Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Нувахова М.Б.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Минздрава России

Рачин С.А.

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздрава России

Возрастные изменения иммунной системы и возникновение когнитивных расстройств при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера

Авторы:

Нувахова М.Б., Рачин С.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8): 154‑159

Просмотров: 2279

Загрузок: 45

Как цитировать:

Нувахова М.Б., Рачин С.А. Возрастные изменения иммунной системы и возникновение когнитивных расстройств при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8):154‑159.
Nuvakhova MB, Rachin SA. Age-related changes in the immune system and cognitive disorders in vascular dementia and Alzheimer’s disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(8):154‑159. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro2020120081154

?>

Тесная связь между ростом случаев развития деменции альцгеймеровского типа и повышением возраста пациентов свидетельствует о существенной роли в возникновении когнитивных расстройств возрастных изменений, в том числе в иммунной системе. В среднем число пациентов с когнитивными расстройствами удваивается каждые 5 лет начиная с 65-летнего возраста [1—3]. Частота возникновения сенильной деменции статистически значительно выше, чем пресенильной деменции [4, 5].

При старении организма изменения спектра антител могут быть обусловлены различной степенью их активности. Результаты опсонофагоцитарного теста (метод оценки активности иммунного фагоцитоза) показали, что при одинаковом уровне антител у пациентов молодого и пожилого возраста активность антител, выделенных у молодых пациентов, превосходит данный показатель у пожилых [6]. Специфических антител при активации вирусом гриппа A/Taiwan/I/86(H1N1) у пожилых меньше, в то время как концентрация в крови аутоантител (антитела к двухспиральной ДНК — dsDNA) значительно выше у пожилых по сравнению с молодыми, так что уменьшение числа специфических антител у людей старшего возраста может быть связано с возрастной активацией аутоиммунитета [7]. Наличие перекрестно реагирующих антител (уменьшение числа специфических антител, сопровождаемое увеличением содержания антител к dsDNA) у пожилых было выявлено и в отношении пневмококковой вакцины (пневмококковый полисахарид серотипа 4 и 14). Уменьшение количества специфических антител может быть вызвано различными отклонениями в процессе синтеза В-клетками антител с увеличенной авидностью во время иммунного ответа, а увеличение количества перекрестно-реактивных В-клеток памяти может приводить к потере олигоклональности у пожилых людей [8].

Не так давно была обнаружена сеть лимфатических сосудов — эндотелиальных клеток, расположенных в дуральных венозных синусах, транспортирующая в том числе иммунные клетки из цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в шейные лимфатические узлы [9]. Возрастные изменения в этой сети могут оказывать непосредственное влияние на протекание различных неврологических расстройств за счет активации Т-лимфоцитов в шейных лимфатических узлах. Некоторые вирусы и бактерии могут из поврежденной центральной нервной системы (ЦНС) или ЦСЖ через менингеальные лимфатические сосуды попадать в шейные лимфатические узлы, активируя иммунную систему. Аномальный (слишком значительный или слишком малый) дренаж этих компонентов из ЦНС может способствовать развитию когнитивных расстройств. В частности, нарушение указанного механизма выведения амилоида ассоциировано с возникновением болезни Альцгеймера (БА) [10].

Показано, что уровень γ-интерферона (IFN-γ) в лимфатических сосудах мозга связан с социальной активностью экспериментальных животных [11]. В ответ на действие IFN-γ в тормозных нейронах увеличивается образование нейромедиатора — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), вызывающей активацию ионных каналов ГАМК-рецепторов. В результате наступает угнетение образования нервных импульсов, ингибирование избыточной активности некоторых областей мозга, в том числе префронтальной коры, вследствие чего подопытные грызуны теряют интерес к общению с себе подобными.

