Гранулематоз с полиангиитом — ГПА (синонимы — гранулематоз Вегенера, АНЦА-ассоциированный васкулит (АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела) — является редким системным заболеванием неизвестной этиологии. В 1931 г. Х. Клингер впервые описал узелки с воспалительной инфильтрацией в кровеносных сосудах, а спустя 5 лет, в 1936 г., Ф. Вегенер выделил данное заболевание среди других воспалительных болезней кровеносных сосудов [1, 2].

Распространенность ГПА на сегодняшний день составляет 25—60 случаев на 1 000 000 населения, развитие болезни описано в возрасте от 8 до 99 лет [3, 4]. В основе болезни лежит некротический васкулит сосудов среднего и мелкого калибра: артерий, артериол, венул, капилляров. Ведущая роль в патогенезе принадлежит АНЦА. Выделяют два варианта АНЦА: классические цитоплазматические (ц-АНЦА) и перинуклеарные (п-АНЦА), основными антигенами которых являются протеиназа 3 (ПР-3) и миелопероксидаза (МПО) [3, 5—7]. Описаны случаи, когда у пациентов с активной формой ГПА могут отсутствовать в сыворотке крови АНЦА, в то время как у части больных с неактивной формой ГПА может быть высокий титр АНЦА, это говорит о том, что концентрация титра АНЦА не коррелирует с активностью заболевания [8]. Считается, что в патогенезе ГПА играют важную роль генетические, иммунологические факторы и факторы окружающей среды (инфекционные агенты, лекарственные препараты, кремниевая пыль) [9]. Патогенез, согласно инфекционной теории, ГПА обусловлен действием микробного антигена, приводящего к продукции провоспалительных цитокинов (TNF и IL-1β), которые активируют нейтрофилы, экспрессирующие на своей клеточной мембране антигены к ПР-3 и МПО. В последующем АНЦА связываются с этими антигенами через фрагменты Fc-рецепторов на нейтрофилах, вызывая их чрезмерную активацию. Такая гиперактивация приводит к аномальной продукции цитокинов с высвобождением активных форм кислорода и литических ферментов, повреждающих эндотелиальные клетки кровеносных сосудов [9, 10].

При системном течении заболевания морфологические изменения наблюдаются в полости носа, легких, почках, коже, в периферической нервной системе и сердце [11, 12]. В 2022 г. эксперты Американского колледжа ревматологии/Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR) представили критерии полиангиита с гранулематозом, включающие балльную оценку подсчета клинических и лабораторных критериев [13] (см. таблицу).

Оценка классификационных критериев гранулематоза с полиангиитом

При сумме баллов 5 и более можно классифицировать заболевание как ГПА.

Еще одним критерием диагностики ГПА является соотношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов крови. У пациентов без васкулита этот показатель в среднем составляет 1,5±0,8, а с васкулитом может достигать 5,1±2,4, в редких случаях при кожных проявлениях и при наличии экзофтальма — 6,5±1,9 [14]. Высокий коэффициент является прогностически значимым критерием прогрессирования ГПА, развития осложнений и летального исхода [15].

Приводим собственное наблюдение.

Больной, 62 года, 30.12.23 обратился с жалобами на учащенное болезненное мочеиспускание. Врач-уролог по результатам обследования выявил УЗИ-признаки абсцесса предстательной железы (ПЖ), назначена антибактериальная терапия. 15.01.24 больной госпитализирован в урологическое отделение ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина в состоянии средней тяжести с жалобами на учащенное, затрудненное, болезненное мочеиспускание, повышение температуры тела до 37,8 °C. При исследовании per rectum: ПЖ увеличена в размерах, плотноэластической консистенции, в правой доле определялся очаг флюктуации. При трансуретральном УЗИ ПЖ имеет размер 53×48×52 мм, объем 65 см³, неправильную форму, четкие, неровные контуры, асимметрична, диффузно неоднородна с гиперплазией переходных зон и узлами размером до 24×19 мм. 22.01.24 при трансректальной пункции ПЖ под УЗИ-контролем в правой доле было выявлено образование с жидким содержимым размером 11×8×12 мм, из которого аспирировано 3 мл серозно-геморрагической жидкости.

19.01.24 при компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки во II, III, VIII, IX сегментах правого легкого и в VIII, IX сегментах левого обнаружены множественные очаги с достаточно четкими, ровными контурами диаметром от 9 до 53 мм, с наличием гиподенсного содержимого в центральных отделах, что соответствовало КТ-признакам деструктивных воспалительных изменений в легких (рис. 1, а, б). После обследования пациент отказался от госпитализации и был выписан из стационара 25.01.24.

