Тесная связь между ростом случаев развития деменции альцгеймеровского типа и повышением возраста пациентов свидетельствует о существенной роли в возникновении когнитивных расстройств возрастных изменений, в том числе в иммунной системе. В среднем число пациентов с когнитивными расстройствами удваивается каждые 5 лет начиная с 65-летнего возраста [1—3]. Частота возникновения сенильной деменции статистически значительно выше, чем пресенильной деменции [4, 5].

При старении организма изменения спектра антител могут быть обусловлены различной степенью их активности. Результаты опсонофагоцитарного теста (метод оценки активности иммунного фагоцитоза) показали, что при одинаковом уровне антител у пациентов молодого и пожилого возраста активность антител, выделенных у молодых пациентов, превосходит данный показатель у пожилых [6]. Специфических антител при активации вирусом гриппа A/Taiwan/I/86(H1N1) у пожилых меньше, в то время как концентрация в крови аутоантител (антитела к двухспиральной ДНК — dsDNA) значительно выше у пожилых по сравнению с молодыми, так что уменьшение числа специфических антител у людей старшего возраста может быть связано с возрастной активацией аутоиммунитета [7]. Наличие перекрестно реагирующих антител (уменьшение числа специфических антител, сопровождаемое увеличением содержания антител к dsDNA) у пожилых было выявлено и в отношении пневмококковой вакцины (пневмококковый полисахарид серотипа 4 и 14). Уменьшение количества специфических антител может быть вызвано различными отклонениями в процессе синтеза В-клетками антител с увеличенной авидностью во время иммунного ответа, а увеличение количества перекрестно-реактивных В-клеток памяти может приводить к потере олигоклональности у пожилых людей [8].

Не так давно была обнаружена сеть лимфатических сосудов — эндотелиальных клеток, расположенных в дуральных венозных синусах, транспортирующая в том числе иммунные клетки из цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в шейные лимфатические узлы [9]. Возрастные изменения в этой сети могут оказывать непосредственное влияние на протекание различных неврологических расстройств за счет активации Т-лимфоцитов в шейных лимфатических узлах. Некоторые вирусы и бактерии могут из поврежденной центральной нервной системы (ЦНС) или ЦСЖ через менингеальные лимфатические сосуды попадать в шейные лимфатические узлы, активируя иммунную систему. Аномальный (слишком значительный или слишком малый) дренаж этих компонентов из ЦНС может способствовать развитию когнитивных расстройств. В частности, нарушение указанного механизма выведения амилоида ассоциировано с возникновением болезни Альцгеймера (БА) [10].

Показано, что уровень γ-интерферона (IFN-γ) в лимфатических сосудах мозга связан с социальной активностью экспериментальных животных [11]. В ответ на действие IFN-γ в тормозных нейронах увеличивается образование нейромедиатора — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), вызывающей активацию ионных каналов ГАМК-рецепторов. В результате наступает угнетение образования нервных импульсов, ингибирование избыточной активности некоторых областей мозга, в том числе префронтальной коры, вследствие чего подопытные грызуны теряют интерес к общению с себе подобными.

Некоторые механизмы возникновения нейродегенеративных расстройств

О роли иммунных факторов в развитии когнитивных расстройств свидетельствует высокая частота их совпадений у дизиготных близнецов — 35%, а у монозиготных она превышает 80% [12]. Установлена связь мутаций в генах PS1, PS2 и APP с развитием нейродегенеративного процесса уже на начальной стадии БА [13]. В последнее время было выявлено более 30 генов, связанных с возникновением сосудистой деменции (СД) и БА [14—16]. Важную роль в патогенезе этих заболеваний играет накопление в мозге пациентов β-амилоида — пептида, являющегося фрагментом крупного трансмембранного белка APP (англ.: Amyloid Precursor Protein). Также установлено, что БА сопровождается активацией провоспалительных цитокинов, вызванной реакцией на β-амилоид [17]. Блокада хотя бы одного из медиаторов иммунной системы позволяет существенно уменьшить проявление характерных для БА симптомов. В опытах на грызунах было установлено, что ингибирование сигнальной трансдукции двух цитокинов — интерлейкина-12 (IL-12) и интерлейкина-23 (IL-23) снижает более чем на 60% β-амилоидную нагрузку на мозг подопытных, оказывая существенное влияние на патологические изменения, характерные для БА. В настоящее время подтверждено, что у пациентов с БА повышена концентрация молекулы Р40 — общей субъединицы для двух цитокинов: IL-12 и IL-23. Сами по себе цитокины IL-12 и IL-23, по-видимому, не являются причинными факторами возникновения дегенеративных заболеваний, а механизм действия молекулы Р40 при БА требует дополнительного исследования. Тем самым подтверждается перспективность применения иммунной терапии у пациентов с БА.

