Микробиота и аутоиммунные процессы как потенциальные терапевтические «мишени» при коморбидности депрессии и воспалительных заболеваний кишечника

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) — термин, используемый для описания хронических, рецидивирующих и ремиттирующих заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые характеризуются воспалительными изменениями стенки кишечника и, как считается, вызваны неадекватным иммунным ответом [1]. Двумя распространенными типами ВЗК являются болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК).

У пациентов с ВЗК часто возникают различные психические заболевания [2], среди которых наиболее распространенными, но в то же время трудно диагностируемыми в клинической практике являются депрессивные расстройства и расстройства тревожного спектра [1]. Депрессия относится к одному из наиболее распространенных и инвалидизирующих психических заболеваний [3]. У пациентов с диагностированными коморбидными ВЗК и депрессивными расстройствами отмечаются более низкое качество жизни и более частые рецидивы заболевания ЖКТ [4]. Большинство крупных исследований также показало, что наличие депрессии в анамнезе было сопряжено с повышением частоты рецидивов ВЗК, большими рисками госпитализации, интенсивной биологической терапией и хирургическими вмешательствами [1].

В настоящее время не существует исчерпывающей гипотезы, которая могла бы объяснить этиопатогенетические механизмы как ВЗК, так и коморбидной им тревоги и депрессии. Однако растет количество сведений о роли ряда факторов (например, аутоиммунных процессов, эндокринных нарушений) в формировании обеих патологий [1, 5, 6]. Одним из активно развивающихся направлений в последнее время становятся исследования роли кишечной микробиоты человека в формировании как психических, так и соматических заболеваний [7]. Работы в данной области с высокой вероятностью не только смогут дать сведения об общих этиопатогенетических звеньях при различных вариантах коморбидной патологии, но и служить базисом для новых подходов в лечебно-диагностической тактике у таких пациентов.

Цель данного обзора — рассмотрение актуальных сведений об общих патогенетических механизмах ВЗК и депрессии с акцентом на воспалительные механизмы и роль кишечной микробиоты.

Частота тревожных расстройств и депрессии при ВЗК (БК и неспецифический язвенный колит — НЯК), по данным исследований, достигает 24—27% в состоянии ремиссии [8], а в периоды обострений может достигать 60%. При этом отмечается, что для Скандинавии, Канады и Новой Зеландии данные показатели в среднем выше, чем для других стран [9].

Систематический анализ с участием 158 371 пациентов с ВЗК показал, что совместная частота депрессивного расстройства и отдельных симптомов депрессии в данной выборке составила 20,5% (95% ДИ = [17,8%, 23,2%]) [10]. При этом отдельный анализ с изъятием одного масштабного исследования (100,687 участников) показал минимальные отличия финальных результатов: частота 20,7% [18,1%, 23,4%]. Только 14 исследований при этом оценивали частоту депрессии у пациентов с различными стадиями ВЗК. В активной стадии заболевания кишечника симптомы депрессии отмечались значительно чаще — 40,7% [31,1%, 50,3%], чем у пациентов в ремиссии — 6,5% [7,4%, 25,5%] (p=,0003; residual I2 =89,3%). Для оценки симптомов депрессии наиболее часто использовались шкалы HADS (57 исследований) и BDI (4). Частота депрессии по HADS варьировала в зависимости от установленного cut-off — 18,7% [15,6%, 22,0%] при >7 баллов; 11,8% [6,8%, 16,9%] при >10 баллов. Шесть исследований (105 041 участников) использовали для оценки депрессии критерии МКБ — частота депрессивного расстройства при этом составила 2,5%.

В исследовании 12 500 индивидов было отмечено, что депрессия и тревожные расстройства со значительной частотой предшествовали дебюту НЯК, но не БК [11].

В то же время отмечается, что вариабельность частоты депрессии при ВЗК может быть отчасти обусловлена «перекрытием» симптоматики, особенно при использовании методов самоопроса пациентов. Так, ВЗК часто могут сочетаться с нарушениями сна из-за проблем с моторикой кишечника и слабостью/снижением энергетического потенциала, которые на основании данных шкал могут быть ошибочно расценены как проявления депрессии.

ЖКТ и центральная нервная система (ЦНС) не являются обособленными системами организма, а связаны посредством комплексного взаимодействия нейрональных, метаболических и эндокринных медиаторов [1]. Воспалительный процесс при этом зачастую является «посредником» между патологическими состояниями обеих систем.

Имеются данные, что ряд идентичных иммунно-воспалительных реакций (повышение концентраций IL-1, sIL-2R, IL-6, IL-23 и СРБ) задействован в этиологии как ВЗК, так и депрессивных нарушений [9]. В то же время количество исследований, непосредственно оценивающих воспалительные механизмы при сочетании ВЗК и депрессивных симптомов, крайне немногочисленны. В экспериментальных исследованиях показано, что супрессия активности Th-17 клеток у мышей способствовала улучшению симптомов колита и была ассоциирована со снижением депрессивноподобного поведения [9].

