Введение

Язвенный колит (ЯК) — хроническое заболевание толстой кишки, в основе которого лежит иммунное воспаление ее слизистой оболочки. Характеризуется различным по протяженности и тяжести поражением, вариабельным клиническим течением. Принято рассматривать ЯК как системное заболевание с внекишечными проявлениями [1]. Известно, что до 50% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) имеют в анамнезе, по крайней мере, одно внекишечное проявление, вероятность развития которых возрастает с увеличением длительности заболевания [2—4]. Анемия является наиболее частым системным осложнением и внекишечным проявлением ВЗК [5]. По данным систематических обзоров, распространенность анемии варьирует от 6 до 74% у пациентов с ВЗК [6]. У данной группы людей чаще всего выявляют анемию хронических заболеваний, железодефицитную анемию и анемию смешанного генеза. Однако не следует забывать о развитии и других видов анемии, таких как витамин-B₁₂-дефицитная анемия и фолиеводефицитная анемия, которые часто упускаются из вида.

В свете данной проблемы мы приводим клинический случай анемии смешанного генеза, развившейся как осложнение и внекишечное проявление ЯК.

Клинический случай

Пациентка П., 54 лет, в анамнезе язвенный колит. Диагноз установлен 5 лет назад, больная получает поддерживающую терапию препаратом 5-АСК (месалазин).

Госпитализирована в отделение гастроэнтерологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации 19.03.2023 с жалобами на слабость, снижение переносимости физических нагрузок, сухость во рту, боль в животе по ходу толстой кишки, послабление стула до 4 раз в сутки без патологических примесей, ощущение ползания мурашек по коже. Из анамнеза известно, что в 2021 г. пациентка прооперирована (металлоостеосинтез) по поводу закрытого оскольчатого подвертельного перелома левой бедренной кости со смещением отломков. Далее, в январе 2023 г., проведено повторное оперативное вмешательство для удаления металлоконструкции. В послеоперационном периоде получала 2 антибактериальных препарата широкого спектра действия в течение 1 мес. На этом фоне отметила появление указанных выше жалоб, в связи с чем увеличила дозу месалазина до 2 г/сут, начала принимать диосмектит, пробиотик на основе Saccharomyces boulardii. Получен эффект в виде уменьшения частоты стула до 1 раза в сутки и изменения консистенции до полуоформленного. Пациентка постоянно принимает месалазин, эсциталопрам. Госпитализирована для обследования и лечения.

По данным осмотра, состояние средней степени тяжести. Положение активное. Тип телосложения нормостенический, индекс массы тела 24,7 кг/м². Кожный покров бледной окраски, влажный, тургор сохранен. При осмотре ротовой полости признаки атрофического глоссита: язык гладкий, «полированный», ярко-красного цвета. Живот симметричный, не вздут, участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, умеренно болезненный по ходу толстой кишки. При перкуссии во всех отделах толстой кишки тимпанический звук. При аускультации живота перистальтика выслушивается во всех отделах кишечника.

Для выяснения причины данных симптомов проведен ряд диагностических мероприятий.

При поступлении в общем анализе крови от 09.03.2023 обнаружено снижение уровня эритроцитов (RBC) до 2,8·10¹²/л, гемоглобина (Hb) до 75 г/л, гемотокрита (HCT) до 23%, MCV 115 fl, среднее содержание Hb в эритроците (MCH) 47 пг, средняя концентрация Hb в эритроците (MCHC) 390 г/л.

В биохимическом анализе крови — снижение уровня витамина B₁₂ до 26 пг/мл, фолиевой кислоты до 5 нмоль/л, ферритина до 10 нг/л, калия до 3,3 ммоль/л и кальция до 2,16 ммоль/л.

В копрограмме: кальпротектин 1000 мкг/г. Анализ кала на наличие клостридиальных токсинов отрицательный, что исключает диагноз псевдомембранозного колита. Острые кишечные инфекции не выявлены.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости (ОБП) выявлены признаки диффузных изменений печени, утолщения стенки кишки в правых отделах (до 0,42 см), лимфаденопатии (гипоэхогенные лимфатические узлы размером до 0,7 см).

При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) обнаружена недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, выявлены признаки очагового поверхностного гастрита на фоне атрофии слизистой оболочки желудка. Взята биопсия по Сиднейскому протоколу и для исключения инфекции Helicobacter pylori.

По данным колоноскопии, при эндоскопическом осмотре терминального отдела подвздошной кишки и всех отделов толстой кишки патология не выявлена.

Данные гистологического исследования: хронический слабовыраженный дуоденит низкой степени активности, хронический умеренно выраженный гастрит низкой степени активности без кишечной метаплазии с очаговой атрофией, хронический слабовыраженный неактивный илеит, хронический слабовыраженный колит низкой степени активности без структурных нарушений. Убедительных признаков целиакии нет.