Некоторые механизмы возникновения нейродегенеративных расстройств

О роли иммунных факторов в развитии когнитивных расстройств свидетельствует высокая частота их совпадений у дизиготных близнецов — 35%, а у монозиготных она превышает 80% [12]. Установлена связь мутаций в генах PS1, PS2 и APP с развитием нейродегенеративного процесса уже на начальной стадии БА [13]. В последнее время было выявлено более 30 генов, связанных с возникновением сосудистой деменции (СД) и БА [14—16]. Важную роль в патогенезе этих заболеваний играет накопление в мозге пациентов β-амилоида — пептида, являющегося фрагментом крупного трансмембранного белка APP (англ.: Amyloid Precursor Protein). Также установлено, что БА сопровождается активацией провоспалительных цитокинов, вызванной реакцией на β-амилоид [17]. Блокада хотя бы одного из медиаторов иммунной системы позволяет существенно уменьшить проявление характерных для БА симптомов. В опытах на грызунах было установлено, что ингибирование сигнальной трансдукции двух цитокинов — интерлейкина-12 (IL-12) и интерлейкина-23 (IL-23) снижает более чем на 60% β-амилоидную нагрузку на мозг подопытных, оказывая существенное влияние на патологические изменения, характерные для БА. В настоящее время подтверждено, что у пациентов с БА повышена концентрация молекулы Р40 — общей субъединицы для двух цитокинов: IL-12 и IL-23. Сами по себе цитокины IL-12 и IL-23, по-видимому, не являются причинными факторами возникновения дегенеративных заболеваний, а механизм действия молекулы Р40 при БА требует дополнительного исследования. Тем самым подтверждается перспективность применения иммунной терапии у пациентов с БА.

Показано, что накопление β-амилоида связано с врожденной иммунной системой, а дегенерация нервных клеток при БА обусловлена не только аномальным поведением молекул β-амилоида, трансформирующихся в своеобразные клубки (нитевидные агрегаты амилоида в виде нерастворимых жестких фибрилл, обладающих токсическим действием) [18]. При инфицировании мозга грызунов высокими дозами двух микробов (сальмонелла и грибок Candida) было установлено, что мыши с человеческой версией β-амилоида прожили заметно дольше, чем особи из контрольной группы, у которых был отключен ген, отвечающий за образование β-амилоида [19]. При исследовании ткани мозга грызунов было показано, что β-амилоидные бляшки, контактируя с микробами, проявляли антибиотическую активность, тем самым защищая клетки мозга от заражения и деструкции. Так что, возможно, БА развивается как ответная иммунная (аутоиммунная) реакция на истинные или ложные патогены. В связи с этим можно предположить, что снижение концентрации β-амилоида, а не его полное удаление будет являться приемлемой стратегией борьбы с БА. Следовательно, образование клубков β-амилоида не обязательно является ключевым механизмом разрушения нейронов при развитии БА. Синтетические аналоги β-амилоида обладают мощной антимикробной активностью, а пациенты с нарушенным синтезом β-амилоида имеют сниженный иммунитет, так что β-амилоид является элементом системы врожденного иммунитета мозга человека.

Показано, что к прогрессированию нейродегенеративных заболеваний приводят не только и не столько высокая концентрации β-амилоида, сколько соответствующий иммунный ответ организма [20]. Как известно, протеиновый комплемент C3, принимающий участие в гуморальном иммунном ответе, участвует в ликвидации части синапсов во время развития головного мозга. Но уменьшение числа синапсов происходит и при когнитивных нарушениях, характерных для БА. Грызуны с врожденным дефицитом комплемента C3 оказались защищенными от обусловленной возрастом потери синапсов, при этом в мозге животных обнаружилось меньшее количество маркеров воспаления. У пожилых грызунов с врожденным дефицитом комплемента C3 характерные для БА β-амилоидные бляшки присутствовали в большом количестве, но когнитивные функции у них были сохранны — грызуны хорошо обучались, несмотря на продолжающееся накопление в мозге β-амилоида.

О том, что накопление β-амилоида не является первопричиной БА, свидетельствуют и неудачные клинические испытания препарата соланезумаб, который, как предполагалось, должен замедлять прогрессирование БА, но не прошел финальную стадию клинических испытаний [21, 22]. Соланезумаб вводился парентерально с целью соединения с молекулами β-амилоида в мозге больных. Предполагалось, что, способствуя ликвидации на ранних стадиях заболевания β-амилоидных бляшек, препарат сможет защитить пациентов от гибели нейронов и развития тяжелых когнитивных нарушений (по результатам клинических испытаний препарат был признан неэффективным и при лечении пациентов с тяжелой деменцией). Полученные результаты позволяют предполагать, что образование β-амилоидных бляшек является лишь одним из этапов развития БА, а не причиной заболевания.

