Цель работы — представить на основании данных литературы и собственного опыта цельную картину механизмов патогенеза эпилепсии, связанной с геном PCDH19, имеющей необычный тип наследования, а также показать современные подходы к терапии, исходящие из сложности патофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования клинической картины заболевания.

Эпилептический синдром — это характерный кластер клинических и электроэнцефалографических (ЭЭГ) признаков, часто подтверждаемый конкретными этиологическими данными (структурными, генетическими, метаболическими, иммунными и инфекционными) [1]. Эпилептический синдром имеет прогностическое и лечебное значение. Синдромы часто проявляются в зависимости от возраста и имеют ряд специфических сопутствующих заболеваний.

Целевая группа ILAE по нозологии и определениям представила концепцию этиологически-специфического синдрома для обозначения ряда состояний с отчетливым фенотипом, связанным с определенной этиологией [1].

Эпилепсия, связанная с PCDH19, представляет особый синдром, характеризующийся короткими кластерами фебрильных и афебрильных судорог с дебютом преимущественно в возрасте до 3 лет, когнитивными нарушениями, аутистическими чертами и другими поведенческими отклонениями [2].

PCDH19-GCE вызывается гетерозиготными мутациями потери функции в гене X-хромосомы, протокадгерине 19 (PCDH19), кодирующем молекулу межклеточной адгезии [3].

Патогенез PCDH19-GCE чрезвычайно сложен и интересен [4]. Два его механизма прямо или косвенно задействуют регуляцию рецепторов ГАМК(А)(R). При первом — прямая дисфункция рецептора снижает уровень тормозной медиации. Второй путь — опосредованный: по причине сложных межгенных взаимодействий снижение уровня регуляции и дефицит продуктов гена AKR1C3/AKR1C2 приводят к снижению уровня аллопрегнанолона, что уже опосредованно снижает регуляцию ГАМК(А)(R). Кроме того, поскольку молекула протокадгерина 19 относится к белкам плотных клеточных контактов, нарушение ее структуры приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, обеспечивая прохождение антител к глутаматному рецептору типа метил-D-аспартата (NMDA) (abs-NR) [4].

Наиболее же интересна и практически доказана гипотеза «клеточного вмешательства», «нарушения клеточного взаимодействия» и т.д. [4]. Суть ее сводится к тому, что PCDH19 подвергается случайной X-инактивации, и у гетерозиготных особей женского пола присутствуют клетки, экспрессирующие либо нормальный, либо мутантный аллель, который является причиной патологии [5]. При этом PCDH19 высоко экспрессируется в нервных клетках-предшественниках человека (NSPC). На моделях клеток мышей и человека показано, что отсутствие PCDH19 нарушает нейрональную дифференцировку и усиливает созревание клеток-предшественников и стволовых клеток (т.е. происходит стимуляция нейрогенеза), тогда как клетки-предшественницы с нормальным уровнем протокадгерина 19 такого рода изменений в своем развитии не показывают [4].

На клеточных моделях с мутацией PCDH19 c.2133delG были показаны нарушение метафазы с увеличением количества центросом в стволовых клетках и ускоренное созревание нейронов с их усиленным ветвлением. При этом неизмененные нейроны отличались повышенной возбудимостью [5].

В основе такого влияния протокадгерина 19 на созревание стволовых клеток и клеток-предшественниц лежат зависимое от рецептора NMDA (NMDAR) ремоделирование хроматина и влияние на активность немедленных ранних генов (immediate early genes, IEGs-генов), экспрессия которых запускается в течение нескольких минут после внеклеточных воздействий, таких как нейромедиаторы или, к примеру, деполяризация клеточной мембраны: протеолитическое расщепление PCDH19 приводит к образованию C-концевого фрагмента PCDH19 (CTF), способного проникать в ядро. PCDH19 CTF связывается с хроматином и лизин-специфической деметилазой 1 (LSD1), ремоделирующей хроматин, и регулирует экспрессию IEG — генов, экспрессия которых запускается в течение нескольких минут после воздействия различных экстраклеточных агентов, включая факторы роста, нейромедиаторы и деполяризацию клеточной мембраны [6]. Тем самым формируется своего рода асинхрония нейрогенеза, приводящая к нарушению развития и функции нейронных сетей [4].

Отдельно следует указать на влияние молекул протокадгерина 19 на синаптические структуры мшистых волокон гиппокампа.

Согласно З.Н. Журавлевой и соавт. [7], гиппокампальный комплекс, имеющий большое значение для процессов обучения и памяти, состоит из собственно гиппокампа и зубчатой фасции. Гранулярные нейроны зубчатой фасции получают информацию из неокортекса и передают ее в гиппокамп через свои аксоны, так называемые мшистые волокна. Пучки тонких немиелинизированных аксонов следуют вдоль слоя апикальных дендритов пирамидных нейронов поля CA3 и образуют на них гигантские синаптические комплексы. Нервные элементы этой афферентной системы гиппокампа являются чрезвычайно пластичными и подвергаются структурной и функциональной перестройке в ответ на разные внутренние и внешние воздействия [8]. Гиппокамп мозаичных мышей PCDH19 характеризуется структурными и функциональными синаптическими дефектами и наличием PCDH19-негативных гипервозбудимых нейронов [9].

