Изучение эффективности применения фенозановой кислоты при эпилепсии, сопровождающейся астеническими нарушениями

Эпилепсия — полиэтиологическое хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными неспровоцированными эпилептическими приступами, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов [1]. Распространенность эпилепсии составляет от 4 до 10 случаев на 1000 населения, что делает ее одним из наиболее часто встречающихся неврологических заболеваний [2]. Тяжесть течения заболевания, его влияние на повседневную активность определяются не только количеством и характером приступов, но также когнитивными и психоэмоциональными нарушениями [3].

Церебральные процессы, которые реализуют эпилептогенез, характеризуются нейрофизиологическими, биохимическими и структурными изменениями. Нейрональная гиперчувствительность, превалирование возбуждения и дефицит ингибирования являются ключевыми звеньями эпилептогенеза [4]. Повышенная возбудимость нейронов может быть связана с дисфункцией Na/K-АТФазы, а также с окислительным стрессом [5]. В моделях эпилепсии, индуцированных пентилентетразолом, пилокарпином и каиновой кислотой у грызунов, наблюдается повышение уровня прооксидантов — оксида азота и малондиальдегида, а также снижение уровня эндогенных антиоксидантов — восстановленного глутатиона и супероксиддисмутазы [6]. При формировании эпилептической модели отмечено снижение активности Na/K-АТФазы [6]. Применение антиоксидантов приводит к восстановлению этих параметров на модели животных [7—14]. Кроме того, наблюдалось значительное снижение количества приступов и смертности у животных, получавших антиоксидантную терапию, а также регистрировались более длительные межприступные периоды [6]. Таким образом, применение антиоксидантов с целью уменьшения выраженности проявлений заболевания представляется перспективным в модуляции процессов эпилептогенеза. Усиление процессов перекисного окисления липидов приводит к модификации структуры мембран, дисфункции мембраносвязанных ферментов и рецепторов, повреждению митохондриальных белков и, как следствие, к клеточному энергетическому дефициту [15]. Длительно существующий энергодефицит способствует формированию нейромедиаторных нарушений, которые лежат в основе астенических, когнитивных и эмоциональных расстройств, снижающих качество жизни пациентов [15].

До 35% пациентов с эпилепсией имеют нарушения интеллекта, поведения, аффективной сферы разной степени выраженности [16], что требует пристального внимания со стороны клинициста, так как является частью клинической картины. Астенический синдром (АС) — один из наиболее частых в практике любого врача. Частота встречаемости синдрома хронической усталости достигает в популяции 2,8%, на первичном врачебном приеме — 3% [17—20]. АС развивается у 47,1% пациентов с эпилепсией (в 1,4—4,1 раза чаще в общей популяции) [21]. АС проявляется патологической утомляемостью, под которой понимают выраженное и устойчивое ощущение слабости или истощения физического и (или) психического характера, утратившее причинно-следственную и временную связь с нагрузкой [22]. Основными признаками АС у больных эпилепсией являются повышенная нервно-психическая возбудимость (чувство внутренней напряженности, постоянное беспокойство, вспыльчивость, раздражительность); слабость; высокая чувствительность к внешним раздражителям; общая гиперестезия; снижение работоспособности; падение активности; быстрая истощаемость; головная боль; нарушения сна; вегетативные изменения [23]. АС у пациента с эпилепсией может быть обусловлен различными преморбидными состояниями, послужившими причинами развития эпилепсии (нейроинфекции, черепно-мозговые травмы, острые нарушения мозгового кровообращения, и др.), сопутствующими соматическими заболеваниями (особенно хроническими инфекциями). АС может развиваться в результате психогенных воздействий, недосыпания, переутомления, может быть обусловлен влиянием различных препаратов, в том числе противоэпилептических (ПЭП).

В ходе обследования 105 больных эпилепсией (45 женщин и 60 мужчин) учитывались демографические и клинические данные, включая усталость, качество сна, чрезмерную дневную сонливость, тревогу и депрессию, которые измерялись с помощью специальных опросников [24]. У 29,5% больных наблюдалась усталость/астения (оценка по шкале FSS ≥4 баллов). Наличие усталости/астении было ассоциировано с низким качеством сна, тревогой и депрессией и не было связано с возрастом и полом.