Глубокая электростимуляция лобных долей позволяет улучшить состояние памяти пациентов с БА и замедлить течение нейродегенеративного процесса [23]. С другой стороны, имеются данные о том, что к развитию БА при определенных обстоятельствах может приводить в том числе и переливание крови [24]. В проведенных опытах β-амилоид из крови попадал в мозг грызуна, где начали формироваться пептидные бляшки и разрушающие клетки мозга образования, известные как нейрофибриллярные клубки — скопления в клетках мозга тау-белка. Наблюдались и другие признаки БА: дегенерация и атрофия нейронов, воспалительные процессы. По мере старения повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера для ряда токсичных белков.

Существуют гипотезы о возможности ятрогенного пути передачи прионов, в частности через загрязненные хирургические инструменты или инъекции, что может способствовать возникновению БА [25]. Была установлена связь БА и с вирусом герпеса (штаммы HHV-6A и HHV-7) [26]. Количество выявленных фрагментов ДНК и РНК вирусов коррелировало со степенью тяжести нейродегенеративного расстройства. Оба штамма вызывают изменения в работе нескольких генов, частности Mir155, связанных с повышенным риском развития БА. При ингибировании этого гена у грызунов наблюдался существенный рост амилоидных бляшек. Предложена гипотеза о связи не только вирусной, но и бактериальной инфекции с развитием нейродегенеративного процесса [27]. В эксперименте продемонстрировано, что бактерии из рода порфиромонады (Porphyromonas gingivalis), способны повреждать нейроны, увеличивая концентрации β-амилоида и тау-белка.

По ряду физико-химических и биологических свойств β-амилоид имеет сходство с антимикробными пептидами (кателицидинами типа LL-37, дефензинами и гистатинами), являющимися основой врожденного антибактериального иммунитета большинства многоклеточных организмов и функционирующими (в отличие от антител, лежащих в основе приобретенного, или специфического, иммунитета) в нервной ткани. Неудивительно, что синтетические аналоги β-амилоида — Aβ40 и Aβ42 способны ингибировать развитие различных микроорганизмов, в том числе Candida albicans, E. coli, листерий. То, что именно β-амилоид ингибировал рост микроорганизмов, было подтверждено в эксперименте, в ходе которого изучалась способность препарата ткани височной доли мозга (где преимущественно концентрируется β-амилоид) ингибировать рост грибка Candida. В качестве контроля использовались соответствующие препараты ткани здоровых сверстников пациентов, а также образцы из других участков мозга, в которых не наблюдалось заметных отложений β-амилоида. Антитела к β-амилоиду способствовали активизации колонии грибка Candida, что подтверждало роль именно β-амилоида в ингибировании роста микроорганизмов [28—30].

Синтез цитокинов у стареющих животных в значительной степени уменьшается, что приводит к снижению уровня иммунного ответа клетки [31]. Было установлено, что одна из разновидностей T-лимфоцитов (CD4+ клетки) у возрастных грызунов производит, в сравнении с молодыми здоровыми мышами, почти в 2 раза меньше IL-2 после активации комплекса антиген-АРС. T-клетки иммунной памяти, полученные стимуляцией T-лимфоцитов, еще не вступивших в процесс распознавания чужеродных антигенов, у возрастных грызунов в присутствии IL-2 выживают, но они не способны полноценно участвовать в формировании гуморального иммунного ответа [32].

Выявлена связь между продолжительностью сна и риском развитием БА, проявляющейся появлением значительного количества β-амилоидных бляшек [33]. В экспериментах, проведенных на грызунах, в геноме которых присутствует мутантная форма человеческого гена APP, было установлено, что продолжительность сна непосредственно влияет на агрегацию β-амилоида. Хроническое недосыпание в течение трех недель (сон грызунов ограничивали четырьмя часами в сутки) привело к образованию существенно большего количества β-амилоидных бляшек по сравнению с контрольной группой, жившей в нормальном режиме. При этом у грызунов, ежедневно получавших альморексант — препарат из группы антагонистов рецептора орексина, обладающий седативным и мышечно-релаксирующим эффектом, агрегация β-амилоида существенно снижалась. Результаты исследования ЦСЖ десяти здоровых мужчин подтвердили, что уровень β-амилоида в ЦСЖ снижается во время сна и повышается после пробуждения. Полученный результат позволяет предположить, что один из факторов, приводящих к появлению БА, может быть связан с нарушением циркадного ритма и хроническим недосыпанием заболевшего.