Показано, что накопление β-амилоида связано с врожденной иммунной системой, а дегенерация нервных клеток при БА обусловлена не только аномальным поведением молекул β-амилоида, трансформирующихся в своеобразные клубки (нитевидные агрегаты амилоида в виде нерастворимых жестких фибрилл, обладающих токсическим действием) [18]. При инфицировании мозга грызунов высокими дозами двух микробов (сальмонелла и грибок Candida) было установлено, что мыши с человеческой версией β-амилоида прожили заметно дольше, чем особи из контрольной группы, у которых был отключен ген, отвечающий за образование β-амилоида [19]. При исследовании ткани мозга грызунов было показано, что β-амилоидные бляшки, контактируя с микробами, проявляли антибиотическую активность, тем самым защищая клетки мозга от заражения и деструкции. Так что, возможно, БА развивается как ответная иммунная (аутоиммунная) реакция на истинные или ложные патогены. В связи с этим можно предположить, что снижение концентрации β-амилоида, а не его полное удаление будет являться приемлемой стратегией борьбы с БА. Следовательно, образование клубков β-амилоида не обязательно является ключевым механизмом разрушения нейронов при развитии БА. Синтетические аналоги β-амилоида обладают мощной антимикробной активностью, а пациенты с нарушенным синтезом β-амилоида имеют сниженный иммунитет, так что β-амилоид является элементом системы врожденного иммунитета мозга человека.

Показано, что к прогрессированию нейродегенеративных заболеваний приводят не только и не столько высокая концентрации β-амилоида, сколько соответствующий иммунный ответ организма [20]. Как известно, протеиновый комплемент C3, принимающий участие в гуморальном иммунном ответе, участвует в ликвидации части синапсов во время развития головного мозга. Но уменьшение числа синапсов происходит и при когнитивных нарушениях, характерных для БА. Грызуны с врожденным дефицитом комплемента C3 оказались защищенными от обусловленной возрастом потери синапсов, при этом в мозге животных обнаружилось меньшее количество маркеров воспаления. У пожилых грызунов с врожденным дефицитом комплемента C3 характерные для БА β-амилоидные бляшки присутствовали в большом количестве, но когнитивные функции у них были сохранны — грызуны хорошо обучались, несмотря на продолжающееся накопление в мозге β-амилоида.

О том, что накопление β-амилоида не является первопричиной БА, свидетельствуют и неудачные клинические испытания препарата соланезумаб, который, как предполагалось, должен замедлять прогрессирование БА, но не прошел финальную стадию клинических испытаний [21, 22]. Соланезумаб вводился парентерально с целью соединения с молекулами β-амилоида в мозге больных. Предполагалось, что, способствуя ликвидации на ранних стадиях заболевания β-амилоидных бляшек, препарат сможет защитить пациентов от гибели нейронов и развития тяжелых когнитивных нарушений (по результатам клинических испытаний препарат был признан неэффективным и при лечении пациентов с тяжелой деменцией). Полученные результаты позволяют предполагать, что образование β-амилоидных бляшек является лишь одним из этапов развития БА, а не причиной заболевания.

Глубокая электростимуляция лобных долей позволяет улучшить состояние памяти пациентов с БА и замедлить течение нейродегенеративного процесса [23]. С другой стороны, имеются данные о том, что к развитию БА при определенных обстоятельствах может приводить в том числе и переливание крови [24]. В проведенных опытах β-амилоид из крови попадал в мозг грызуна, где начали формироваться пептидные бляшки и разрушающие клетки мозга образования, известные как нейрофибриллярные клубки — скопления в клетках мозга тау-белка. Наблюдались и другие признаки БА: дегенерация и атрофия нейронов, воспалительные процессы. По мере старения повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера для ряда токсичных белков.