На животных моделях ВЗК были также получены данные, что стресс, особенно в ранние периоды жизни, усугубляет течение колита через активацию симпатической нервной системы и тучных клеток [12]. У людей стресс зачастую ассоциирован с нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) и неадекватной передачей сигналов от нее иммунным тканям ЖКТ [13]. Это в свою очередь может способствовать нарушениям проницаемости ЖКТ с формированием системного провоспалительного эффекта.

Нарушения состава кишечной микробиоты могут, по данным ряда исследований, влиять на проницаемость ЖКТ, что может стать дополнительным фактором распространения вышеописанного системного воспалительного процесса и формирования депрессивных нарушений [14]. При этом такие факторы, как неправильное питание, курение и хронический стресс, могут оказывать дополнительное негативное влияние на состав микробиоты кишечника. Изменения последней в свою очередь могут как количественно, так и качественно воздействовать на иммунный ответ хозяина. Так, на животных моделях было показано, что для функционирования T-хелперов 17-го типа (Th17) и продукции IL-10 необходимо наличие определенных кластеров кишечных микроорганизмов [15, 16].

Влияние стрессоров на мышей вело к изменениям структуры кишечной микробиоты и повышению показателей циркулирующих цитокинов, которые нормализовались при введении животным антибиотиков [12]. Предполагается, что изменение проницаемости кишечника при действии стрессовых факторов позволяет бактериям пересекать эпителиальный барьер, активируя иммунный ответ в слизистой оболочке, а в дальнейшем и в ряде вторичных лимфоидных органов [12]. Повышенная секреция катехоламинов при стрессе в свою очередь может дополнительно способствовать бактериальному росту.

Кишечная микробиота, как сообщает ряд исследований, также выступает как медиатор между ЦНС и ЖКТ. У мышей, получавших per os культуры Campylobacter jejuni, отмечалась вагус-опосредованная активация путей одиночного ядра (nucleus solitarius) [17]. Отсутствие комменсиальной микробиоты у мышей в свою очередь вело к повышенной активации ГГН-оси в ответ на стрессовые стимулы [18]. Восстановление состава микробиоты и назначение пробиотиков стабилизировало неадекватный стрессовый ответ на животных моделях [19]. Было установлено, что кишечная микробиота влияет на показатели секреции нейротрофического мозгового фактора (BDNF), участвующего в регуляции нейропластичности [20].

У индивидов с симптомами депрессии и тревоги было отмечено повышение в крови показателей липополисахарида, зонулина, связывающего протеина жирных кислот-2 (маркеры барьерной функции кишечника), а также концентрации антител к микробным продуктам и уровней цитокинов [1].

На основании приведенных взаимосвязей высказана гипотеза о формировании специфического «порочного круга» между ЖКТ и ЦНС [1]. Согласно ей, системное распространение провоспалительных цитокинов активирует ГГН-ось, повышая выраженность оксидативного стресса, и триптофан-кинурениновый путь через активацию фермента индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO). Последний снижает продукцию серотонина и повышает — катаболитов триптофана (в частности, кинуренина), имеющих нейротоксические свойства. Нарушения соотношения кинуренина/триптофана, коррелирующие с уровнями провоспалительных цитокинов, были отмечены для пациентов как с депрессивной симптоматикой, так и с ВЗК [9]. Как полагают исследователи, в связи с вышеуказанным нарушения настроения, сна и снижение энергетического потенциала у пациентов с ВЗК могут являться клиническими маркерами тяжелого течения заболевания, так как косвенно указывают на нарушения состава микробиоты пациента и выраженную активацию иммунных путей [1].

Выделение общих этиопатогенетических механизмов депрессии и ВЗК дает возможность рассмотреть новые перспективные направления в терапии обеих патологий. Так, ряд авторов указывают, что антидепрессанты могут быть потенциально эффективны в уменьшении выраженности воспалительного процесса и коррекции функции ГГН-оси при сочетании депрессии и ВЗК [1]. Ретроспективный анализ британских медицинских баз данных (The Health Improvement Network, THIN) на выборке из 5 727 655 пациентов показал, что депрессия была сопряжена с риском развития ВЗК, однако регулярный прием пациентами антидепрессантов снижал данный риск [21]. Интересно, что прием трициклических антидепрессантов (ТЦА) в данном исследовании был сопряжен со снижением риска для всех видов ВЗК, в то время как прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) и миртазапина — только для НЯК, но не БК.