Описана новая разновидность деменции — возраст-ассоциированная лимбическая TDP-43 энцефалопатия (англ.: Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy — LATE), которая проявляется преимущественно у людей в возрасте более 80 лет и не связанна с накоплением β-амилоида [34]. LATE проявляется в преимущественном поражении гиппокампа, обусловлена накоплением в нейронах и глиальных клетках головного мозга белка TDP-43, регулирующего трансляцию и транскрипцию многих белков в ЦНС. При LATE происходит фосфорилирование белка TDP-43, его агрегаты накапливаются в цитоплазме клеток, нарушая их нормальное функционирование и вызывая нарушения памяти и другие когнитивные нарушения [35]. Патологический процесс вначале выявляется в миндалевидных телах, затем в него вовлекаются гиппокамп и средняя лобная извилина. Потеря нейронов гиппокампа не совпадает по объему с более обширным поражением гиппокампа при БА. При LATE, в отличие от БА, не наблюдается афазии и психотических симптомов, но в 20% случаев LATE ошибочно считают проявлением БА [36].

В качестве факторов, приводящих к гибели нейронов и связанных с развитием БА, в настоящее время также принято рассматривать возрастные изменения, генетическую предрасположенность [37], сахарный диабет 2-го типа [38], депрессивные расстройства [39], заболевания щитовидной железы [40], дефицит витаминов, антиоксидантов, длительный стресс [41] и др. Хроническая ишемия головного мозга наряду с нейродегенеративными заболеваниями является одной из причин когнитивных расстройств [42]. Таким образом, истинные причины возникновения БА требуют уточнения, однако иммунная система может играть важную роль в ее развитии.

Возрастная адаптивная перестройка иммунитета

Несмотря на то что в настоящее время механизмы старения организма точно не установлены, уверенно можно утверждать, что иммунитет пожилых (преклонного, старческого возрастов или возраста долгожителя) не столько ослабевает, сколько начинает функционировать иначе, чем в молодом возрасте. В большей степени начинает проявляться аутоиммунный процесс, активность антиген-независимой пролиферации B-лимфоцитов снижается, а их доставка к целевым тканям затрудняется при развитии различных форм патологии в организме, прежде всего сердечно-сосудистой системы. Лимфоцитарный иммунитет начинает работать в метастабильном состоянии [43].

В контексте влияния возрастных изменений на функционирование неспецифического иммунитета важно заметить, что изучение показателей фагоцитоза у нейтрофилов указывает на то, что с возрастом наблюдается уменьшение числа активных фагоцитов. Однако это снижение, за счет выработки активных форм кислорода, частично компенсируется повышением их функциональных возможностей. Возрастные изменения сказываются и на способности макрофагов к реакции на антигены, что приводит к тому, что для формирования минимального иммунного ответа макрофагам необходима более высокая доза антигена [44].

В процессе старения организма происходит адаптивная перестройка противобактериального иммунитета, противовирусной и противоопухолевой защиты, что связано с реакциями клеточного иммунитета, в которых важная роль принадлежит естественным киллерам (ЕК), осуществляющим независимый от антител и комплемента лизис клеток-мишеней. В пожилом возрасте на фоне уменьшения числа Т-клеток наблюдается возрастание относительного и абсолютного количества ЕК, интенсифицирующих реакции избирательного клеточного иммунитета (с ограничением их функциональной активности) [45].

В отличие от врожденного, адаптивный иммунитет высокоспецифичен в отношении каждого конкретного возбудителя. Ключевая роль в реакциях приобретенного иммунитета принадлежит Т-лимфоцитам и В-лимфоцитам. Помимо эффекторных и регуляторных функций они выполняют функцию хранения иммунологической информации [46, 47]. В период старения преобладают изменения, связанные с распределением и функционированием Т-лимфоцитов и обусловленные возрастной инволюцией тимуса, играющей важную роль в развитии старения [48]. С возрастом наблюдается доминирование числа Т-клеток памяти при одновременном снижении наивных Т-клеток [49, 50].

