ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома (ALK+АККЛ) является частью гетерогенной группы анапластических крупноклеточных лимфом, выделяемой на основании морфологических, иммунофенотипических и цитологических признаков. Данная неоплазия имеет T-клеточное происхождение [1] и характеризуется драйверными хромосомными транслокациями с вовлечением гена ALK [1, 2]. Наиболее часто заболевание манифестирует с увеличения периферических лимфатических узлов, при дальнейшем обследовании нередко выявляется распространенное поражение внутренних органов и мягких тканей [1].

В данной работе представлено описание двух собственных наблюдений ALK+АККЛ, характеризующихся необычной локализацией поражения, и обзор литературы.

Клинический случай 1

Мальчик, 11 лет. В 2016 г. появились жалобы на заложенность носа, интенсивные головные боли в левой височной области, периодически сопровождающиеся тошнотой и онемением в левой половине лица, отечность левой половины лица. Амбулаторно применялись антибиотики, антигистаминные без эффекта. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) придаточных пазух носа выявлено снижение пневматизации левой клиновидной пазухи. Ребенок был консультирован оториноларингологом, неврологом. При проведении компьютерной томографии (КТ) головного мозга выявлено снижение пневматизации левой клиновидной пазухи (плотность до +60 HU) с деструкцией латеральной стенки пазухи, основания большого крыла клиновидной кости и основания крыловидного отростка слева, проникновением в среднюю черепную ямку до 12×12,4×17 мм и окологлоточное пространство слева. При контрастном усилении отмечалось накопление образованием контрастного вещества. Также была выполнена МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, выявлено изоинтенсивное в T1- и T2-режимах образование левой клиновидной пазухи с четкими ровными контурами, распространяющееся за пределы пазухи каудально и латерально и прорастающее в клиновидные мышцы. Отмечалось среднеинтенсивное кольцевидное накопление образованием контрастного вещества. В отделении детской нейрохирургии выполнены эндоскопическое частичное удаление и биопсия образования. Макроскопически полученные фрагменты мягкоэластической консистенции, белесовато-коричневого цвета, общим объемом до 1,3 см³. При гистологическом исследовании материал был представлен мелкими фрагментами патологической ткани, состоящими из компактно расположенных клеточных элементов крупного и среднего размера с обильной цитоплазмой и полиморфными ядрами, содержащими гранулярный хроматин и базофильные ядрышки. Был выявлен высокий уровень митотической и апоптотической активности. При иммуногистохимическом исследовании клетки экспрессировали CD30, ALK, TIA1, а также слабо — CD4 и фокально — c-myc (рис. 1, 2). Был установлен диагноз ALK+АККЛ (общий морфологический тип).

Рис. 1. Морфологическая картина ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомы, биопсия образования клиновидной пазухи.

а — ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома характеризуется наличием солидных полей крупных, атипичных клеток. Эти клетки имеют полигональную форму, ядра овальной, бобовидной формы. Различим ангиоцентрический тип роста опухоли; б — цитоплазма клеток имеет слабобазофильное окрашивание. Опухоль обладает высокой митотической и апоптотической активностью, встречаются «ключевые» клетки. Окраска гематоксилином и эозином, а — ×40; б — ×100.

Рис. 2. Иммунофенотип ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомы.

а — яркая ядерно-цитоплазматическая, фокально мембранная экспрессия ALK, ×20; б — типичная для данной опухоли тотальная мембранная экспрессия CD30 с характерной точечной экспрессией антигена в зоне аппарата Гольджи, ×40.

Клинический случай 2

Мальчик, 4 года. В 2005 г. после незначительной травмы правой половины грудной клетки появились боли в месте ушиба, лихорадка до 39 °C. В ходе госпитализации был установлен диагноз правосторонней плевропневмонии, выполнена плевральная пункция с эвакуацией до 300 мл экссудата, цитологическое исследование не проводилось. Получал курс антибиотикотерапии с кратковременным эффектом. В гемограмме отмечалась тенденция к лейкоцитозу. Была выполнена биопсия лимфатического узла неизвестной локализации, диагностирована ALK+АККЛ. При дальнейшем обследовании выявлено поражение гайморовой пазухи, носоглотки, средостения, легких, периферических, внутрибрюшных лимфатических узлов, кожи. Проведена гайморотомия, терапия по протоколу NHL-BFM-90, ветвь для Кі-1-лимфом. В дальнейшем диагностированы 2 рецидива (в 2012 и 2017 г.), проводилась терапия по протоколу ALCL Relapse и терапия кризотинибом и винбластином соответственно. При исследовании увеличенного лимфатического узла и биоптата кожи в 2017 г. в лимфатическом узле и субэпителиально выявлен инфильтрат, состоящий из клеток среднего размера с обильной светлоэозинофильной цитоплазмой и ядрами неправильной формы с глыбчатым хроматином и заметными базофильными ядрышками. Клетки демонстрировали высокую митотическую активность. При иммуногистохимическом исследовании клетки экспрессировали CD30, ALK. Был установлен диагноз рецидива ALK+АККЛ (общий морфологический тип). Мы не приводим иллюстрации в связи с тем, что в нашем распоряжении имеются только материалы, относящиеся к рецидиву заболевания.

