Эпилепсия является частым неврологическим заболеванием у детей. Более 60 млн людей страдают в мире от эпилепсии, из них примерно 10,5 млн детей [1]. Большинство детей выздоравливают при лечении противоэпилептическими препаратами (ПЭП) или даже без их применения (например, при возраст-зависимых эпилепсиях). Но у 10—30% детей эпилептические приступы продолжаются, несмотря на прием ПЭП [2—4]. Повторные эпилептические приступы оказывают негативное влияние на физическое развитие, интеллект, сон, вызывая инвалидизацию и повышая риск летальности [2—4]. К сожалению, далеко не все дети с фармакорезистентной эпилепсией могут быть успешно радикально прооперированы, а эффективность кетогенной диеты и имплантации стимулятора блуждающего нерва также имеют ограниченный характер.

Одним из способов преодоления фармакорезистентности эпилепсии является создание ПЭП с новым, уникальным, ранее не применявшимся механизмом действия. Механизм действия перампанела (торговое название Файкомпа, Eisai») отличается от механизма действия других ПЭП. Перампанел является первым представителем класса селективных неконкурентных антагонистов ионотропных, чувствительных к α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоте (AMPA), глутаматных рецепторов постсинаптических нейронов [5]. Он избирательно воздействует на AMPA-рецептор, подавляя быструю глутаматергическую передачу импульсов. Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор ЦНС и при контакте со своими ионотропными рецепторами влияет непосредственно на возбудимость нейронов, активируя собственный ионный канал рецептора и позволяя ионам входить и выходить из нейрона [5]. AMPA-рецептор — основной рецептор, участвующий в развитии возбуждающего действия глутамата и играющий роль в возникновении и распространении судорог. Поэтому AMPA-рецепторы являлись и являются важной и перспективной мишенью в терапии эпилепсии [5].

Перампанел был зарегистрирован в России как дополнительный препарат при лечении фокальных эпилептических приступов (как с вторичной генерализацией, так и без нее), а также при лечении первично-генерализованных эпилептических приступов у пациентов старше 12 лет в 2013 г. С момента регистрации по этим показаниям в РФ перампанел прочно вошел в обычную клиническую практику лечения эпилепсии, он также был включен в Перечень жизненно важных лекарственных препаратов.

Эффективность и безопасность перампанела в возрастной категории от 12 до 18 лет была полностью доказана при парциальной (фокальной) эпилепсии результатами трех двойных слепых рандомизированных исследований 3-й фазы с использованием плацебо (исследования 304, 305 и 306) [6—8] и при идиопатической генерализованной эпилепсии в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 3-й фазы (исследование 332) [9]. Фармакокинетический профиль перампанела имеет схожий характер у подростков и взрослых, обеспечивая одинаковый уровень эффективности и безопасности [10, 11]. В то же время описывается аналогичный дозозависимый характер фармакокинетики препарата между детьми и подростками, а также между взрослыми и детьми [12]. Данные, полученные в открытом пилотном исследовании у детей в возрасте от 2 до 12 лет, доказывают, что при приеме перампанела в суспензии его концентрация в плазме крови не зависит от возраста, веса или функционального состояния печени. Это привело к мысли о том, что та же самая доза перампанела может применяться и у детей, и у взрослых без необходимости адаптировать ее к весу пациентов [12]. Поэтому было решено нецелесообразным проведение исследования с применением плацебо, так как данные по эффективности и переносимости у взрослых и подростков вполне можно экстраполировать на детскую популяцию [12]. Кроме того, считается, что проведение исследований препарата в сравнении с плацебо в той ситуации, когда препарат уже зарегистрирован, затруднительно, ведь в большинстве случаев он уже назначается детям с фармакорезистентной эпилепсией, несмотря на возрастные ограничения («out of label»). Имеются многочисленные наблюдательные исследования по эффективности перампанела при назначении «out of label» и при фокальных, и при генерализованных эпилепсиях у детей [13, 14].

Тем не менее исследование эффективности и переносимости перампанела в лечении эпилепсии у детей в возрасте от 4 до 12 лет было проведено (номер 311 (NCT02849626)) [15].

Данное исследование было международным многоцентровым открытым, в котором оценивались безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика однократного приема суспензии перампанела у детей в возрасте от 4 до 12 лет с фокальными эпилептическими приступами (с переходом в билатеральный тонико-клонический приступ или без него) или с генерализованными тонико-клоническими (ГТК) приступами [15].