Возрастные изменения, связанные с инволюционными процессами в тимусе, оказывают влияние и на дифференцировку В-лимфоцитов. В процессе старения снижается не только клеточный иммунитет, но и гуморальный иммунный ответ как на аутологичные, так и на экзогенные антигены. При этом, как правило, нарушаются согласованные процессы, связанные с пролиферацией и образованием лимфокинов, цитокинов, влияющие на взаимодействие Т- и В-клеток, что приводит к нарушению синтеза иммуноглобулинов. Исследования возрастной патологии иммунитета указывают на наличие регуляторных нарушений в иммунной системе, приводящих к снижению реактивности на чужеродные антигены, и аутоиммунности [51—53].

Функциональная активность клеток иммунной системы связана с цитокинами. Возрастные изменения гормональной активности, изменение активности ряда белков, контролируемых цитокинами, изменение уровня цитокинов — все это сопровождается специфическими болезнями старческого возраста. Многие заболевания пожилых обладают общей системой регуляции, молекулярные параметры которой во многом определяются свойствами цитокинов и их рецепторов [54].

БА часто связана с атеросклеротическим поражением церебральных артерий. Воспаление, оксидантный стресс, дислипидемия являются важными факторами риска возникновения как атеросклероза, так и БА. Липидные отложения обусловливают снижение перфузии головного мозга, что, в свою очередь, может приводить к развитию СД. Атеросклеротическое повреждение сосудов в значительной степени зависит от генетической предрасположенности организма [53].

Развитие атеросклероза у пожилых связано c иммунными нарушениями. В патогенезе важную роль играют нарушения активности цитокинов и антител, дисбаланс иммунокомпетентных клеток. Повышение активности межклеточных взаимодействий между эндотелием и лейкоцитами стимулирует синтез цитокинов, факторов коагуляции и др., способствуя процессу атерогенеза. По мере прогрессирования заболевания во внутриклеточном пространстве, под эндотелием, происходит токсическое накопление липопротеинов в макрофагах и моноцитах, приводящее к деструкции клетки и способствующее формированию и разрастанию зоны атеросклеротического поражения сосудов. В поврежденном эндотелии усиливается экспрессия селектинов, активизирующих лейкоциты на пути их перемещения вдоль сосудистой стенки. Пролонгированному контакту лейкоцитов с сосудистым эндотелием за счет активизации хемокинов способствуют лейкоцитарные интегрины. Рост концентрации хемокина MCP-1 обусловливает увеличение количества моноцитов в субэндотелиальном слое и последующее формирование атеросклеротического повреждения [55].

Заключение

Таким образом, даже у здоровых, а тем более у больных различными хроническими заболеваниями в пожилом и старческом возрасте проявляются существенные отклонения иммунных показателей. Естественное старение организма приводит к тому, что лимфоцитарный иммунитет в целом начинает работать в метастабильном состоянии. При этом проявляющийся процесс развития сбалансированного иммунодефицита затрагивает различные звенья иммунной системы в зависимости от многих индивидуальных особенностей организма, включая генетическую предрасположенность и индивидуальные факторы риска. С возрастом нарушения нейрогуморальной регуляции иммунной системы усугубляются. В целом образование цитокинов у стареющего организма снижается, что приводит к снижению уровня иммунного ответа клетки. Патогенез нейродегенеративных заболеваний неразрывно связан с соответствующим снижением активности вырабатываемых в недостаточном количестве антител. С возрастом иммунная система (в особенности клеточные ее механизмы) утрачивает ранее присущую ей пластичность и способность к быстрой адаптации, что приводит к повышенной уязвимости иммунной системы при неблагоприятных воздействиях на организм. В то же время ряд психосоциальных факторов, таких как повышенная умственная, социальная и физическая активность, могут играть протективную роль, способствуя нейро- и синаптогенезу и замедляя метастабильную перестройку иммунной системы. Исследования возрастной патологии иммунитета указывают на проявление регуляторных нарушений в иммунной системе, приводящих к снижению реактивности на чужеродные антигены и аутоиммунности.

В указанном контексте излечение различных когнитивных расстройств (СД, БА) тесно связано с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса больного, разработкой на этой основе эффективной терапии с использованием адекватных методов иммунокоррекции механизмов врожденного и адаптивного иммунитетов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail