Распространенность когнитивных нарушений (КН) и деменции в современном мире непрерывно растет. Предполагается, что к 2050 г. численность пациентов с деменцией на планете достигнет 131,5 млн, что соответствует населению крупного государства [1]. Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной причиной КН и деменции. Так, по данным международных эпидемиологических исследований, БА и сочетание БА с цереброваскулярной патологией обусловлены 60—80% всех случаев деменции [2—4]. КН и поведенческие расстройства, связанные с БА, ведут к снижению качества жизни как самих пациентов, так и их близких, к существенным экономическим потерям для общества в целом.

С 90-х гг. прошлого века в клиническую практику внедряются эффективные методы терапии основных симптомов БА. В настоящее время доказана эффективность двух групп фармакологических препаратов: ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АЦХЭ-И; донепезил, ривастигмин, галантамин) и обратимого блокатора NMDA-рецепторов (мемантин) [5—7]. Обе группы препаратов составляют базисную терапию деменции, целесообразность которой признается отечественными клиническими рекомендациями [8]. Использование базисной терапии позволяет уменьшить выраженность нарушений памяти и других когнитивных функций, добиться относительной нормализации поведения и сделать пациентов более самостоятельными. В итоге увеличивается время активной жизни пациентов и снижается нагрузка на ухаживающих лиц. Данные клинических исследований свидетельствуют, что базисная терапия эффективна не только при БА, но и при сочетании БА с цереброваскулярной патологией, а также при сосудистой деменции [9—12].

АЦХЭ-И и мемантин действуют на разные патогенетические мишени и не имеют лекарственного взаимодействия, поэтому допустимо и целесообразно использование комбинации одного из АЦХЭ-И и мемантина. Обычно на начальных стадиях БА или БА в сочетании с цереброваскулярной патологией назначают монотерапию АЦХЭ-И, а затем, по мере прогрессирования заболевания, присоединяют мемантин. Показано, что комбинированная терапия превосходит эффективность монотерапии в отношении как КН, так и поведенческих расстройств [13—15]. С учетом того, что комбинация АЦХЭ-И и мемантина является закономерным и почти обязательным этапом лечения пациентов с деменцией средней и тяжелой степеней выраженности, большой интерес вызывают разработка и внедрение в практику комбинированных лекарственных форм, включающих оба компонента базисной терапии. Применение фиксированных комбинаций способствует более высокой приверженности терапии, экономически менее обременительно по сравнению с одновременным приемом нескольких отдельных лекарственных препаратов [16]. В этой связи с этим заслуживает внимания появление на российском фармацевтическом рынке комбинированного препарата Миореол — комбинации донепезила (10 мг) и мемантина (20 мг) (ООО «НоваМедика», Россия). Данный препарат представляет комбинацию двух самых назначаемых препаратов базисной терапии деменции в терапевтических дозировках.

Цель исследования — оценить клиническую эффективность, безопасность и переносимость фиксированной комбинации донепезила и мемантина (Миореол) у пациентов с БА и БА с цереброваскулярной патологией.

Материал и методы

Проведено неинтервенционное проспективное открытое несравнительное многоцентровое клиническое наблюдение, в котором приняли участие 100 врачей поликлинического звена городских лечебно-профилактических учреждений (неврологи, психиатры, гериатры), которые устанавливали диагноз, проводили терапию и осуществляли наблюдение за пациентами с КН.

Критерии включения: подписанное письменное информированное согласие на участие в наблюдательной неинтервенционной программе; возможность и желание находиться под наблюдением врача в течение не менее 3 мес; наличие показания к комбинированной терапии донепезилом 10 мг и мемантином 20 мг в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями, инструкцией к лекарственным препаратам и общепринятой клинической практикой; возраст старше 65 лет; диагноз БА/деменции при БА (G.30/F.00), включая смешанную деменцию при БА (F.00.2) или БА с сосудистой деменцией (G.30.8); деменция умеренной или тяжелой степени тяжести в соответствии с МКБ-10; наличие нейровизуализационных признаков БА; наличие результатов общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови (включая определение клиренса креатинина), ЭКГ, выполненных в предшествующие 3 мес; проведение монотерапии мемантином или донепезилом, или комбинированной терапии донепезилом и мемантином, или наличие показаний к комбинированной терапии.