При выполнении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) ОБП обнаружена КТ-картина неравномерного утолщения стенок тонкой кишки, наиболее выраженная в правых отделах на уровне подвздошной и слепой кишки с увеличенными мезентериальными лимфоузлами, что, наиболее вероятно, соответствует воспалительному процессу. Умеренная гепатомегалия и гепатостеатоз. Массивная забрюшинная лимфаденопатия.

Морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка проведено согласно системе OLGA (Operative Link on Gastritis Assessment). Заключение: OLGA стадия I. Хроническое воспаление слизистой оболочки антрального отдела умеренной интенсивности. Активность воспаления слабая. Метаплазия отсутствует. H. pylori в исследуемых биоптатах нет.

С учетом атрофии слизистой оболочки желудка по данным ЭГДС пациентке проведено серологическое исследование крови для уточнения наличия атрофии. Результаты: пепсиноген I 52 мкг/л, пепсиноген II 13 мкг/л, соотношение ПГI/ПГII 4, гастрин-17 3 пмоль/л, антитела к H. pylori 35 Ед/мл.

Исключены аутоиммунный гастрит (антитела к париетальным клеткам и внутреннему фактору Касла не обнаружены), целиакия, другая патология тонкой кишки, которая обусловливала бы дефицит B₁₂ и B₉. Вероятнее всего, обнаруженный дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты развился на фоне приема препаратов 5-АСК (месалазин). Пациентка проконсультирована врачом-гематологом, даны рекомендации по лечению, в том числе на амбулаторном этапе.

На основании клинической картины, данных инструментальных и лабораторных методов обследования установлен диагноз — основное заболевание: язвенный колит, тотальный колит, хроническое рецидивирующее течение, легкая атака. Осложнение: гиперхромная макроцитарная анемия смешанного генеза (витамин-B₁₂-дефицитная и фолиеводефицитная) средней степени тяжести. Гипокалиемия. Гипокальциемия. Сопутствующие заболевания: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз печени. Хронический гастрит, ассоциированный с H. pylori, успешная эрадикация в анамнезе, ремиссия.

Назначено лечение: цианокобаламин 500 мкг внутримышечно, фолиевая кислота 1 мг 1 таблетка 3 раза в день, аспаркам 5 мл внутривенно. На фоне терапии наблюдается положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, уменьшения слабости, нормализации стула, расширения физической активности. В общем анализе крови на момент выписки отмечается повышение уровня RBC до 3,5·10¹²/л, Hb до 96 г/л, HCT до 29%. Состояние удовлетворительное. Гемодинамика стабильная. Выписана для продолжения лечения амбулаторно.

Обсуждение

Представлен клинический случай с диагнозом язвенного колита, основным осложнением которого стало развитие витамин-B₁₂-дефицитной и фолиеводефицитной анемии, у 54-летней пациентки. Больная госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации со следующими синдромами: общеанемическим, кишечным, сенсорной полинейропатии.

В стационаре проведено тщательное обследование для установления диагноза и назначения лечения. На основе жалоб, анамнеза, объективного осмотра и результатов лабораторных исследований выявлена витамин-B₁₂-дефицитная и фолиеводефицитная анемия. Для выяснения возможной причины развития данного состояния назначена ЭГДС с биопсией и дальнейшим гистологическим исследованием. Кроме того, проведен серологический анализ крови для оценки активности слизистой оболочки желудка и исключения аутоиммунного гастрита. По результатам исследований аутоиммунный гастрит исключен, данных о наличии атрофического гастрита не было. Изменения, выявленные при ЭГДС и морфологическом исследовании, вероятнее всего, связаны с инфекцией H. pylori. Несмотря на то что пациентка отрицала наличие эрадикационной терапии в анамнезе, отсутствие активной инфекции на момент госпитализации могло быть следствием длительного приема антибиотиков широкого спектра по другой причине.

В связи с послаблением стула необходимо было исключить рецидив язвенного колита, для чего проведена колоноскопия с биопсией, признаки обострения не обнаружены. В связи с проведением длительной антибиотикотерапии исключено развитие клостридиальной инфекции.

Из анамнеза известно, что пациентка на постоянной основе принимала препарат противовоспалительного действия на основе 5-АСК. Побочным действием этой группы лекарственных средств является нарушение всасывания витаминов группы B в тощей кишке. Возможно, именно это стало причиной развития витамин-B₁₂-дефицитной и фолиеводефицитной анемии.

Для понимания полной картины данной патологии рассмотрим этиологию и патогенез различных видов анемии при ВЗК.

Витамин-B₁₂-дефицитная анемия и фолиеводефицитная анемия

Витамин B₁₂, или кобаламин, благодаря коэнзимам выполняет две метаболические функции. Один из этих коэнзимов — метилкобаламин — принимает участие в метаболизме фолатов, второй — аденозинкобаламин — необходим для расщепления определенных жирных кислот. При недостаточности витамина B₁₂ из-за недостатка метилкобаламина нарушается обмен фолатов и, как следствие, синтез ДНК, что приводит к низкой пролиферативной активности клеток костного мозга, а также к появлению аномального мегалобластического типа кроветворения. В то же время дефицит аденозинкобаламина обусловливает нарушение утилизации токсичной метилмалоновой кислоты, которая повреждает структуру миелина. Возникают неврологические нарушения (фуникулярный миелоз), которые наряду с мегалобластической анемией являются маркерами дефицита витамина B₁₂ в организме. Поскольку нехватка фолатов проявляется в недостаточной функции только метилкобаламина, но не аденозинкобаламина, то для фолиеводефицитной анемии характерен только мегалобластический тип кроветворения, в то время как неврологическая симптоматика у больных отсутствует [7].