Рандомизированные клинические исследования (РКИ) по применению антидепрессантов у пациентов с ВЗК полноценно не проводились. В систематическом обзоре по этой тематике имеются данные лишь об одном РКИ у 35 участников (БК — 12; ЯК — 23) с применением дулоксетина (60 мг/сут) в течение 12 нед [22]. По результатам сообщалось о выраженном улучшении как тревожной (p=0,049) и депрессивной (p=0,041) симптоматики по шкале HADS, так и симптомов основного заболевания (p=0,02) в группе, получавшей антидепрессанты. Пилотное РКИ с использованием флуоксетина у 26 пациентов с БК не показало значимых результатов ни в отношении желудочно-кишечных симптомов, ни депрессивных/тревожных нарушений — однако размеры выборки были крайне невелики для однозначных заключений [23].

В целом данные вышеуказанного систематического обзора показали, что в 80% исследований сообщалось об эффективности антидепрессантов в отношении симптомов ВЗК, а в 60% — в отношении тревожно-депрессивной симптоматики у данных пациентов [22]. Однако преимущественно обсервационный характер имеющихся исследований не дает возможности сделать однозначные выводы о влиянии антидепрессивной терапии на ВЗК.

По данным инициальных исследований, анти-TNF препараты, применяемые при терапии ВЗК, показали определенную эффективность в отношении депрессивных симптомов [1]. Интересно, что положительный эффект был зарегистрирован преимущественно для выборок, где у пациентов имелись высокие исходные показатели провоспалительных маркеров (СРБ) [24]. В ретроспективном исследовании применения анти-TNF препаратов у 69 пациентов с ВЗК было отмечено снижение выраженности депрессивных симптомов по опроснику PHQ-9 вне зависимости от эффекта лечения на основное заболевание [25].

Ведолизумаб — специфичный для интегрина α4β7 блокатор миграции активированных лимфоцитов в ЖКТ — в обсервационном исследовании 111 пациентов с ВЗК показал снижение выраженности депрессивной симптоматики и частоты нарушений сна [26]. Но изучения динамики воспалительных маркеров в процессе терапии у этих пациентов не проводилось.

Интерес представляют сведения о том, что стимуляция вагусного нерва — методика, которая рассматривается как вариант лечения резистентных депрессий, — в пилотных исследованиях показала положительный клинический и эндоскопический эффекты у пациентов с ВЗК [27]. Низкая же активность вагуса была сопряжена в исследованиях с повышением секреции ФНО-α и кортизола [27].

Как было указано выше, кишечная микробиота является важным связующим звеном между воспалительными процессами в ЖКТ и ЦНС. Таким образом, воздействие на состав микробиоты может рассматриваться как одна из перспективных стратегий в единовременной терапии коморбидных психических нарушений и ВЗК.

Преклинические исследования на мышах показали, что нарушение баланса кишечной микробиоты антибиотиками было ассоциировано с развитием депрессивноподобного поведения и биохимическими, функциональными изменениями в гиппокампе [28]. При этом систематическое назначение животным в дальнейшем пробиотика LCDG уменьшало выраженность воспалительного ответа в кишечнике и способствовало нормализации поведения. Авторы связывают это в том числе с повышением экспрессии мРНК Cx-43 — протеина, участвующего в формировании межклеточных контактов. Предполагается, что снижение экспрессии Cx-43 при ВЗК способствует повышению проницаемости сосудов ЖКТ и эпителиальных покровов кишечника, что сопряжено с систематизацией воспалительного процесса. Более того, нормализация микробиоты кишечника назначением пробиотиков в эксперименте на животных способствовала снижению активации глиальных клеток в областях ЦНС, ответственных за регуляцию эмоций и когнитивных функций.

Другое исследование на животных показало, что 2 нед применения пробиотической терапии у крыс снижало выраженность ответа ГГН-оси на острый стресс в виде снижения АКТГ, концентрации кортикостерона и экспрессии кортикотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе [29].

Несмотря на представленные данные преклинических экспериментов, нам не удалось найти данных о полноценных исследованиях эффекта пробиотической терапии при коморбидности депрессии и ВЗК в клинической практике, а работы по использованию пробиотиков отдельно при ВЗК и депрессии в настоящее время достаточно вариабельны и противоречивы. Это может быть связано с использованием в пробиотической терапии различных видов и штаммов микроорганизов, которые плохо подлежат обобщению при оценке результатов. В связи с этим представляется актуальной разработка и проведение унифицированных по терапии и дизайну исследований, что может стать новым шагом в оптимизации диагностики терапии как коморбидной психической и соматической патологии, так и для каждой нозологии в отдельности.

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что системные воспалительные процессы и изменения нормальной микробиоты кишечника играют важную роль в развитии депрессии и тревоги при ВЗК. Несмотря на это, количество качественных клинических исследований в данной области в настоящее время крайне невелико. Дальнейшие исследования ассоциированного с колитом дисбиоза и подходов к его терапии могут стать ключевыми для полноценного понимания и оптимального лечения коморбидных заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.