Критерии невключения: иные типы деменции, кроме БА или БА в сочетании с цереброваскулярным заболеванием; наличие противопоказаний или отмеченной ранее непереносимости АЦХЭ-И и/или мемантина; гиперчувствительность к компонентам препарата Миореол, а также производным пиперидина; тяжелая печеночная недостаточность (класс C по Чайлд—Пью); тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 5—29 мл/мин); тяжелая сердечная недостаточность (III—IV функциональный класс по классификации NYHA); перенесенный инсульт в течение предшествующих 6 мес; беременность и период грудного вскармливания; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции; черепно-мозговая травма в течение 1 года до скрининга или последствия черепно-мозговой травмы; наличие симптомов депрессии, достигающих 8 баллов и более по шкале HADS, панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства, шизофрении или любых других клинических значимых психических расстройств, не связанных с деменцией; наличие любого другого (кроме БА и цереброваскулярной патологии) заболевания головного мозга на момент включения или в анамнезе; наличие любого тяжелого или нестабильного соматического заболевания, которое увеличивало бы риск пациента от проводимой терапии или участия в клиническом наблюдении; наличие тяжелых двигательных, сенсорных или иных расстройств, затрудняющих общение с пациентом и выполнение нейропсихологических тестов и/или оценку по психометрическим шкалам;

В случае соответствия пациента приведенным выше критериям включения/невключения, ему назначался Миореол по одной из следующих схем:

— при переводе с предшествующей терапии донепезилом 10 мг начальная доза составляла донепезил 10 мг+мемантин 5 мг. Далее дозу мемантина увеличивали на 5 мг в неделю в течение 3 нед до поддерживающей дозы донепезил 10 мг+мемантин 20 мг с переходом на Миореол;

— при переводе с предшествующей терапии мемантином 20 мг в течение первых 4 нед пациент принимал донепезил 5 мг+мемантин 20 мг, далее — поддерживающую дозу препарата Миореол;

— при переводе с комбинированной терапии донепезилом 10 мг и мемантином 20 мг пациент сразу получал Миореол;

— пациентам, не получавшим ранее базисную терапию, вначале назначался донепезил 5 мг в течение 4 нед, далее — донепезил 10 мг+мемантин 5 мг в течение 1 нед, далее дозу мемантина увеличивали на 5 мг в неделю до поддерживающей дозы препарата Миореол.

Все пациенты принимали поддерживающую дозу Миореола не менее 3 последующих месяцев.

Для оценки эффективности проводимой терапии всем пациентам до начала терапии и через 3 мес приема поддерживающей дозы препарата Миореол проводилось обследование с использованием Краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE), теста рисования часов (ТРЧ), гериатрической шкалы клинической оценки Сандоз, шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression of Change, CGI-C), для оценки безопасности и переносимости терапии фиксировались все нежелательные явления (НЯ), которые отмечались у пациентов после включения в клиническое наблюдение.

Статистический анализ проведен с использованием программы «Statistica Electronic Manual 10.0». Средние величины и стандартные отклонения в случае нормального распределения (M±SD), медиана и квартили (Me [Q₂₅, Q₇₅]) в случае распределения, отличного от нормального, определялись методами описательной статистики. Нормальность распределения оценивалась с помощью теста Колмогорова—Смирнова при выборке n>50 и теста Шапиро—Уилка при выборке n<50. Для оценки динамики показателей в случае нормального распределения использовался параметрический тест — t-критерий Стьюдента для зависимых выборок. В случае распределения, отличного от нормального, использовался непараметрический тест — критерий Вилкоксона. Значимость групповых различий для совокупностей оценивалась с помощью U-критерия Манна—Уитни. Анализ таблиц сопряженности проводился с использованием точного теста Фишера. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Результаты

В клиническом наблюдении приняли участие 497 пациентов (212 мужчин и 285 женщин, средний возраст 75,4+6,8 года) (табл. 1). Распределение пациентов по полу и возрасту представлено на рис. 1.