ПЭП являются основным методом лечения эпилепсии, однако около ¹/₃ пациентов с впервые диагностированной эпилепсией становятся фармакорезистентными, а почти 50% пациентов для достижения клинического эффекта требуется двойная терапия, поэтому проводится поиск новых лекарственных средств, а также немедикаментозных методов лечения эпилепсии [25]. Учитывая высокую частоту коморбидности пациентов с эпилепсией, идеальная противоэпилептическая терапия должна не только препятствовать прогрессированию эпилепсии, урежая количество приступов, но и оказывать терапевтическое действие в отношении коморбидных астенических, поведенческих, когнитивных и аффективных расстройств. На практике некоторые ПЭП сами могут вызывать неврологические, психические и поведенческие нарушения. Это связывают с тем, что при длительном приеме ПЭП могут вызывать увеличение образования свободных радикалов и окислительное повреждение нейронов, в силу длительности воздействия оказывая хроническое токсическое действие на ЦНС, что негативно сказывается на функциях высшей нервной деятельности (снижение памяти, концентрации внимания, снижение скорости мыслительных процессов, эмоционально-поведенческие расстройства и астенические проявления). Такое проокислительное воздействие ПЭП также может привести к повышению судорожной активности вследствие повышения возбудимости нейронов и/или индукции повреждения нейронов, которые могут привести к потере эффективности терапии или развитию функциональной толерантности к ПЭП [15, 23].

Смещение окислительно-восстановительного равновесия и чувствительность к этим изменениям патогенетических звеньев эпилепсии позволяют предполагать, что в составе комплексной терапии эпилепсии целесообразно применение антиоксидантов и нейропротекторов, способствующих повышению жизнеспособности нейронов и нейрональной пластичности, а также регулирующих метаболическую активность нейронов [26—28]. К таким лекарственным средствам относится новый ПЭП с антиоксидантным действием — фенозановая кислота (Дибуфелон).

Дибуфелон — синтетический антиоксидант из класса пространственно-затрудненных фенолов, способен замедлять процессы перекисного окисления и модифицировать липидный состав клеточных мембран нейронов. Корректируя показатели микровязкости липидного компонента клеточной мембраны, фенозановая кислота регулирует активность аденилатциклазы и протеинкиназы C, нормализует процессы возбуждения в ЦНС, оказывает нейропротективное действие. Фенозановая кислота предупреждает развитие судорожных приступов, тонического разгибания, подавляет выраженность эпилептиформной активности, а также позитивно влияет на когнитивные функции у пациентов с эпилепсией [29].

Клиническая эффективность и безопасность применения Дибуфелона в режиме дополнительной терапии к базовым ПЭП у пациентов с фокальными эпилептическими приступами доказаны в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [30]. Препарат показал преимущество перед плацебо в отношении уменьшения частоты эпилептических приступов, увеличения длительности межприступного периода, повышения показателей качества жизни пациентов. Было отмечено положительное влияние Дибуфелона на когнитивные функции и эмоциональное состояние. Установлено, что Дибуфелон усиливает противоэпилептическое действие других ПЭП без развития нежелательных межлекарственных взаимодействий и ухудшения профиля безопасности проводимой терапии [30]. Для изучения практики применения фенозановой кислоты при эпилепсии, сопровождающейся астеническими нарушениями, была проведена наблюдательная программа (НП).

Цель исследования — оценка эффективности фенозановой кислоты в практике врача-невролога при назначении 2-м, 3-м ПЭП в составе комбинированной терапии пациентов с проявлениями астении.

В НП НАЧАЛО принял участие 501 пациент в возрасте от 18 до 65 лет (средний — 38,3±11,4 года) с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией (66,1%) или без нее (33,9%). Продолжительность заболевания составила от 1 года до 53 лет, в среднем — 11,52±9,56 года.Протокол НП предусматривал 5 посещений с интервалами между ними таким образом, чтобы длительность наблюдения составила не менее 6 мес и по возможности достигала 11 мес, включая визит 1, на котором происходили скрининг и включение в НП.

Критерии включения: пациенты обоих полов; возраст от 18 до 65 лет; наличие подтвержденной (на основании клинических данных и ЭЭГ) фокальной эпилепсии с простыми и сложными парциальными эпилептическими приступами, с вторичной генерализацией или без, с частотой приступов не менее 2 в месяц за последние полгода; назначение Дибуфелона в качестве 2-го, 3-го ПЭП, обусловленное недостаточной эффективностью (контроль над приступами не достигнут) и/или недостаточно хорошей переносимостью проводившейся ранее базовой противоэпилептической терапии; наличие не менее одной жалобы из перечисленных: головная боль, связанная с переутомлением, головокружение, нарушения сна, повышенная чувствительность к внешним раздражителям, снижение памяти, концентрации внимания, работоспособности, повышенная физическая и/или психическая утомляемость.