Обсуждение

Эпидемиология

ALK+АККЛ является одной из наиболее распространенных лимфом детского возраста (10—20%), кроме того, она составляет 3% всех неходжкинских лимфом у взрослых [3]. Пик заболеваемости приходится на детей 10—14 лет, у лиц мужского пола ALK+АККЛ встречается чаще (по разным данным, соотношение пациентов мужского и женского пола варьирует от 1,5:1 [1, 4] до 6,5:1 [3, 5]).

Клиническая картина

В 90% случаев первичным проявлением ALK+АККЛ является лимфаденопатия (преимущественно шейных, паховых, подмышечных лимфатических узлов) [6, 7]. На продвинутых стадиях заболевания могут возникать экстранодальные поражения (кожа, легкие, печень, мягкие ткани, органы пищеварительного тракта, селезенка) [1]. Необходимо отметить, что экстранодальное расположение вблизи слизистых оболочек нехарактерно для ALK+АККЛ и других T-клеточных лимфом и встречается чаще при лимфомах B-клеточной линии дифференцировки [8—12]. Частота поражения средостения достигает 50% [13]. У 60% пациентов возникают так называемые общие симптомы (B-симптомы): лихорадка, ночная потливость, потеря более 10% массы тела в течение 6 мес [6]. Поражение костного мозга встречается в 10—30% случаев [14]. Помимо лимфаденопатии, ALK+АККЛ может манифестировать с проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [15].

Обязательным методом диагностики в случае ALK+ АККЛ является биопсия очага поражения (лимфатического узла и/или экстранодального очага). Для стадирования и оценки соматического статуса используются общий и биохимический анализы крови, исследование мазка периферической крови, аспирация и биопсия костного мозга, компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастированием, магнитно-резонансная томография, исследование спинно-мозговой жидкости, позитронно-эмиссионная компьютерная томография с фтордезоксиглюкозой [16]. Стадирование заболевания проводят по унифицированным системам: St Jude, Ann Arbor, Lugano [16, 17].

Этиология и патогенез

Наиболее распространенной драйверной мутацией для ALK+АККЛ является реципрокная транслокация t(2;5)(p23;q35), приводящая к слиянию генов, кодирующих белки ALK и NPM [2, 18]. Домен димеризации белка NPM обеспечивает аутофосфорилирование и активацию киназы ALK, что запускает дальнейший каскад молекулярных событий [2, 19]. Реже в качестве партнеров ALK выступают гены ALO17 [20], TFG [21], TPM3, TPM4 [22, 23], MYH9 [24], CLTC [25], ATIC [26], MSN [27]. К основным сигнальным путям, активируемым в клетках ALK+АККЛ, относятся Ras/ERK, JAK3/STAT3, PI3K/Akt и NF-κB. Следствием активации данных каскадов является усиление выживания и пролиферации клеток лимфомы, их миграционного и инвазивного потенциала [2, 28].

Множество работ посвящено установлению гистогенеза ALK+АККЛ. В более ранних работах [29—31] говорилось о происхождении данной лимфомы из зрелых активированных T-лимфоцитов, регуляторных T-лимфоцитов или T-хелперов (причиной таких предположений были иммунофенотип и периферическая локализация поражения). Однако в более поздних работах на основании сравнительного исследования профиля экспрессии генов и метиломов было продемонстрировано, что ALK+АККЛ может возникать на ранних этапах развития T-лимфоцитов: из гемопоэтических стволовых клеток, ранних тимических предшественников [32—34], пре-T-клеток или дважды позитивных T-клеток [34]. Фактором, позволяющим клеткам лимфомы избежать бета-селекции (известно, что для ALK+ АККЛ характерно нарушение или отсутствие перестройки бета-цепи T-клеточного рецептора [34]), выжить, покинуть тимус и выйти в периферическую циркуляцию, скорее всего является химерный белок, образующийся в результате драйверной транслокации (чаще всего NPM::ALK) [34]. NPM::ALK также стимулирует выработку молекул, определяющих иммунофенотип ALK+АККЛ.