Рис. 1. Результаты компьютерной томографии легких.

а, б — томограмма от 19.01.24; в, г — томограмма от 27.02.24.

а, в — верхняя доля правого легкого; б, г — нижняя доля правого легкого. Объяснение в тексте.

07.02.24 года больной поступил в отделение анестезиологии и реанимации ГБУЗ ГКБ № 31 им. акад. Г.М. Савельевой в состоянии средней тяжести с теми же жалобами, которые были описаны ранее. При исследовании per rectum ПЖ болезненна при пальпации, увеличена в объеме, тугоэластической консистенции с очагом уплотнения в правой доле. В день госпитализации больному были выполнены пункция и дренирование жидкостного образования ПЖ под контролем УЗИ и троакарная цистостомия.

07.02.24 при КТ органов грудной клетки (ОГК) в паренхиме легких в верхней и нижней долях правого легкого отмечено увеличение размеров образований по сравнению с КТ ОГК от 19.01.24. В прилежащем плевральном участке выпот до 7 мм толщиной. В VIII сегменте левого легкого обнаружено образование диаметром до 15 мм с мелким центральным газовым включением. Увеличение размеров образований не позволило исключить деструктивную пневмонию. В дальнейшем при КТ от 12, 15 и 27.02.24 отмечены прогрессирующее увеличение объема участков консолидации и окружающей их инфильтрации, двусторонний гидроторакс, гидроперикард (рис. 1, в, г). 14.02.24 больной был интубирован и переведен на ИВЛ, 17.02.24 была поставлена временная трахеостома.

В анализах крови уровень мочевины 40 ммоль/л, креатинина 800 мкмоль/л, Нв крови 61 г/л.

27.02.24 в рамках диагностического поиска выполнено определение антител к цитоплазме нейтрофилов класса IgA. Показатели АНЦА составили 10,4 усл.ед/мл, ПР-3-АНЦА > 200 усл.ед/мл (+5 баллов), МПО-АНЦА — 1 (–1 балл).

28.02.24 на основании изменений в легких при КТ ОГК, результата определения АНЦА, подсчета баллов оценки развития ГПА ревматологом был установлен диагноз гранулематоза с полиангиитом, протеиназа-3 положительного тяжелого течения с поражением легких, почек. Пациенту был назначен метилпреднизолон в дозировке 1000 мг/сут.

Больному неоднократно проводились гемотрансфузии, экстракорпоральная гемокоррекция, сеансы заместительной почечной терапии (гемодиафильтрация с ЛПС-сорбцией).

Несмотря на проведенную интенсивную терапию 29.02.24 в 10:30 произошла остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия в течение 30 мин оказались неэффективными, в 11:00 была констатирована биологическая смерть больного.

В заключительном клиническом диагнозе были представлены конкурирующие заболевания:

1. N41.0 Гиперплазия предстательной железы. Обострение хронического простатита. Абсцесс предстательной железы. Состояние после дренирования абсцесса, троакарной цистостомии (от 07.02.24);

2. M05.2 АНЦА-ассоциированный гранулематоз с полиангиитом и поражением легких, почек.

При патолого-анатомическом исследовании труп мужчины, нормостенического телосложения с цистостомой в надлобковой области. В левой плевральной полости 200 мл желто-зеленого мутного гноя, на висцеральной плевре левого легкого наложения фибрина. Правое легкое массой 1220 г, левое — 700 г, поверхность легких темно-красная, консистенция плотная. В верхней и нижней долях правого легкого коричневато-желтые участки распада с полостями диаметром 9 и 6 см соответственно, отграниченными от окружающей ткани стенкой толщиной 0,2 см. По периферии этих полостей во всех сегментах сливающиеся между собой серые, серовато-красные, темно-красные и темно-багровые участки уплотнения диаметром от 1 до 3 см неправильной и треугольной формы, на разрезе зернистого вида, выступающие над поверхностью разрезов. Умеренно выражен отек легких. В просветах сегментарных и субсегментарных бронхов желтоватая полужидкая мокрота. Почки массой 420 г с картиной артериолонефросклероза и участками инфарктов разной давности. Мочевой пузырь с цистостомой, слизистая оболочка трабекулярная, серовато-розовая с точечными темно-красными кровоизлияниями. В области шейки мочевого пузыря сквозной дефект стенки диаметром 1 см, края дефекта желтовато-красные, дефект интимно прилегает к ткани ПЖ. В правой доле ПЖ желтоватый рыхлый участок распада без четких границ диаметром 2,5 см. ПЖ уплотнена, вне описанного выше участка на разрезе желтовато-сероватая с округлыми белесоватыми очагами волокнистого строения, с четкими контурами диаметром от 0,3 до 0,7 см.

