Введение

Распространенность ожирения стремительно увеличивается в большинстве стран мира. В 2022 г. ожирение отмечено более чем у 1 млрд человек в мире. Показатели частоты ожирения с 1990 по 2022 г. у взрослых выросли более чем в 2 раза, а у детей и подростков — в 4 раза [1].

Традиционно считается, что основными причинами ожирения являются нерациональное питание и низкая физическая активность [2]. Однако увеличение массы тела отмечено у животных-компаньонов, приматов и грызунов, живущих в исследовательских колониях, а также у одичавших грызунов, для которых малоприменимы человеческие факторы риска [3]. Это говорит о необходимости поиска новых механизмов и подходов в профилактике и лечении ожирения и ассоциированных с ним заболеваний.

Представляет интерес анализ вероятных причин роста показателей ожирения через призму гипотезы «старых друзей», анализирующей экоиммунологические взаимоотношения человека с окружающей средой.

Цель исследования — выполнить анализ причин и патофизиологических механизмов, вследствие которых потеря видового разнообразия в экосистеме человеческого тела может стать причиной метаболических нарушений.

Материалы и методы

Проведен несистематический поиск в базах данных PubMed и eLibrary по ключевым словам: «old friends hypothesis + obesity/metabolic diseases», «hygienic hypothesis obesity/metabolic diseases», «гипотеза «старых друзей»+ожирение/метаболические заболевания».

Результаты

Гипотеза «старых друзей»

За последние полвека промышленно развитые страны столкнулись с эпидемическим ростом аллергических и аутоиммунных заболеваний. Это совпало по времени со значительным снижением заболеваемости инфекционными заболеваниями, вызванным массовой вакцинацией, внедрением антибиотикотерапии и улучшением санитарно-гигиенических условий. Подобное совпадение стало основанием для «гигиенической гипотезы», предполагающей, что улучшение условий жизни привело к уменьшению контакта с инфекционными агентами и неадекватному формированию иммунной системы [4].

«Гигиеническая гипотеза» со временем трансформировалась в гипотезу «старых друзей». Она утверждает, что потеря видового разнообразия в экосистеме человеческого тела является причиной иммуноопосредованных заболеваний. Предполагается, что формирование микробиоты, заражение гельминтами и воздействие непатогенных микробов окружающей среды являются критическими факторами, влияющими на иммунную регуляцию и риск развития заболеваний [5].

Большинство исследований гипотезы «старых друзей» было сосредоточено на аутоиммунных и аллергических заболеваниях. В последнее время интерес ученых обратился к иммунометаболической патологии, такой как ожирение и ассоциированные с ним заболевания [6].

Микробиота

Одним из «старых друзей», привлекающим активный интерес исследователей, является микробиота — сообщество бактерий, архей, бактериофагов, эукариотических вирусов и грибков, сосуществующих на поверхностях и в полостях тела человека [7]. Эксперименты на стерильных мышах показали, что микробиота кишечника напрямую участвует в энергетическом обмене. Стерильные мыши набирали значительно меньше общей массы тела и жировой массы, чем обычные особи. Колонизация кишечника стерильных мышей микробами повышала уровень глюкозы, инсулина и лептина в крови и стимулировала накопление липидов в жировой ткани, одновременно усиливая синтез триглицеридов в печени. Кишечная микробиота способствует появлению микроворсинок в кишечнике и регулирует кишечный транзит, что влияет на количество энергии, поглощаемой из рациона [8].

У лиц с ожирением отмечался измененный микробный состав кишечника. Увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes часто рассматривалось как вероятный маркер ожирения. Отмечено, что Firmicutes более эффективно, чем Bacteroidetes, извлекали энергию из пищи, способствуя увеличению массы тела [9]. Однако последующие исследования внесли неоднозначность: одни авторы указывают на повышение представленности Firmicutes; другие — на повышение содержания Bacteroidetes и снижение Firmicutes. Есть убедительные доказательства, что разнообразие бактерий значительно различалось и зависело от генотипа хозяина. Очевидно, что при рассмотрении роли микробиоты кишечника в метаболическом здоровье необходимо учитывать множество других факторов [10].