Критерии включения:

— диагноз эпилепсии с фокальными или ГТК приступами (диагноз ставился в соответствии с Классификацией эпилептических приступов Международной противоэпилептической лиги 1981 г. [16], но терминология изменялась в соответствии с новой Классификацией [17]).

— 1 фокальный или ГТК приступ и более в течение 12 нед до начала лечения.

— стабильная доза сопутствующих ПЭП с начала фазы скрининга и в последующем.

В исследование были включены 180 пациентов, из них с фокальными приступами 149, с фокальными с переходом в билатеральные тонико-клонические приступы 54, с ГТК 31. Исследование начиналось с основной фазы (фазы скрининга), продолжавшейся 4 нед, за которой следовали фаза лечения (титрация препарата в течение 11 нед и потом поддерживающая фаза 12 нед) и фаза последующего наблюдения в течение 4 нед.

Во время фазы скрининга дети продолжали получать сопутствующие ПЭП в той же дозе и были разделены на 2 возрастные группы — от 4 до <7 лет и от 7 до 12 лет, а также на 2 группы в зависимости от приема/отсутствия приема сопутствующих ферментоиндуцирующих ПЭП.

Во время фазы лечения титровалась доза оральной суспензии перампанела (в 1 мл 0,5 мг), которая принималась перед сном. Стартовой была доза в 2 мг (у пациентов, принимающих ферментиндуцирующие ПЭП, — от 2 до 4 мг) и наращивалась она не быстрее, чем 1 раз в неделю на 2 мг. Таргетной была суточная доза 8 мг, при сопутствующих ферментоиндуцирующих ПЭП — 12 мг. Однако у тех пациентов, которые хорошо переносили препарат и могли иметь дополнительный эффект от более высоких доз, допускалось применение 12 и 16 мг/сут соответственно. В поддерживающей фазе доза перампанела оставалась стабильной [15].

Первичной точкой оценки была безопасность/переносимость оральной суспензии перампанела. Безопасность оценивалась по частоте побочных эффектов, серьезным побочным эффектам, витальным функциям, электрокардиограмме (ЭКГ) и лабораторным параметрам. Влияние перампанела на когнитивные функции оценивалось по шкале Алденкампа—Бейкера в конце фазы лечения (через 23 нед).

К вторичным точкам оценки относились средний процент изменения частоты приступов по сравнению с основной фазой в течение периода лечения, уровень 50% респондеров (пациентов с сокращением количества приступов на 50% и более) и 100% респондеров (пациенты с прекращением приступов в поддерживающей фазе).

Исследование завершили 146 (81%) пациентов; наиболее частой причиной прекращения приема препарата было развитие побочных эффектов у 8%. Прекратили участие в исследовании из-за недостаточной эффективности лечения 4% пациентов [15].

Средней терапевтической суточной дозой были 7 мг, среднее время приема препарата составило 22,9 нед. Средняя суточная доза у пациентов, не применявших ферментиндуцирующие препараты, была несколько ниже (6,4 мг/сут), чем у пациентов, принимавших ферментиндуцирующие препараты (8,7 мг/сут).

Безопасность. В целом 89% пациентов имели побочные эффекты, и у 67% они считались связанными с принимаемым препаратом. Пациенты с ГТК приступами и пациенты до 7 лет имели более высокий процент побочных эффектов (81 и 83% по сравнению с 60 и 69% соответственно). Наиболее частыми побочными эффектами были вялость (26%), назофарингит (19%), дурнота (13%), раздражительность (13%), лихорадка (13%) и рвота (11%). Серьезные побочные эффекты одинаково часто встречались при всех типах приступов. У 15% пациентов были серьезные побочные эффекты, 14% — потребовали госпитализации или ее продления в течение исследования. У 10 из 27 пациентов серьезные побочные эффекты врачи связывали с приемом перампанела. Уровень отмены препаратов был одинаков во всех когортах и колебался от 4 до 11%. О снижении дозы перампанела из-за побочных эффектов сообщалось в 31—52% всех случаев, наиболее часто — в возрастной группе от 4 до 7 лет [15].

Не было обнаружено значительных клинических негативных изменений когнитивных функций согласно оценке по шкале Алденкампа—Бейкера как по общему баллу, так и по отдельным разделам шкалы. Также не было обнаружено существенных изменений со стороны лабораторных показателей, витальных функций и параметров ЭКГ.