Механизм развития витамин-B₁₂-дефицитной и фолиеводефицитной анемии в данном клиническом случае, как сказано выше, можно объяснить приемом препарата 5-АСК [8]. Не следует забывать и о других причинах развития дефицита этих витаминов, в том числе о нарушении процессов всасывания в результате воспаления в тонкой кишке и развития рефлюкс-илеита, а также о недостаточном потреблении витаминов (B₁₂ и фолатов) с пищей.

Необходимо рассмотреть патогенез железодефицитной анемии (ЖДА) и анемии хронических заболеваний, которые также характерны для пациентов с ВЗК.

Железодефицитная анемия

Ключевой механизм развития ЖДА — нарушение гемоглобинообразования в эритрокариоцитах костного мозга. В основе патологии эритропоэза при дефиците железа лежит нарушение синтеза гема, в результате которого гемоглобинизация эритронормобластов запаздывает по сравнению с процессом обратного развития ядерных структур. Поскольку синтез гемоглобина из-за дефицита железа нарушается в большей степени, чем образование эритроцитов, для ЖДА при сравнительно умеренном снижении количества эритроцитов свойственно более выраженное падение содержания в них гемоглобина, что проявляется гипохромией эритроцитов и развитием гипохромной микроцитарной анемии.

Еще один патологический механизм, который имеет место в условиях дефицита железа, — это снижение образования важнейших белков, участвующих в накоплении и транспорте кислорода. Уменьшается содержание миоглобина в поперечнополосатой мускулатуре. Нарушение образования цитохромов и каталаз приводит к угнетению энергетического обмена всех клеток организма, при этом в основном страдают ткани с быстро делящимися клетками (кожа и слизистые оболочки) [9].

Основные причины развития ЖДА при ЯК следующие:

1. Увеличенные потери железа и белка из поврежденной слизистой оболочки. Помимо непосредственной потери железа с кровью из изъязвленной слизистой оболочки, существуют и другие механизмы развития данного вида анемии. Это, во-первых, развитие диареи по воспалительному типу, приводящее к патологической потере белка с калом; во-вторых, поврежденная слизистая оболочка непрерывно регенерирует. Данный процесс требует повышенного количества макро- и микронутриентов, прежде всего белков. В итоге возникает белково-энергетическая недостаточность, которая приводит к гипотрансферринемии, нарушению транспорта железа и адекватного эритропоэза;

2. Алиментарный дефицит железа вследствие несбалансированного питания. Пациенты боятся употреблять в пищу многие продукты питания из-за страха обострений ЯК, поскольку нет универсальной диеты для людей с ВЗК [10];

3. Нарушение всасывания железа в тонкой кишке из-за повреждения слизистой оболочки при наличии рефлюкс-илеита по результатам эндоскопического исследования. Однако данное явление встречается достаточно редко.

Анемия хронических заболеваний

Механизмы развития анемии хронических воспалительных заболеваний следующие: при наличии очага хронического воспаления клетки иммунной системы продуцируют ИЛ-6, ИЛ-1β, которые, достигая с кровотоком печени, стимулируют выработку гепсидина (белок, синтезируемый гепатоцитами, регулирующий уровень железа в плазме крови). Гепсидин путем взаимодействия с ферропортином ингибирует всасывание железа из желудочно-кишечного тракта и уменьшает высвобождение железа из макрофагов в ретикулоэндотелиальной системе и, следовательно, его транспорт в эритробласты. Уровень железа в плазме крови снижается. Кроме того, ИЛ-1β и фактор некроза опухоли альфа снижают выработку эритропотина тубулярными и перитубулярными клетками почек, уменьшают продолжительность жизни эритроцитов и снижают эффективность эритропоэза в костном мозге [1].

Заключение

Данный клинический случай представлен с целью обратить внимание врачей на такое частое системное осложнение воспалительных заболеваний кишечника, как анемия. Важно, что у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника могут развиваться не только железодефицитная анемия и анемия хронических заболеваний, но и витамин-B₁₂-дефицитная и фолиеводефицитная анемия. Помимо механизмов, связанных с основным заболеванием, на развитие данного состояния может влиять длительный прием противовоспалительных препаратов. Соответственно, врачи любых специальностей при поступлении пациента с признаками анемии и длительно текущим воспалительным заболеванием кишечника в анамнезе должны провести тщательный дифференциально-диагностический поиск для установления причины анемии, ее лечения и профилактики рецидива.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.