Для понимания роли микробиоты в здоровье и болезни необходимо определить ее нормальный состав и функцию. Однако здоровая микробиота не определена с глубокой таксономической точностью. Распределение ее компонентов является уникальным для каждого человека из-за различий на уровне штаммов, скорости роста микроорганизмов и влияния межиндивидуальной изменчивости окружающей среды и генетики хозяина. Но в целом высокое разнообразие таксонов, богатство микробных генов и наличие основных функциональных ядер характеризуют здоровые микробные сообщества. Биоразнообразие обеспечивает устойчивость экосистем к внешним стрессовым воздействиям и поддерживает в них подвижное равновесие. Разнообразие комменсальных микробов, по-видимому, составляет конкуренцию патогенам за специфическую пищевую и физико-химическую среду человеческого организма. Это лишает патогенных «новичков» способности обеспечить себе пространство для выживания и размножения [11]. Кроме того, разнообразие предотвращает образование биопленок. Микроорганизмы в биопленке становятся более устойчивыми к антибиотикам, иммунной защите хозяина, бактериофагам и другим неблагоприятным факторам [12].

Очевидно, что существуют критические периоды в формировании иммунометаболизма, влияющие на предрасположенность к заболеваниям в позднем возрасте. Раннее воздействие разнообразных микробов необходимо для активации регуляторных путей, способствующих сбалансированному иммунному ответу. Отсутствие соответствующих микробных воздействий или преждевременное созревание микробиоты может привести к патологическому импринтингу и вызвать гиперактивные и нерегулируемые иммунные реакции [13]. Возможно, что предрасположенность к воспалению, заложенная в начале жизни, усугубляемая нерациональным питанием, приемом лекарственных препаратов, ведет к обеднению состава микробиоты с потерей симбионтов и увеличением количества патобионтов. Это приводит к оксидативному стрессу, повышению проницаемости кишечника и развитию хронического воспаления. Воспаление усиливает оксидативный стресс, способствуя дальнейшему изменению микробиоты, формируя, таким образом, «порочный круг», а также обусловливает инсулинорезистентность и метаболические нарушения [14].

Одним из значимых факторов, изменяющих раннюю микробную колонизацию, считается родоразрешение путем операции кесарево сечение (КС). Показано, что дети, рожденные путем КС, имели повышенный риск астмы до 12 лет и ожирения до 5 лет [15]. В другом исследовании показана связь операции КС с увеличением риска ожирения у молодых людей 18—28 лет [16].

Ассоциация между КС и последующим ожирением в основном объяснялась влиянием массы тела матери до беременности, но, возможно, что изменение формирования микробиоты также вносит определенный вклад. Новорожденные приобретают бактерии из влагалища матери, кожи, через молоко/молозиво и фекалии во время родов. Эти материнские микроорганизмы закладывают основу для здорового микробного сообщества у новорожденного [15, 16].

Образцы микробиоты кишечника от детей, рожденных естественным путем, обогащены видами Bifidobacterium, Escherichia и Bacteroides/Parabacteroides. Эти комменсальные бактерии составляли 68,3% микробного сообщества. Напротив, микробиота кишечника детей, рожденных путем операции КС, была истощена этими родами, и в ней доминировали Enterococcus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus parasanguinis, Klebsiella, Enterobacter cloacae и Clostridium perfringens, ассоциированных с больничной средой [17].

В большинстве больниц антибиотикотерапия является неотъемлемой частью родов методом КС. Поэтому не до конца ясно, является ли изменение микробиоты следствием антибиотикопрофилактики или отсутствия прохождения через родовые пути матери. Накапливаются данные, что использование антибиотиков может изменить состав и разнообразие микробиоты и спровоцировать повышенное потребление энергии из рациона с сопутствующим увеличением массы тела [14, 18]. Несомненно, они были и остаются жизненно важными препаратами в борьбе с бактериальными инфекциями. Однако рациональное использование антибиотиков становится необходимым не только для борьбы с антибиотикорезистентностью, но и с ожирением.

Перенос микробиоты после родов может быть даже более важным, чем во время самих родов. Показано, что почти 40% фекальной микробиоты младенцев в первые 30 дней жизни произошло из грудного молока или микробиоты ареолярной кожи [19]. Хорошо известно, что грудное вскармливание обладает мощным защитным эффектом против ожирения. Риск избыточного веса и ожирения у потомства снижался на 4% за каждый месяц грудного вскармливания [20]. Напротив, искусственное вскармливание связано с увеличением риска ожирения на 17% у детей в возрасте от 2 до 6 лет [21].