Существуют гипотезы о возможности ятрогенного пути передачи прионов, в частности через загрязненные хирургические инструменты или инъекции, что может способствовать возникновению БА [25]. Была установлена связь БА и с вирусом герпеса (штаммы HHV-6A и HHV-7) [26]. Количество выявленных фрагментов ДНК и РНК вирусов коррелировало со степенью тяжести нейродегенеративного расстройства. Оба штамма вызывают изменения в работе нескольких генов, частности Mir155, связанных с повышенным риском развития БА. При ингибировании этого гена у грызунов наблюдался существенный рост амилоидных бляшек. Предложена гипотеза о связи не только вирусной, но и бактериальной инфекции с развитием нейродегенеративного процесса [27]. В эксперименте продемонстрировано, что бактерии из рода порфиромонады (Porphyromonas gingivalis), способны повреждать нейроны, увеличивая концентрации β-амилоида и тау-белка.

По ряду физико-химических и биологических свойств β-амилоид имеет сходство с антимикробными пептидами (кателицидинами типа LL-37, дефензинами и гистатинами), являющимися основой врожденного антибактериального иммунитета большинства многоклеточных организмов и функционирующими (в отличие от антител, лежащих в основе приобретенного, или специфического, иммунитета) в нервной ткани. Неудивительно, что синтетические аналоги β-амилоида — Aβ40 и Aβ42 способны ингибировать развитие различных микроорганизмов, в том числе Candida albicans, E. coli, листерий. То, что именно β-амилоид ингибировал рост микроорганизмов, было подтверждено в эксперименте, в ходе которого изучалась способность препарата ткани височной доли мозга (где преимущественно концентрируется β-амилоид) ингибировать рост грибка Candida. В качестве контроля использовались соответствующие препараты ткани здоровых сверстников пациентов, а также образцы из других участков мозга, в которых не наблюдалось заметных отложений β-амилоида. Антитела к β-амилоиду способствовали активизации колонии грибка Candida, что подтверждало роль именно β-амилоида в ингибировании роста микроорганизмов [28—30].

Синтез цитокинов у стареющих животных в значительной степени уменьшается, что приводит к снижению уровня иммунного ответа клетки [31]. Было установлено, что одна из разновидностей T-лимфоцитов (CD4+ клетки) у возрастных грызунов производит, в сравнении с молодыми здоровыми мышами, почти в 2 раза меньше IL-2 после активации комплекса антиген-АРС. T-клетки иммунной памяти, полученные стимуляцией T-лимфоцитов, еще не вступивших в процесс распознавания чужеродных антигенов, у возрастных грызунов в присутствии IL-2 выживают, но они не способны полноценно участвовать в формировании гуморального иммунного ответа [32].

Выявлена связь между продолжительностью сна и риском развитием БА, проявляющейся появлением значительного количества β-амилоидных бляшек [33]. В экспериментах, проведенных на грызунах, в геноме которых присутствует мутантная форма человеческого гена APP, было установлено, что продолжительность сна непосредственно влияет на агрегацию β-амилоида. Хроническое недосыпание в течение трех недель (сон грызунов ограничивали четырьмя часами в сутки) привело к образованию существенно большего количества β-амилоидных бляшек по сравнению с контрольной группой, жившей в нормальном режиме. При этом у грызунов, ежедневно получавших альморексант — препарат из группы антагонистов рецептора орексина, обладающий седативным и мышечно-релаксирующим эффектом, агрегация β-амилоида существенно снижалась. Результаты исследования ЦСЖ десяти здоровых мужчин подтвердили, что уровень β-амилоида в ЦСЖ снижается во время сна и повышается после пробуждения. Полученный результат позволяет предположить, что один из факторов, приводящих к появлению БА, может быть связан с нарушением циркадного ритма и хроническим недосыпанием заболевшего.