Способность нейронов зубчатой фасции к пластической реорганизации проявляется также в том, что они могут генерироваться в течение всей жизни и функционально встраиваться в уже существующие нейронные сети [10].

Это дополнительно подтверждается экспериментально: показаны транзиторные эпизоды гипервозбудимости в виде кратких гиперсинхронных всплесков или всплесков колебаний потенциала поля в диапазоне 9—25 Гц, а также существенные нарушения медленноволновой активности коры головного мозга, и, что особенно важно, эти феномены выявлены не только в процессе раннего развития, но и существенно позже [11].

При этом, по-видимому, столь высокая функциональная пластичность гранулярных нейронов зубчатой фасции обусловлена их сложным и гетерогенным нейрохимическим составом. Основным нейромедиатором синаптических окончаний гранулярных нейронов является глутамат. Во время постнатального развития и при повышенной активности дополнительно к глутамату в них экспрессируется гамма-аминомасляная кислота [12].

Кроме того, в эксперименте в различных областях лимбической системы наблюдались глобальное снижение скорости срабатывания сети и усиление синхронизации нейронов, а анализ сетевой активности у свободно ведущих себя мышей выявил снижение соотношения возбуждающих/тормозящих и функциональной гиперсвязности в лимбической системе мышей с мозаицизмом PCDH19.

В целом эти результаты указывают на то, что измененная экспрессия PCDH19 глубоко влияет на функционирование нейронных цепей [9].

В основе эпилептогенеза при подавлении PCDH19 может также быть опосредованное активностью ГАМК(А) рецептора ГАМК(А)(R) снижение тонического тока, нарушение регуляции его кинетики, кроме того, подавление PCDH19 снижает реобазу и увеличивает частоту срабатывания потенциала действия, что указывает на гипервозбудимость нейронов.

Эти результаты подтверждают, что PCDH19 является критическим фактором, определяющим тоническую передачу, опосредованную ГАМК(А)(R). Они являются наиболее заметными ингибирующими рецепторами нейротрансмиттеров в ЦНС и воротами ГАМК(А)(R), а также дают первое механистическое представление о гипервозбудимости и сопутствующих заболеваниях, связанных с PCDH19 [13].

Тем самым нарушения в гене PCDH19 приводят если не к каскаду, то к большому многообразию изменений в различных морфофункциональных образованиях головного мозга, результатом которых является повышение возбудимости как отдельных нейронов, так и нейронных сетей.

Долгое время считалось, что по причине связанности с X-хромосомой синдромальная картина, ассоциированная с PCDH19, свойственна только лицам женского пола [2, 5, 14].

Однако мужчины с постзиготической соматической мутацией PCDH19 имеют клиническую картину, сходную с таковой у женщин [14—16].

При анализе большой для этого заболевания когорты мужчин (11 собственных случаев и 20 — по данным литературы) M. Johannessen и соавт. [17] показали, что клинические проявления синдрома у мужчин связаны с проявлениями мозаицизма и аналогичны таковым у лиц женского пола: кластерные судороги (100%), чувствительность к лихорадке (73%), фокальные судороги (91%), задержка развития/умственная отсталость (DD/ID, 82%), аутистические проявления (45%). При этом дебют судорог в 87% случаев состоялся на 1-м году жизни, а высокая частота вариантного аллеля предполагала более неблагоприятное течение эпилептического процесса. Кроме того, имеются описания единичных случаев с аналогичной клинической картиной [18].

Одной из наиболее часто встречающихся составляющих «синдрома PCDH19» как у женщин, так и у мужчин считаются психоэмоциональные и когнитивные расстройства. У последних при этом встречаются случаи «чистого» расстройства аутистического спектра, не сопровождающиеся судорогами [18].

И, наконец, впечатление о многообразии влияния PCDH19 дополняется данными о его проканцерогенной активности (экспрессия PCDH19 подавляется при гепатоцеллюлярной карциноме), что, по крайней мере частично, опосредовано гиперметилированием промотора, что делает возможным рассматривать гиперметилирование PCDH19 как потенциальный прогностический маркер у пациентов с данной онкологической патологией [19].

В этом случае полезно указать, что заинтересованность генов, аномалии которых приводят к формированию грубой врожденной патологии ЦНС, в канцерогенезе известна не первый год. По нашим неопубликованным данным, она характерна для ¹/₅ части таких генов и связана, как правило, с обеспечением эпигенетических процессов и процессов деления клетки.