В кишечнике ребенка изначально доминируют Bifidobacterium, Lactobacillus и Bacteroides spp. Они адаптированы к молочной диете младенцев, поскольку способны перерабатывать олигосахариды грудного молока. К концу 1-го года по мере расширения рациона происходит сдвиг к смешанному сообществу Bifidobacterium, Clostridium и Bacteroides spp. Примерно в возрасте 3 лет состав микробиоты стабилизируется, и в ней доминируют Firmicutes и Bacteroidetes, создающие условия для усвоения твердой пищи [11]. Подобный паттерн указывает, что микробиота является связующим звеном, опосредующим адаптацию человека к условиям окружающей среды.

Раннее отлучение от груди и/или введение твердой пищи также ассоциировано с ожирением. Искусственное или непродолжительное грудное вскармливание связано с более высоким разнообразием кишечных микробов, быстрым созреванием микробиоты, высоким относительным обилием функциональных путей, связанных с метаболизмом углеводов, и более низким относительным обилием функциональных путей, связанных с метаболизмом липидов, кофакторов и витаминов [22].

В настоящее время изучается потенциал трансплантации вагинальной микробиоты (ТВМ) от матери потомству. У младенцев, рожденных путем КС и подвергшихся ТВМ, кишечная микробиота была похожа на микробиоту младенцев, рожденных естественным путем. Неврологическое развитие в 6 мес в группе ТВМ было значительно выше, чем в группе плацебо, вероятно, за счет регуляции кишечных метаболитов и метаболических путей, коррелирующих с неврологической функцией [23].

Эксперименты на мышах показали, что кормящая, а не родная мать, определяет паттерн микробиоты младенца, который сохраняется после отлучения от груди и на всю жизнь. Ранний период жизни может представлять собой критическое окно для импринтинга бактериями грудного молока, приводящего к неслучайной сборке микробного сообщества [18, 19].

Вероятно, лучшим способом формирования и поддержания здоровой микробиоты новорожденных является исключительно грудное вскармливание. Донорское молоко из банков грудного молока может быть альтернативой смеси; однако оно обычно резервируется для недоношенных или больных детей, что ограничивает его получение для здоровых младенцев. В настоящее время ведутся эксперименты по реколонизации пастеризованного донорского молока бактериями материнского молока, что может имитировать воздействие естественного грудного вскармливания [24].

Появляется информация, что пробиотические добавки были эффективными в снижении индекса массы тела, массы тела и окружности талии у лиц с ожирением и метаболическим синдромом. Однако значительная гетерогенность результатов требует дальнейших тщательно спланированных клинических исследований [25].

Накапливаются данные об улучшении параметров липидного и углеводного обмена, снижения уровня артериального давления и уровня воспаления у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом при трансплантации фекальной микробиоты [26]. Но для расширения спектра показаний также требуются дополнительные исследования.

Гельминты

Массовое искоренение гельминтных инфекций совпало с ростом распространенности ожирения, неалкогольной жировой болезни печени, сахарного диабета (СД) 2 типа и метаболического синдрома. Напротив, в регионах, где паразитические гельминты остаются эндемичными, отмечается меньшая распространенность этих заболеваний [27]. В двух систематических обзорах и метаанализах показано, что бывшая или имеющаяся у взрослых паразитарная инвазия связана с лучшими показателями углеводного обмена и меньшей распространенностью метаболического синдрома и СД 2 типа [28, 29]. У лиц, мигрировавших из эндемичных по гельминтозам регионов в неэндемичные, чаще диагностировали метаболический синдром, возможно, из-за сочетанного воздействия высококалорийной пищи, чистой воды и препаратов для дегельминтизации [30].