При гистологическом исследовании в легких выявлены некрозы стенок ветвей легочной артерии (острый некротический васкулит) (рис. 2, а), в окружающей ткани обширные зоны некроза неправильной формы, «географического» вида (рис. 2, б) и микроабсцессы. В стенках больших абсцессов выраженная лейкоцитарная инфильтрация и грануляционная ткань. Часть стенок ветвей легочной артерии инфильтрирована лимфоцитами, просветы кровеносных сосудов сужены (продуктивный васкулит) (рис. 2, в). В просветах большого числа альвеол обнаружены скопления эритроцитов с единичными сидерофагами местами в сочетании с лейкоцитами, в части просветов скопления лейкоцитов и фибрина, в другой части фибробластическая полиповидная ткань.

Рис. 2. Патоморфологические изменения внутренних органов.

а — некротический васкулит стенки ветви легочной артерии; б — зона некроза в ткани легкого в виде «географической карты»; в — продуктивный васкулит в ветви легочной артерии; г — фибриноидный некроз клубочков почки; д — фибриноидный некроз стенок почечной артерии; е — фибриноидный некроз стенки артерии в предстательной железе.

Окраска гематоксилином и эозином; а, в — е — ×100, б — ×40.

В почках выявлены фибриноидный некроз части петель клубочков (рис. 2, г) и стенок артериол (рис. 2, д), окружающей их стромы, а также зона некроза с кальцинатами. В других участках обнаружен коллапс и гиалиноз части клубочков, в просветах части капсул Шумлянского–Боумена скопления эритроцитов. Кроме того, встречались лапчатые клубочки, зернистая дистрофия эпителия канальцев, в просветах некоторых канальцев определялись гиалиновые цилиндры.

В ПЖ зоны фибриноидного некроза с тенями артерий некроз стенок артерий (рис. 2, е), местами участки некроза напоминали «географическую карту». Признаков гнойного воспаления в ПЖ не выявлено.

В стенке мочевого пузыря, в стенках артерий и вокруг них имелись участки некроза с эозинофилией, обтурирующие кальцинированные тромбы в просветах единичных артериол. Из полости носа удалось выделить только фибрин с примесью лейкоцитов.

Макро- и микроскопическое исследование подтвердило диагноз гранулематоза с полиангиитом и поражением предстательной железы, стенки мочевого пузыря, почек и легких.

Обсуждение

Основным антигеном при ц-АНЦА-ассоциированных васкулитах является протеиназа 3 (ПР-3) [5], титр которой в нашем исследовании достигал более 200 усл. ед/мл. В представленном наблюдении АНЦА-ассоциированный васкулит носил острый характер с высокой активностью заболевания. Ведущими симптомами в течение госпитализации были урологические. Возможно, некротический васкулит в ПЖ и стенке мочевого пузыря сочетался с бактериальной инфекцией. По данным D. Nakazawa и соавт. [9], начало заболевания при ГПА часто ассоциируется с воздействием инфекционного агента, провоцирующего продукцию цитокинов, что приводит к активации нейтрофилов. Считается, что для правильной постановки диагноза такого редкого заболевания, как АНЦА-ассоциированный васкулит, необходим мультидисциплинарный подход с участием ревматолога, терапевта, нефролога, пульмонолога, оториноларинголога и патологоанатома. Как правило, клинически и инструментально диагноз ставится при наличии патологии в слизистой оболочке носовой полости, легких и почек. В описанном наблюдении поражение внутренних органов, выявленное при клинико-инструментальных исследованиях, было подтверждено впоследствии при макро- и микроскопическом исследовании легких, почек и предстательной железы. Поражение описанных органов характеризовалось некротическим васкулитом с обширными зонами некрозов в виде «географической карты», что согласуется с данными A-L.A. Katzenstein [16], описавшей классические морфологические изменения при ГПА.

В данном наблюдении ГПА поражение манифестировало с органов мочеполовой системы, что и определило симптоматику заболевания. Однако такая локализация встречается редко, что привело к позднему установлению диагноза, отсроченному назначению терапии и развитию полиорганной недостаточности.

Заключение

Таким образом, у пациента выявлено полиорганное поражение легких, почек и предстательной железы вследствие системного АНЦА-ассоциированного васкулита. При этом в клиническом течении заболевания преобладала урологическая симптоматика, которая, однако, не связывалась с основным заболеванием вплоть до получения результатов, подтвердивших основное заболевание.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.