Таблица 1. Половозрастной состав пациентов

Рис. 1. Распределение пациентов по полу и возрасту.

Диагнозы пациентов клинического наблюдения приведены в табл. 2. Диагноз мог быть сформулирован как «деменция при БА», если пациента вел психиатр, или как БА в случае курации неврологом или гериатром.

Таблица 2. Диагнозы пациентов, участвовавших в клиническом наблюдении

Данные о предшествующей терапии представлены в табл. 3. Большинство (55%) пациентов переведены на прием Миореола с монотерапии мемантином.

Таблица 3. Предшествующая терапия

Терапия Миореолом способствовала статистически значимому регрессу КН по сравнению с исходным уровнем, о чем свидетельствуют результаты повторного выполнения методик MMSE и ТРЧ (табл. 4).

Таблица 4. Результаты выполнения тестов MMSE и ТРЧ включеннных в исследование пациентами, баллы

Примечание. MMSE: V (Wilcoxon)=6897,50, p=6,49e^–56, r (rank biserial)=–0,86, 95% ДИ [–0,88, –0,83], n (пары)=497; ТРЧ: V (Wilcoxon)=5307,50 p=1,01e^–16, r (rank biserial)=–0,61, 95% ДИ [–0,68, –0,54], n (pairs)=451.

Повторная оценка по гериатрической шкале клинической оценки Сандоз подтвердила положительную динамику со стороны когнитивных функций (умственная работоспособность, память, ориентировка), а также свидетельствовала о благоприятном влиянии терапии на эмоциональную сферу и поведение пациентов с БА. Доля пациентов с меньшими результатами оценки выраженности симптома статистически значимо выросла по сравнению с визитом 1 по всем 17 пунктам шкалы (табл. 5).

Таблица 5. Результаты обследования пациентов по гериатрической шкале клинической оценки Сандоз, n (%)

Установленная положительная динамика в когнитивной и эмоционально-поведенческой сферах была клинически значимой, о чем на заключительном визите свидетельствовала оценка по шкале CGI-C. В подавляющем большинстве случаев лечащие врачи расценили динамику клинического статуса в целом как «очень сильное улучшение» и «сильное улучшение» (рис. 2).

Рис. 2. Распределение пациентов по оценке динамики состояния по шкале CGI-C на визите 2.

Терапия препаратом Миореол была безопасной и в подавляющем большинстве случаев переносилась пациентами хорошо. Не было зарегистрировано какого-либо стойкого изменения показателей жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, артериальное давление, частота дыхания) на фоне проводимой терапии. НЯ наблюдались у 10 (<2% общей выборки) пациентов. Во всех случаях они появились во время подбора терапевтической дозы и в дальнейшем быстро регрессировали (табл. 6). Ни в одном случае НЯ не представляли угрозы для жизни или здоровья пациентов.

Таблица 6. НЯ, зарегистрированные на фоне терапии препаратом Миореол

Обсуждение

Миореол — новая для российского фармацевтического рынка лекарственная форма, которая представляет комбинацию двух наиболее часто назначаемых препаратов базисной терапии деменции: донепезила и мемантина. Донепезил относится к АЦХЭ-И; этот препарат значительно реже других представителей данной фармакологической группы вызывает НЯ, может приниматься 1 раз в сутки и легко титруется. Благодаря данным свойствам именно донепезил чаще других становится препаратом первого выбора при лечении пациентов с деменцией. Мемантин является единственным представителем другой группы препаратов — блокаторов NMDA-рецепторов, клиническая эффективность которого доказана при деменциях. В нашей стране мемантин назначается особенно широко из-за хорошей переносимости и положительного эффекта в отношении так называемого лобного компонента КН, особенно значимого при цереброваскулярной патологии.

