, получающей только ИНФ-1а, никаких значительных изменений выявлено не было. Исследование подтвердило, что совместное постоянное и длительное применение препаратов для лечения РС и КОК безопасно, кроме того, возможно усиление противовоспалительного эффекта ИНФ-1а с помощью дополнительного действия эстрогена.

В настоящее время также зарегистрированы для длительного ежедневного применения в форме таблеток следующие препараты: финголимод (модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата) 0,5 мг 1 раз в сутки, терифлуномид (ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу — митохондриальный фермент, участвующий в синтезе пиримидина) 14 мг 1 раз в сутки и диметилфумарат (активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены) 240 мг 2 раза в сутки. Согласно инструкциям к ПИТРС, женщинам детородного возраста рекомендовано использование высокоэффективных методов контрацепции на весь период лечения, а также от 2 мес (финголимод) и более (терифлуномид) после окончания терапии вследствие возможного развития тератогенного эффекта.

В публикациях мы нашли исследование, целью которого было оценить возможное лекарственное взаимодействие финголимода (0,5 мг 1 раз) с этинилэстрадиолом 30 мкг/левоноргестрелом 150 мкг на здоровых женщинах-добровольцах. В течение с 1-го по 14-й день 31 женщина принимала только комбинированный контрацептив, а затем с 15-го по 28-й день был добавлен финголимод. В присутствии специфического препарата для РС фармакокинетика этинилэстрадиола не изменилась, а максимальная концентрация левоноргестрела в плазме и площадь под кривой «концентрация-время» в течение интервала дозирования увеличились в 1,10 раза (90% ДИ 1,05—1,16) и 1,22 раза (90% ДИ 1,18—1,27) соответственно [27]. Авторы пришли к выводу, что женщины, получающие финголимод, могут применять КОК как эффективное противозачаточное средство.

В инструкции к другому ПИТРС указано, что терифлуномид может увеличить системную экспозицию этинилэстрадиола (0,03 мг) и левоноргестрела (0,15 мг). На фоне многократного приема препарата наблюдалось увеличение средних значений C_max и AUC_0—24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C_max и AUC_0—24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). В связи с этим рекомендовано учитывать данный факт при совместном назначении КОК и терифлуномида¹.

Для оценки возможного лекарственного взаимодействия диметилфумарата и КОК (норгестимат 250 мкг, этинилэстрадиол 35 мкг) было выполнено исследование с участием 46 здоровых женщин, из которых 32 полностью завершили наблюдение. Все участницы, принимающие КОК, были рандомизированы 1:1 с разными последовательными режимами приема. Первая группа принимала вместе КОК и диметилфумарат, а затем только КОК, во второй группе последовательность приема меняли местами. Фармакокинетика диметилфумарата (оценивали на основании измерения концентрации первичного активного метаболита, монометилфумарат) не отличалась от аналогичных данных при приеме только диметилфумарата. Новых проблем с безопасностью также выявлено не было. Эти результаты показали возможность использования КОК (в частности, норгестимат/этинилэстрадиол) у пациенток, получающих терапию диметилфумаратом [28].

Нежелательные явления КОК

Несмотря на перечисленные выше положительные эффекты, для решения вопроса о назначении КОК у пациенток с ограниченной подвижностью (например, с выраженным нижним парапарезом) обязательно нужно проявлять настороженность. Многие исследования продемонстрировали увеличение вероятности развития венозных тромбозов среди женщин, принимающих КОК, особенно в случае приема препаратов, содержащих более 30—35 мг этинилэстрадиола [29]. В сочетании с тем, что риск развития венозных тромбозов в 2—3 раза выше среди пациентов с РС, чем в среднем в популяции, при назначении КОК опасность развития венозных тромбозов и последующих венозных тромбоэмболических осложнений значительно возрастает [30]. В связи с этим пациенткам с длительной неподвижностью использовать КОК как основной препарат контрацепции не рекомендуется [31]. Препаратом выбора в таких случаях может быть рассмотрено установление внутриматочной спирали с левоноргестрелом. Такой способ контрацепции во многих исследованиях не был ассоциирован с повышением риска венозных тромбозов и обеспечивал высокий контрацептивный эффект [32]. Наличие коморбидной патологии, например острых и хронических болезней почек и печени или сахарного диабета, является относительным противопоказанием к применению данной группы препаратов. Необходимо учитывать и сопутствующий прием других постоянных препаратов, например противосудорожных или противотуберкулезных средств, которые могут влиять на эффективность и безопасность применения КОК.