Иммунная система развивалась для защиты от патогенных микроорганизмов, таких как вирусы и бактерии. Однако при заражении гельминтами не формируется активный иммунный ответ. Предполагается, что классический антимикробный ответ был бы неэффективен против крупных червей и в случае активации приводил бы к сопутствующему повреждению тканей хозяина. Установлено, что гельминты путем высвобождения биологически активных экскреторно-секреторных продуктов (ЭСП) и/или модуляции микробиоты кишечника поляризуют иммунный ответ в сторону Th2- и/или Treg-фенотипа. При нем подавляется провоспалительный иммунный ответ и формируется противовоспалительная и ремоделирующая среда, способствующая заживлению ран и выживанию паразитов. Тем самым устанавливается взаимовыгодное состояние для хозяина и паразита. Уменьшение воспаления тесно связано с улучшением гомеостаза глюкозы и снижением жировой массы [31].

Активация иммунной системы требует значительных энергетических затрат, что ограничивает отложение жировой ткани. Кроме того, кишечные гельминты могут поглощать липиды либо из содержимого кишечника, либо из кровотока, снижая уровень циркулирующих липидов [28]. Исследования на мышах подтвердили идею, что заражение гельминтами можно использовать для подавления воспаления, вызванного ожирением, улучшая метаболические показатели. Мыши, инфицированные паразитическими червями, стабильно демонстрировали снижение массы тела и улучшение метаболизма глюкозы по сравнению с их неинфицированными сородичами [32, 33].

В единственном на текущий момент клиническом исследовании представлены доказательства благоприятного воздействия гельминтов при метаболических нарушениях. Люди с риском развития СД 2 типа, подвергшиеся заражению анкилостомами Necator americanus, характеризовались умеренным снижением индекса массы тела примерно на 2,2 ед. через 18 мес и на 2,4 ед. через 2 года. У лиц группы вмешательства отмечалось снижение показателей индекса инсулинорезистентности HOMA-IR и уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с лицами группы плацебо. Побочные эффекты были легкими или умеренными и обычно проходили без медицинского вмешательства [34]. Несмотря на то что исследование было относительно небольшим и его необходимо подтвердить последующими исследованиями, результаты указывают, что анкилостомы и/или изменения, которые они вызывают у хозяина, являются относительно безопасным и потенциально лечебным вмешательством для улучшения метаболического здоровья.

По-видимому, существует прямая зависимость между паразитарной нагрузкой/временем инфицирования и переключением иммунитета на противовоспалительный фенотип. Возможно, что в неэндемичных популяциях для достижения оптимальных результатов потребуется меньшая паразитарная нагрузка [27].

Очевидно, что инфицирование паразитами может быть слишком рискованным для применения в клинической практике. Однако ЭСП, полученные из паразитов, могут имитировать иммунные реакции, наблюдаемые при настоящем инфицировании. Показано, что ЭСП Schistosoma mansoni и Schistosoma japonicum снижали in vitro выраженность стеатоза печени путем подавления липогенеза de novo в гепатоцитах и ингибирования воспалительного пути NF-κB в звездчатых клетках печени [27].

Использование ЭСП потенциально может устранить ряд недостатков, с которыми сталкивается экспериментальная гельминтотерапия [27, 34]. Но предубеждение о патогенности всех гельминтов может отпугнуть исследователей от рассмотрения этой идеи. Кроме того, этические и нормативные вопросы значительно снижают коммерческие стимулы для изучения естественных симбионтов в качестве терапии.

Заключение

Гипотеза «старых друзей» являет собой частный случай концепции «эволюционного несоответствия», утверждающей, что в основе массового распространения болезней цивилизации лежит неготовность человеческого организма к резким изменениям окружающей среды, произошедшим за последние 80—100 лет.

Важную роль в формировании здоровья играют естественные роды, продолжительное грудное вскармливание и рациональная антибиотикотерапия. Лекарственные препараты на основе экскреторно-секреторных продуктов гельминтов могут быть перспективным методом в лечении ожирения и ассоциированных с ним заболеваний.

В будущем требуется увеличение количества качественных клинических исследований, изучающих возможности применения пробиотиков, трансплантации фекальной микробиоты и препаратов на основе экскреторно-секреторных продуктов гельминтов у пациентов с метаболическими заболеваниями.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Ким О.Т., Драпкина О.М.; сбор и обработка материала — Ким О.Т.; написание текста — Ким О.Т.; научное редактирование — Драпкина О.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: concept and study design — Kim O.T., Drapkina O.M., text writing — Kim O.T.; data collection and processing — Kim O.T.; text writing — Kim O.T.; scientific editing — Drapkina O.M.