Описана новая разновидность деменции — возраст-ассоциированная лимбическая TDP-43 энцефалопатия (англ.: Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy — LATE), которая проявляется преимущественно у людей в возрасте более 80 лет и не связанна с накоплением β-амилоида [34]. LATE проявляется в преимущественном поражении гиппокампа, обусловлена накоплением в нейронах и глиальных клетках головного мозга белка TDP-43, регулирующего трансляцию и транскрипцию многих белков в ЦНС. При LATE происходит фосфорилирование белка TDP-43, его агрегаты накапливаются в цитоплазме клеток, нарушая их нормальное функционирование и вызывая нарушения памяти и другие когнитивные нарушения [35]. Патологический процесс вначале выявляется в миндалевидных телах, затем в него вовлекаются гиппокамп и средняя лобная извилина. Потеря нейронов гиппокампа не совпадает по объему с более обширным поражением гиппокампа при БА. При LATE, в отличие от БА, не наблюдается афазии и психотических симптомов, но в 20% случаев LATE ошибочно считают проявлением БА [36].

В качестве факторов, приводящих к гибели нейронов и связанных с развитием БА, в настоящее время также принято рассматривать возрастные изменения, генетическую предрасположенность [37], сахарный диабет 2-го типа [38], депрессивные расстройства [39], заболевания щитовидной железы [40], дефицит витаминов, антиоксидантов, длительный стресс [41] и др. Хроническая ишемия головного мозга наряду с нейродегенеративными заболеваниями является одной из причин когнитивных расстройств [42]. Таким образом, истинные причины возникновения БА требуют уточнения, однако иммунная система может играть важную роль в ее развитии.

Возрастная адаптивная перестройка иммунитета

Несмотря на то что в настоящее время механизмы старения организма точно не установлены, уверенно можно утверждать, что иммунитет пожилых (преклонного, старческого возрастов или возраста долгожителя) не столько ослабевает, сколько начинает функционировать иначе, чем в молодом возрасте. В большей степени начинает проявляться аутоиммунный процесс, активность антиген-независимой пролиферации B-лимфоцитов снижается, а их доставка к целевым тканям затрудняется при развитии различных форм патологии в организме, прежде всего сердечно-сосудистой системы. Лимфоцитарный иммунитет начинает работать в метастабильном состоянии [43].

В контексте влияния возрастных изменений на функционирование неспецифического иммунитета важно заметить, что изучение показателей фагоцитоза у нейтрофилов указывает на то, что с возрастом наблюдается уменьшение числа активных фагоцитов. Однако это снижение, за счет выработки активных форм кислорода, частично компенсируется повышением их функциональных возможностей. Возрастные изменения сказываются и на способности макрофагов к реакции на антигены, что приводит к тому, что для формирования минимального иммунного ответа макрофагам необходима более высокая доза антигена [44].

В процессе старения организма происходит адаптивная перестройка противобактериального иммунитета, противовирусной и противоопухолевой защиты, что связано с реакциями клеточного иммунитета, в которых важная роль принадлежит естественным киллерам (ЕК), осуществляющим независимый от антител и комплемента лизис клеток-мишеней. В пожилом возрасте на фоне уменьшения числа Т-клеток наблюдается возрастание относительного и абсолютного количества ЕК, интенсифицирующих реакции избирательного клеточного иммунитета (с ограничением их функциональной активности) [45].

В отличие от врожденного, адаптивный иммунитет высокоспецифичен в отношении каждого конкретного возбудителя. Ключевая роль в реакциях приобретенного иммунитета принадлежит Т-лимфоцитам и В-лимфоцитам. Помимо эффекторных и регуляторных функций они выполняют функцию хранения иммунологической информации [46, 47]. В период старения преобладают изменения, связанные с распределением и функционированием Т-лимфоцитов и обусловленные возрастной инволюцией тимуса, играющей важную роль в развитии старения [48]. С возрастом наблюдается доминирование числа Т-клеток памяти при одновременном снижении наивных Т-клеток [49, 50].