Большинство женщин следят за своим весом и фигурой, поэтому важно учитывать влияние принимаемых препаратов на увеличение индекса массы тела. В 2019 г. группа португальских исследователей показала, что прием КОК может влиять на метаболизм липопротеинов у женщин с РС [33]. Продолжая свои исследования, ученые показали, что КОК снижают уровень адипокинов (адипонектина) в крови у женщин с РРС, но при этом они не выявили различий в изменении индекса массы тела, окружности талии, бедер и уровня сывороточного лептина (тоже адипокин). Все участницы принимали препараты, содержащие этинилэстрадиол в сочетании с различными прогестинами, наиболее распространенными из которых были дезогестрел или гестоден. Средняя длительность РС была более 4 лет, продолжительность применения пероральных контрацептивов — в среднем около 10 лет. Еще было высказано предположение о влиянии возраста на эффекты КОК и жировой обмен у пациенток с РС, что требует продолжения изучения данного вопроса [34]. Гормоны, которые участвуют в метаболизме жировой ткани, не только регулируют энергетический обмен, но и принимают участие в иммуноопосредованных реакциях при РС [35]. Известно, что уровень липидов при РС и других аутоиммунных заболеваниях часто бывает повышен. В последних работах было показано, что уровень жировых метаболитов (адипокинов) в крови связан с уровнем инвалидизации, в частности уровень адипокинов был выше в 1,2 раза у пациентов с РС, чем в группе здоровых, и особенно отличался в группе ВПРС [36]. Исследователями было высказано предположение, что КОК могут изменять липидный профиль, но какова именно роль адипокинов при аутоиммунных процессах (провоспалительная или противовоспалительная), требует дальнейшего изучения [37].

Заключение

Таким образом, планирование семьи имеет важное значение для здоровья женщины, семьи и общества в целом. Помимо желания мужчины и женщины иметь детей, необходимо учитывать возраст будущей мамы, тип течения РС, количество и тяжесть обострений, скорость прогрессирования, режим применения и механизм действия ПИТРС, а также сопутствующие заболевания и совместимость всей принимаемой терапии. Решение этого вопроса позволит не только защитить пациентку от нежелательной беременности, но и, возможно, повлиять на активность и прогрессирование основного заболевания. Поэтому в план наблюдения за пациентками с РС необходимо включать обязательное консультирование женщины и ее партнера по вопросам использования эффективных методов контрацепции и планирования рождения детей. Мужчинам с РС тоже необходимо консультироваться по поводу планирования семьи и совместного подбора контрацептивных методов. Кроме снижения риска незапланированной беременности и бережного отношения к здоровью женщины, применение гормональных контрацептивов, возможно, позволит снизить и риск развития, и частоту обострения РС, что имеет большое позитивное значение. У пациенток с РС назначение КОК является многогранной задачей. В 2016 г. в Медицинские критерии по использованию противозачаточных средств в США впервые были включены рекомендации по использованию контрацептивных средств женщинами с РС [38, 39]. Согласно имеющимся данным, большинство методов контрацепции безопасно использовать у пациенток с РС. Гормональные оральные контрацептивы являются наиболее часто используемыми средствами, эффективность которых достигает 99% [40]. Одним из ограничений применения КОК у женщин с РС является длительная неподвижность из-за двигательных нарушений в связи с высоким риском развития венозной тромбоэмболии. Некоторые исследования продемонстрировали наличие положительной динамики в течении основного заболевания у пациенток с РС при применении гормональных контрацептивных препаратов, особенно в составе которых есть высокие дозы эстрогена. Однако нельзя окончательно утверждать, что эстроген в составе КОК может улучшать течение РС. Также открытым остается вопрос выбора дозы эстрогена и прогестерона в составе КОК. Достаточного количества исследований на сегодняшний день еще не было проведено.

Идеального метода контрацепции не существует, но есть метод, наиболее приемлемый для конкретной пациентки с учетом ее индивидуального паспорта заболеваний и терапии. Персонализированный подбор контрацептивных средств направлен на сохранение здоровья женщины, в том числе репродуктивного, а также на планирование и рождение желанного здорового ребенка у пациенток с РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Официальная инструкция по применению препарата терифлуномид, утверждена компанией-производителем и подготовлена для печатного издания справочника Видаль 2021г. Дата обновления: 2024.05.14. Ofitsialʹnaya instruktsiya po primeneniyu preparata teriflunomid, utverzhdena kompaniey-proizvoditelem i podgotovlena dlya pechatnogo izdaniya spravochnika Vidalʹ 2021g. Data obnovleniya: 2024.05.14. https://www.vidal.ru/drugs/teriflunomide