Эффективность. Среднее снижение частоты приступов в течение 28 дней лечения было следующим — для фокальных приступов — 40%, для фокальных приступов с переходом в билатеральный тонико-клонический — 59% и для ГТК — 69%. При фокальных приступах 50% респондеры составили 47%, 100% респондеры — 12%. Для фокальных приступов с переходом в билатеральный тонико-клонический 50% респондеры составили 65 и 100% респондеры — 19%. Для ГТК приступов — 65 и 55% соответственно. Уменьшение частоты приступов не зависело от возраста и приема сопутствующих ферментиндуцирующих ПЭП [15].

Была также проведена оценка по шкале общего клинического впечатления — опрос родителей [18] в конце фазы лечения. «Очень значительное улучшение», «значительное улучшение» и «минимальное улучшение» отмечалось у 10, 28 и 31% пациентов соответственно. Ответили, что не видят позитивных сдвигов, 23% родителей.

К ограничениям исследования 311 следует отнести его открытый наблюдательный характер и отсутствие контрольной группы. Еще одно ограничение — расовый состав пациентов — они были либо европейцами, либо азиатами (японцы). Было меньше пациентов в возрасте до 7 лет (n=46), чем в возрасте старше 7 лет (n=134), а также относительно немного пациентов, получавших ферментиндуцирующие ПЭП (n=49).

Если данные по эффективности перампанела в лечении эпилепсии можно экстраполировать с подростков на детей более раннего детского возраста, то такая экстраполяция в отношении побочных эффектов затруднительна. Поэтому так важны данные по безопасности, полученные в исследовании 311. Они говорят о том, что назначение оральной суспензии перампанела в качестве дополнительного ПЭП является в целом безопасным. Общая частота побочных эффектов соответствует данным, полученным в предыдущих исследованиях перампанела у подростков и взрослых [6—7]. Обращает на себя внимание несколько более высокая частота побочных эффектов в группе пациентов младше 7 лет, чем у детей старше 7 лет, однако уровень отмены терапии был низким и одинаковым в обеих возрастных группах. Говоря о переносимости, нельзя забывать о потенциальном влиянии ПЭП на когнитивные функции. В данном случае исследование не выявило негативного влияния перампанела на память, внимание и другие когнитивные функции.

Совместный прием с ферментиндуцирующими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин) не влиял на общую переносимость перампанела. Как позитивный факт следует отметить гибкий режим титрации препарата и его суточных доз в зависимости от сопутствующей терапии. Более высокие дозы при сопутствующем применении ферментиндуцирующих ПЭП (до 16 мг/сут при условии хорошей переносимости) позволяли добиться уменьшения количества приступов дополнительно у части пациентов.

В данном исследовании была зафиксирована большая эффективность перампанела в сокращении количества фокальных с переходом в билатеральный тонико-клонический и ГТК приступов, чем фокальных (процент респондеров — 59 и 69% против 40% соответственно). Такая же тенденция — большая эффективность при наиболее тяжелых и инвалидизирующих приступах — была зафиксирована у подростков и взрослых с эпилепсией [6—8]. Исследование 311 также продемонстрировало прекращение приступов при всех указанных типах приступов и процент прекращения приступов был значимым — от 12 при фокальных приступах до 55 при ГТК.

Данные исследования 311 наглядно демонстрируют эффективность и хорошую переносимость перампанела как дополнительного препарата в лечении фокальных и ГТК приступов в педиатрической практике у пациентов с 4 до 12 лет [15]. На основе результатов данного исследования было зарегистрировано расширение показаний к применению перампанела в России [19]. К сожалению, в результате отсутствия локальных (российских) данных по эффективности и безопасности суспензия перампанела пока не зарегистрирована в нашей стране. Несмотря на зарегистрированное снижение разрешенного возраста применения перампанела как в РФ, так и в Европе (при парциальных приступах с 4 лет и старше, при ГТК приступах — с 7 лет и старше), для таблеток есть существенное ограничение по весу — они могут применяться только у пациентов с массой тела не менее 30 кг [19]. Этот факт значительно ограничивает когорту педиатрических пациентов с эпилепсией, так как такая масса тела обычно характерена для 10—11-летних детей.

Ниже приводим собственное клиническое наблюдение применения перампанела при фармакорезистентной фокальной эпилепсии у ребенка 10 лет.

Пациентка Б., 10 лет. обратилась на консультацию в Научно-исследовательский и клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева с жалобами на частые эпилептические приступы.