Критерии невключения: гиперчувствительность к фенозановой кислоте или к вспомогательным веществам в составе препарата; возраст моложе 18 или старше 65 лет; беременность или период грудного вскармливания; вес пациента менее 50 кг; известное клинически значимое заболевание печени в активной фазе с повышенным уровнем печеночных ферментов (аланин- и аспартатаминотрансфераза) более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы; тяжелые соматические и/или неврологические заболевания в стадии декомпенсации; прием препаратов с ноотропным действием менее чем за 2 мес до включения в НП; прием антидепрессантов, анксиолитиков, нейролептиков; отказ от участия в НП или подписания информированного согласия.

Был проведен анализ результатов НП по следующим показателям: частота приступов и частота трансформации приступов с фокальным дебютом; выраженность АС (шкала самооценки астении MFI-20); качество жизни (скрининговый опросник Quality of Life in Epilepsy (QoLiE-10-P)). Также проводилась оценка безопасности препарата по окончании 10 мес наблюдения (регистрация нежелательных явлений, НЯ).

Полностью все визиты НП в соответствии с протоколом выполнили 483 участника из 501. Пациенты с частично отсутствующими данными в индивидуальной регистрационной карте пациента (ИРК) из расчетов не исключались. Возрастные и демографические характеристики популяции представлены на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациентов по возрасту и полу.

Диагнозы участников наблюдения по МКБ-10 представлены на рис. 2.

Рис. 2. Распределение пациентов в соответствии с диагнозами по МКБ-10, %.

Пациенты, включенные в НП, имели широкий диапазон продолжительности заболевания — от недавно установленного диагноза до 53 лет (в среднем — 11,52±9,6 года). (табл. 1). Длительность заболевания отличалась в группах и была больше у пациентов с большой частотой приступов (p=0,024, критерий Краскела—Уоллиса для независимых выборок).

Таблица 1. Распределение пациентов по длительности заболевания, годы

В зависимости от частоты эпилептических приступов на визите скрининга для выявления зависимости данного признака и результатов оценочных шкал, а также других параметров, рассматриваемых в НП, были выделены 3 группы больных. Группу 1 составили пациенты с 2—4 приступами в месяц, группу 2 — с 5—10 приступами в месяц, группу 3 — с 11—19 приступами в месяц, группу 4 — с 20 приступами и более в месяц. У пациентов в группе 4 были получены противоречивые результаты оценки АС и качества жизни, резкое и разнонаправленное изменение частоты приступов, что позволило предположить психогенную природу приступов. В задачи НП не входила оценка приступов данного генеза, поэтому было решено не включать 18 пациентов группы 4 в основной анализ.

Таким образом, основная оценка данных проведена в группах 1—3 у 483 пациентов. Распределение пациентов в группы представлено в табл. 2. Основная часть пациентов переносили 2—4 (66%) и 5—10 (29%) приступов в месяц, 11—19 приступов было у 5% пациентов. В НП преобладали пациенты с тяжелыми формами приступов: более чем у 65% (n=314) — сложные парциальные приступы, более чем у 70% (n=338) — приступы с вторичной генерализацией.

Таблица 2. Распределение пациентов по количеству приступов на визите скрининга

В табл. 3 перечислены ПЭП, которые принимали участники НП.

Таблица 3. Получаемая противоэпилептическая терапия

Все участники НП, помимо препаратов базовой противоэпилептической терапии, в качестве 2-го, 3-го ПЭП получали Дибуфелон в капсулах по 200 мг (ООО «ПИК-ФАРМА», Россия) в суточной дозе до 800 мг.

Оценка динамики частоты эпилептических приступов на фоне проводимой терапии проводилась на основании дневника регистрации приступов, данные из которого переносились в ИРК на каждом визите. Анализ динамики АС в течение 10-месячного наблюдения проводился при помощи шкалы субъективной оценки астении MFI-20. Достоинством данной шкалы является то, что она отражает разные аспекты астении: общую астению, пониженную активность, снижение мотивации, физическую и психическую астению. Шкала состоит из 20 утверждений, отражающих тяжесть астении. В норме общее количество баллов не должно превышать 20—30. Результат по каждой шкале может изменяться в интервале от 4 до 20 баллов. Сумма баллов больше 12 хотя бы по одной подшкале может являться основанием для диагностики АС.