Морфологическая картина

Морфологическая картина ALK+АККЛ характеризуется разнообразием, однако ряд признаков встречается в большинстве случаев: наличие так называемых ключевых клеток (hallmark cells) с обильной цитоплазмой и эксцентрично расположенным ядром подковообразной или бубликообразной формы (что объясняется инвагинацией цитоплазмы в ядро), базофильными ядрышками и эозинофильно окрашенной зоной вокруг ядра, соответствующей аппарату Гольджи, а также многоядерных клеток, напоминающих клетки Рид—Березовского—Штернберга, но отличающихся значительно менее выраженными ядрышками [1, 35, 36]. Для «ключевых» клеток характерно периваскулярное расположение. По гистологической картине ALK+ АККЛ принято разделять на так называемые общий (common) и редкий (non-common) типы (внутри последнего выделяются мелкоклеточный, лимфогистиоцитарный и смешанный морфологические варианты) [1]. ALK+АККЛ общего типа (до 75% всех случаев) представлена «ключевыми» клетками, клетками, сходными с клетками Рид—Березовского—Штернберга, а также крупными многоядерными плеоморфными клетками иной морфологии [1]. Лимфогистиоцитарный вариант составляет около 10% всех случаев ALK+АККЛ и характеризуется обильной гистиоцитарной инфильтрацией, приводящей к стиранию структуры лимфатического узла и затруднению идентификации неопластических клеток. «Ключевые» клетки при этом, как правило, меньшего размера, чем при общем типе [1, 35]. Мелкоклеточный вариант встречается в 5—10% случаев ALK+ АККЛ. Он представлен мелкими и среднего размера клетками с ядрами неправильной формы, а также «ключевыми» клетками и клетками перстневидной формы [1, 35]. При смешанном варианте редкого типа отмечается сочетание признаков вышеперечисленных морфологических групп.

Иммунофенотип

Метод иммуногистохимического исследования — основополагающий в диагностике ALK+АККЛ. Константная экспрессия ALK опухолевыми клетками, выявляемая с помощью клонов антител ALK1 и D5F3, является специфичной для данной нозологии (локализация ALK может быть различной и зависит от присутствующего в клетках химерного гена) [37]. Кроме того, обнаруживаются мембранная и точечная цитоплазматическая экспрессия CD30 [38], экспрессия CD3, CD5, CD2, CD4, CD8, TIA1, Granzyme B, Perforin и других T-клеточных маркеров [1, 13, 35, 39—42]. В некоторых случаях встречается экспрессия маркеров миелоидной дифференцировки (CD13, HLA-DR) [43].

Прогноз

При использовании классических многокомпонентных схем химиотерапии 5-летняя выживаемость без прогрессии для пациентов с ALK+АККЛ приближается к 70%, а общая выживаемость достигает 80% и более [1, 44]. Частота рецидивов у детей и подростков после терапии первой линии составляет 25—35% [45, 46]. Обнадеживающие результаты демонстрируют недавние исследования, в которых к схемам лечения были добавлены кризотиниб (низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ) или брентуксимаб ведотин (конъюгат антимитотического агента монометила ауристатина E и моноклонального антитела к CD30). 2-летняя общая выживаемость составляет 95,2 и 97% соответственно, кроме того, не сообщалось о случаях рефрактерного или рецидивирующего течения [47, 48].

Заключение

В данной статье представлены два клинических случая ALK+АККЛ с типичной морфологией и иммунофенотипом с вовлечением придаточных пазух носа у детей 11 и 4 лет (необходимо отметить, что в случае 2 достоверно установить, являлось ли поражение верхнечелюстной пазухи первичным, не представляется возможным). Данная локализация не является характерной для этого заболевания и, по нашим сведениям, ранее не была описана в литературе. Информированность специалистов о возможности обнаружения ALK+АККЛ в соответствующих экстранодальных зонах может оказать влияние на спектр нозологий, учитываемых в дифференциальной диагностике, и выбор назначаемой на этапе диагностики панели иммуногистохимических маркеров.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.