Девочка больна практически с рождения. Родилась недоношенной на сроке гестации 32 нед с оценкой по шкале Апгар 0—3 балла, находилась на искусственной вентиляции легких и зондовом вскармливании в течение 1 нед. Перенесла правостороннее перивентрикулярное кровоизлияние 2-й степени, имели место однократные неонатальные судороги (3-й день жизни). В дальнейшем состояние ребенка улучшилось, девочка развивалась с темповой задержкой — сидеть стала в 11 мес, пошла в 1 год 4 мес. На этапе самостоятельной ходьбы стало заметно, что ребенок не ставит левую стопу на пол, мышечный тонус в левой ноге повышен, коленный и ахиллов рефлексы повышены, спонтанный симптом Бабинского слева. Диагноз гемипаретической формы детского церебрального паралича (ДЦП) был выставлен в 2 года, позже стали очевидны нарушения тонкой моторики в левой руке.

Проходила неоднократные курсы реабилитации, ежегодно проводилась электроэнцефалограмма (ЭЭГ). В возрасте 5 лет на ЭЭГ стали отмечаться эпилептиформные разряды (по морфологии напоминающие доброкачественные эпилептиформные разряды детства) преимущественно по правым лобно-центральным отведениям. В возрасте 7 лет разряды стали чаще, распространеннее — мультифокальными. Первый приступ в возрасте 7,5 лет во сне — левосторонний гемиклонический. По месту жительства назначен вальпроат в суточной дозе 26 мг/кг, приступы повторялись с частотой 1 раз в несколько месяцев; к терапии вальпроатом был добавлен леветирацетам, который был временно эффективен. Попытка применения окскарбазепина привела к увеличению количества приступов, попытка назначения топирамата — к выраженной заторможенности и нарушениям речи. Оба эти препарата были отменены.

На момент консультации состояние девочки оценивается как среднетяжелое. Фокальные клонические приступы в левой руке практически ежедневные по 20—30 с, с переходом в билатеральный тонико-клонический приступ 1 раз в 1—2 нед. Обучается на дому из-за частых приступов. В неврологическом статусе левосторонний центральный гемипарез, больше выраженный в ноге. Реабилитация в связи с частыми приступами остановлена, мышечный тонус в левых конечностях нарастает, левая рука в манипуляциях участие не принимает. Интеллект и речь не страдают. Объем движений ограничен в левом голеностопном суставе, левая нога укорочена на 2 см, нарушена тонкая координация движений в левой кисти. Получает комбинацию леветирацетама в суточной дозе 50 мг/кг веса и вальпроата 28 мг/кг веса (масса тела 32 кг).

ЭЭГ дневного сна — межприступная мультифокальная эпилептиформная активность с максимумом в правых лобно-центральных отведениях с высоким индексом во сне (до 50—60%).

МРТ головного мозга в 7 лет — асимметричная (справа больше) перивентрикулярная лейкомаляция.

Клинический диагноз: ДЦП, левосторонний гемипарез. Структурная фокальная эпилепсия, фармакорезистентная, синдром продолженной спайк-волновой активности во сне.

Лечение: в терапию к вальпроату добавлен этосуксимид в капсулах из расчета 15 мг/кг веса, леветирацетам отменен. Купировались ежедневные фокальные приступы, но сохраняются фокальные приступы с переходом в билатеральные тонико-клонические. В связи с этим в терапию добавлен перампанел, стартовая доза 2 мг/сут, темп титрации +2 мг 1 раз в 2 нед. Приступы прекратились на ежедневной дозе перампанела 8 мг, через 3 мес отсутствия приступов этосуксимид был постепенно отменен.

В настоящее время состояние девочки удовлетворительное. Приступы отсутствуют 1 год. Проблем с переносимостью нет. Продолжает прием 8 мг перампанела на ночь и вальпроат 15 мг/кг (доза постепенно уменьшается и в дальнейшем планируется его полная отмена). Возобновила занятия в школе и реабилитационные курсы по поводу гемипареза (лечебная физкультура и массаж). На ЭЭГ также отмечается позитивная динамика в виде уменьшения спайк-волнового индекса сна до 20—30%.

В заключение хочется отметить, что арсенал ПЭП, разрешенных к использованию в детской популяции, значительно ограничен, поскольку требования регулятора к демонстрации безопасности и эффективности ПЭП у детей особенно строгие. Это делает регистрацию препарата перампанел по использованию у пациентов младше 12 лет особенно важной и дает возможность большему числу детей достичь контроля приступов.

Статья выпущена при финансовой поддержке компании «Eisai».

The article was released with the financial support of the company «Eisai».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.