Рис. 3. Распределение пациентов по динамике частоты приступов от скрининга к визиту 5.

Оценка качества жизни проводилась на основании опросника QoLiE-10-P, который состоит из 11 вопросов, включающих оценку самочувствия и влияния медикаментозного лечения на повседневную жизнь (10 вопросов), и позволяет оценить связь полученных ответов и значимость их для пациента (11-й пункт). Каждый ответ оценивается от 1 до 5 баллов, результаты подлежат специальной схеме кодирования. В результате анкетирования выводится показатель, характеризующий качество жизни: чем он выше, тем выше качество жизни пациента.

Регистрация данных дневника приступов, шкалы MFI-20 и опросника QoLiE-10-P, а также оценка безопасности терапии проводились через 1 мес после включения в НП, затем через каждые 3 мес. Если терапия Дибуфелоном прекращалась, независимо от причин, динамика симптомов по шкале MFI-20 и дневнику регистрации приступов была также оценена через 1, 4, 7 и 10 мес, по опроснику QoLiE-10-P — через 4, 7 и 10 мес.

Статистический анализ проведен с использованием методов описательной статистики. Все включенные в НП пациенты, которые получили хотя бы одну дозу препарата, считались подлежащими оценке безопасности. Все пациенты, которые полностью закончили НП в соответствии с назначением врача, считались подлежащими мониторингу динамики симптомов по шкале субъективной оценки АС и оценке качества жизни. Пациенты, для которых отсутствовали исходные данные или данные в динамике по какой-либо переменной, были исключены только из анализа динамики данной переменной. Показатели описательной статистики (средние значения, разброс, частота, ДИ) оценены на каждом визите для всех показателей эффективности и безопасности, полученных в ходе НП. Сравнение между группами проведено с использованием непараметрических критериев различия. Обработка полученных результатов была проведена с использованием статистического пакета программы SPSS-20.

При оценке динамики частоты приступов за 10 мес наблюдения отмечалось статистически значимое ее снижение при сравнении данных визитов 1 и 5 (p<0,01). У подавляющего большинства пациентов (n=424, 88,1%) уменьшилось количество приступов, у 7,9% (n=38) — оно не изменилось, у 4,0% (n=19) — увеличилось. Оказалось, что чем большей была исходная частота приступов, тем большим было различие между исходным показателем и зарегистрированным к окончанию НП. Связи между динамикой частоты приступов, возрастом и длительностью заболевания выявлено не было.

У ~76% пациентов количество приступов уменьшилось более чем на 50%, из них на 50—99% — у 47,8%, на 100% — у 28,1%. Снижение частоты приступов носило нарастающий характер и через 10 мес достигло максимума во всех группах. У значительной части пациентов во всех группах (24%, p=0,032) наблюдалась позитивная динамика (в группе 1 — у 21% пациентов, в группе 2 — у 25%, в группе 3 — у 42%), которая выражалась в отсутствии генерализации приступов (рис. 4). Отмечены достоверное снижение доли пациентов с приступами с вторичной генерализацией (с 70 до 56%) и уменьшение количества сложных приступов (с 65 до 53%).

Рис. 4. Динамика качества приступов на визитах 1 и 5.

Оценка выраженности АС показала достоверное снижение средних значений общего балла по шкале MFI-20 во всех трех группах к визиту 5 по сравнению с исходным уровнем. Суммарный балл в общей популяции на визите 1 составил 67,6±14,8 и достоверно уменьшался ко всем последующим визитам, к визиту 5 значение составило 41,9±12,6 балла (p=0,001). Значения на визитах 1 и 5 по шкале MFI-20 в группе 1 составили 67,2±14,1 и 41,2±12,1 балла (уменьшение на 39%, p=0,001), в группе 2 — 68,5±15,7 и 43,0±12,7 балла (уменьшение на 37%, p=0,001), в группе 3 — 67,4±18,5 и 46,2±18,3 балла (уменьшение на 31%, p=0,002) (рис. 5). Снижение выраженности астении по шкале MFI-20 до нормальных значений наблюдалось по всем подшкалам, особенно по подшкале «психическая астения». В группе 3 по подшкалам «физическая астения» и «снижение мотивации» отмечено снижение среднего балла на 25 и 27%, в остальных группах отмечено статистически значимое снижение среднего балла в диапазоне 31—43% по подшкалам «общая астения», «физическая астения», «пониженная активность», «снижение мотивации», «психическая астения».