Тем самым имеющиеся в нашем распоряжении на настоящий момент данные многочисленных исследований представляют патогенез «синдрома PCDH19» как многоуровневый, затрагивающий и эпигенетическое обеспечение жизнедеятельности клетки, и процессы развития стволовых клеток и клеток-предшественниц в процессе нейроонтогенеза, и влияние на медиаторные механизмы мозга, и нарушение формирования нейронных сетей с неизбежным повышением возбудимости коры головного мозга в целом, и локальные изменения в регуляторных высоколабильных структурах гиппокампальной области. И вовсе не удивительно, что все эти изменения влекут за собой не только (а может, и не столько) эпилептизацию, сколько глубокое нарушение регуляции мозговой деятельности, сопровождающееся расстройствами аутистического спектра, более глубокими нарушениями в виде шизофрении или циклотимии, формированием задержки психомоторного развития. «Боковой ветвью» этих патогенетических процессов можно считать и участие нарушений функции PCDH19 в отдельных вариантах онкогенеза.

Существующие на сегодняшний день перспективные подходы к лечению сформированы, как правило, с учетом воздействия на отдельные механизмы, участвующие в патогенезе заболевания, однако ввиду многообразия таких механизмов формирование комплексного подхода в каждом конкретном случае весьма затруднительно. Так, быстрый и конкретный эффект был получен от применения кортикостероидов в период высокой активности эпилептического процесса, при этом он никак не распространился на дальнейшее его течение. Возможно, это было связано со стабилизирующим влиянием препаратов на гематоэнцефалический барьер [20]. Также имеются сообщения об эффективности препаратов брома, клобазама и фенитоина. Причем эффект клобазама в половине случаев распространялся и на дальнейшее течение заболевания, тогда как эффективность фенитоина не была столь однозначной, а в отдельных сообщениях указывается на возможность экзацербации процесса на фоне его применения [21—23]. В попытках купирования процесса, как и всякого проявления резистентной эпилепсии, применялся и применяется широкий спектр противоэпилептических препаратов (ПЭП), в том числе в схемах полипрагмазии. Упоминается эффективность стирипентола (в сочетании с вальпроатом и клобазамом) [24], сочетания вальпроата с леветирацетамом [25] или с бензодиазепинами [26]. Активность ПЭП, воздействующих на различные механизмы эпилептогенеза, подтверждает многофакторность патогенеза эпилептического процесса при рассматриваемой патологии.

С 2022 г. активно исследуется и обсуждается использование в терапии синтетического нейростероида ганаксолона, действующего как положительный аллостерический модулятор активности ГАМК(А)R. Эффективность препарата доказана, но, опять-таки, с учетом его влияния лишь на один из механизмов патогенеза страдания, не является всеобъемлющей и универсальной [27—30].

По устоявшимся представлениям о тактике лечения резистентной эпилепсии, применяются нейрохирургические и немедикаментозные вмешательства (височная лобэктомия [31, 32] и кетогенная диета [33]).

Мы наблюдали положительную реакцию эпилептического процесса на применение леветирацетама и вальпроевой кислоты (клиническая ремиссия в течение полугода). При срыве ремиссии был введен топирамат, на фоне чего отмечалось ухудшение моторного статуса, купировавшееся при выводе из схемы вальпроата. Последующие ухудшения в состоянии были связаны с инфекционной патологией, по поводу чего к схеме лечения были подключены иммуномодулирующие препараты (привиджен в дозе 1 г/кг/курс), отмечалось улучшение поведения, походки, мелкой моторики, уменьшились проявления атаксии. В дальнейшем проводили инфузии препаратов иммуноглобулина — однократно и курсами.

Применение иммуномодулирующей терапии позволило сгладить триггерное воздействие инфекционных заболеваний при том, что иммунограмма была удовлетворительной, мутаций, характерных для первичных иммунодефицитов, выявлено не было. Течение эпилептического процесса оставалось и остается нестабильным и требует подключения не использовавшихся ранее в данном случае ПЭП (на момент статьи наблюдается 2-месячная клиническая ремиссия на фоне приема леветирацетама 31,5 мг/кг/сут и плановых курсов иммунотерапии).

Тем самым наш опыт длительной полипрагмазии с временным эффектом подтверждает сложность и многообразие механизмов эпилептогенеза при рассматриваемой патологии. С учетом подхода ex jvantibus эффективным были воздействие на ГАМКергическую систему (в том числе блокада ГАМК-трансаминазы), блокада АМРА-глутаматных рецепторов, воздействие на натриевые и кальциевые каналы. Также не вызывают сомнения необходимость и значимость купирования триггеров развития пароксизма (при этом стоит еще раз отметить особую тропность эпилептической активности при данном заболевании к лихорадке). При этом даже при наличии перспектив применения ганаксолона необходимо отметить, что терапия эпилепсии, связанная с PCDH19, будет непростой задачей и в ближайшем будущем.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.