Возрастные изменения, связанные с инволюционными процессами в тимусе, оказывают влияние и на дифференцировку В-лимфоцитов. В процессе старения снижается не только клеточный иммунитет, но и гуморальный иммунный ответ как на аутологичные, так и на экзогенные антигены. При этом, как правило, нарушаются согласованные процессы, связанные с пролиферацией и образованием лимфокинов, цитокинов, влияющие на взаимодействие Т- и В-клеток, что приводит к нарушению синтеза иммуноглобулинов. Исследования возрастной патологии иммунитета указывают на наличие регуляторных нарушений в иммунной системе, приводящих к снижению реактивности на чужеродные антигены, и аутоиммунности [51—53].

Функциональная активность клеток иммунной системы связана с цитокинами. Возрастные изменения гормональной активности, изменение активности ряда белков, контролируемых цитокинами, изменение уровня цитокинов — все это сопровождается специфическими болезнями старческого возраста. Многие заболевания пожилых обладают общей системой регуляции, молекулярные параметры которой во многом определяются свойствами цитокинов и их рецепторов [54].

БА часто связана с атеросклеротическим поражением церебральных артерий. Воспаление, оксидантный стресс, дислипидемия являются важными факторами риска возникновения как атеросклероза, так и БА. Липидные отложения обусловливают снижение перфузии головного мозга, что, в свою очередь, может приводить к развитию СД. Атеросклеротическое повреждение сосудов в значительной степени зависит от генетической предрасположенности организма [53].

Развитие атеросклероза у пожилых связано c иммунными нарушениями. В патогенезе важную роль играют нарушения активности цитокинов и антител, дисбаланс иммунокомпетентных клеток. Повышение активности межклеточных взаимодействий между эндотелием и лейкоцитами стимулирует синтез цитокинов, факторов коагуляции и др., способствуя процессу атерогенеза. По мере прогрессирования заболевания во внутриклеточном пространстве, под эндотелием, происходит токсическое накопление липопротеинов в макрофагах и моноцитах, приводящее к деструкции клетки и способствующее формированию и разрастанию зоны атеросклеротического поражения сосудов. В поврежденном эндотелии усиливается экспрессия селектинов, активизирующих лейкоциты на пути их перемещения вдоль сосудистой стенки. Пролонгированному контакту лейкоцитов с сосудистым эндотелием за счет активизации хемокинов способствуют лейкоцитарные интегрины. Рост концентрации хемокина MCP-1 обусловливает увеличение количества моноцитов в субэндотелиальном слое и последующее формирование атеросклеротического повреждения [55].

Заключение

Таким образом, даже у здоровых, а тем более у больных различными хроническими заболеваниями в пожилом и старческом возрасте проявляются существенные отклонения иммунных показателей. Естественное старение организма приводит к тому, что лимфоцитарный иммунитет в целом начинает работать в метастабильном состоянии. При этом проявляющийся процесс развития сбалансированного иммунодефицита затрагивает различные звенья иммунной системы в зависимости от многих индивидуальных особенностей организма, включая генетическую предрасположенность и индивидуальные факторы риска. С возрастом нарушения нейрогуморальной регуляции иммунной системы усугубляются. В целом образование цитокинов у стареющего организма снижается, что приводит к снижению уровня иммунного ответа клетки. Патогенез нейродегенеративных заболеваний неразрывно связан с соответствующим снижением активности вырабатываемых в недостаточном количестве антител. С возрастом иммунная система (в особенности клеточные ее механизмы) утрачивает ранее присущую ей пластичность и способность к быстрой адаптации, что приводит к повышенной уязвимости иммунной системы при неблагоприятных воздействиях на организм. В то же время ряд психосоциальных факторов, таких как повышенная умственная, социальная и физическая активность, могут играть протективную роль, способствуя нейро- и синаптогенезу и замедляя метастабильную перестройку иммунной системы. Исследования возрастной патологии иммунитета указывают на проявление регуляторных нарушений в иммунной системе, приводящих к снижению реактивности на чужеродные антигены и аутоиммунности.

В указанном контексте излечение различных когнитивных расстройств (СД, БА) тесно связано с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса больного, разработкой на этой основе эффективной терапии с использованием адекватных методов иммунокоррекции механизмов врожденного и адаптивного иммунитетов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.