Рис. 5. Динамика средних значений по шкале MFI-20.

При оценке качества оказалось, что изменение показателя по опроснику QoLiE-10-P составило 64% в группах 1 и 2 и 61% в группе 3 (рис. 6). Средний балл по опроснику QoLiE-10-P также значимо увеличился к концу НП в зависимости от динамики типа приступов, за исключением пациентов с их негативной трансформацией. Увеличение в среднем было одинаковым у пациентов с позитивной трансформацией приступов и с отсутствием динамики. При определении значимости каждого из 7 факторов качества жизни («энергия», «эмоции», «ежедневная активность», «умственная деятельность», «влияние лекарств», «беспокойство по поводу приступов», «качество жизни в целом») отмечено увеличение значимости признаков «энергия», «эмоции», «ежедневная активность», «умственная деятельность», «качество жизни в целом» и уменьшение — «влияние лекарств», «беспокойство по поводу приступов».

Рис. 6. Динамика средних значений по опроснику QoLiE-10.

Примечание. * — p<0,05.

За время наблюдения было зарегистрировано 52 сообщения о развитии НЯ у 32 (6,39%) пациентов (рис. 7). Наиболее частыми НЯ были нарушения со стороны нервной системы. Ожидаемые НЯ (сонливость, головная боль, дискомфорт в области эпигастрия, тошнота, изжога, разбитость, слабость, изменение веса тела, отсутствие аппетита) встречались у 0,2—0,9% пациентов, участвующих в НП, что не превышало частоту, заявленную в инструкции по медицинскому применению Дибуфелона (≤1%).

Рис. 7. Наиболее часто встречающиеся НЯ при приеме Дибуфелона.

Эпилепсия является междисциплинарным заболеванием, которое, помимо эпилептических приступов и их осложнений, ассоциировано с существованием ряда не менее значимых проблем, таких как когнитивные нарушения, астения, тревожно-депрессивные расстройства, которые зачастую оказываются более значимыми для пациентов, чем основное заболевание, во многом определяющими качество их жизни и требующими коррекции. Данные нарушения являются полиэтиологичными феноменами, обусловленными в том числе окислительным стрессом, нейромедиаторными расстройствами, лежащими в основе как пароксизмальных расстройств, так и нарушений психических и когнитивных функций.

Значительный вклад окислительного стресса в патогенез эпилепсии и коморбидной нейропсихиатрической патологии обосновывает целесообразность применения в терапии эпилепсии, помимо ПЭП, антиоксидантов и мембраностабилизирующих препаратов с целью улучшения функционирования нейронов, повышения их адаптации к повреждению, нормализации процессов возбуждения и торможения в ЦНС, а также для снижения выраженности проявлений коморбидных состояний. Одним из таких препаратов, обладающих мембраностабилизирующим действием, является ПЭП Дибуфелон.

В рамках НП НАЧАЛО проводилась оценка назначения Дибуфелона в рутинной практике врача-невролога/эпилептолога в составе комбинированной терапии пациентов с АС на фоне эпилепсии. Анализ данных, полученных за 10 мес наблюдения, показал, что включение в схему лечения Дибуфелона в качестве 2-го, 3-го ПЭП привело к статистически значимому снижению частоты приступов (p<0,01) в целом — у 88% пациентов, на 50% и более — у 76% пациентов. Переход из группы с большим количеством приступов в группу с меньшим количеством — у 74% пациентов. Отмечена положительная динамика типа приступов в виде статистически значимого снижения доли пациентов с приступами со вторичной генерализацией с 70 до 56%, уменьшения количества фокальных приступов с нарушением сознания с 65 до 53%. Отмечено статистически значимое уменьшение выраженности АС на 38% (наибольшее снижение — по подшкале «психическая астения» шкалы MFI-20). Установлено повышение качества жизни — увеличение средних значений показателей по опроснику QoLiE-10-P в 2,7 раза.

Полученные в НП НАЧАЛО результаты показали, что добавление Дибуфелона к противоэпилептической терапии в качестве 2-го, 3-го ПЭП позволяет добиться лучшего контроля над приступами, приводя как к снижению частоты и тяжести приступов, так и к уменьшению выраженности АС у большинства пациентов до нормальных значений и повышению качества жизни пациентов с эпилепсией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.