Представляемые результаты клинического наблюдения свидетельствуют о существенном повышении эффективности базисной терапии деменции после перехода на Миореол у пациентов с синдромом деменции умеренной и значительной выраженности первичной дегенеративной или смешанной сосудисто-дегенеративной этиологии. Переход на Миореол способствовал достоверному улучшению когнитивных функций по результатам выполнения тестов MMSE и ТРЧ. Отмечена также положительная динамика в эмоциональной и поведенческой сферах в виде регресса выраженности эмоциональной лабильности, депрессивных расстройств, раздражительности, агрессивного или асоциального поведения и др. Улучшение когнитивных показателей и поведения пациентов было не только статистически, но и клинически значимым. Это подтверждается изменением результатов общей клинической оценки пациента: в подавляющем большинстве случаев лечащие врачи сообщали об улучшении или значительном улучшении нервно-психического статуса в целом.

В данном клиническом наблюдении участвовали пациенты с наиболее частыми формами деменции пожилого возраста: с БА и сочетанием БА с цереброваскулярной патологией. По данным клинико-морфологических сопоставлений, сочетание цереброваскулярной и альцгеймеровской нейродегенеративной патологии отмечается у подавляющего большинства пациентов с КН, в том числе у пациентов с диагнозом БА или «сосудистая деменция» [17—21]. В российской клинической практике диагноз БА выставляется крайне редко, а диагноз хронической ишемии мозга — напротив, избыточно часто. В то же время, по данным специализированных центров, основные причины деменции в нашей стране те же, что и везде: несомненно, наиболее частыми являются БА, БА в сочетании с цереброваскулярным заболеванием и «чистая» сосудистая деменция, причем именно в таком порядке [22]. Поэтому не вызывает сомнений, что при присутствии в клинической картине хронической ишемии мозга выраженных КН наличие альцгеймеровского компонента их патогенеза более чем вероятно. Лечение таких пациентов, с нашей точки зрения, должно проводиться по принципам терапии смешанной деменции (БА и цереброваскулярная патология), закономерным этапом которой является комбинация АЦХЭ-И и мемантина.

Обычно комбинированная терапия является вторым этапом терапии деменции, сменяя собой монотерапию АЦХЭ-И. В нашем наблюдении Миореол в большинстве (57,5%) случаев также назначался вторым этапом на смену монотерапии. Однако на порядок чаще препаратом монотерапии был мемантин, а не АЦХЭ-И (55,9 и 1,6% соответственно). Такое соотношение отражает объективную клиническую реальность, сложившуюся в нашей стране: обычно препаратом первого выбора у пациентов с выраженными КН в российской клинической практике является мемантин. Данный препарат хорошо зарекомендовал себя на практике и указан в российских клинических рекомендациях в качестве препарата для лечения деменции при БА, сосудистой и смешанной (сосудисто-дегенеративной) церебральной патологии [8]. С нашей точки зрения, очевидной является недооценка российским неврологическим и психиатрическим сообществом роли АЦХЭ-И в терапии деменции. Эти препараты также указаны в рекомендациях как необходимые при лечении БА, но на практике назначаются неоправданно редко.

В рамках данного клинического наблюдения допускалось назначение препарата Миореол пациентам, ранее не получавшим ни мемантина, ни АЦХЭ-И, но только при наличии показаний (деменция средней или тяжелой степени) и только вторым этапом после назначения донепезила.

У части (15,7%) пациентов в данном клиническом наблюдении Миореол назначался вместо комбинации донепезила и мемантина в виде отдельных лекарственных препаратов. Здесь мы представляем динамику когнитивных и эмоционально-поведенческих показателей всей популяции пациентов, однако в будущем планируем провести отдельный субанализ эффективности препарата Миореол в зависимости от предшествующей терапии.

Проведенное клиническое наблюдение свидетельствует о безопасности терапии препаратом Миореол и ее хорошей переносимости у пациентов пожилого возраста с дегенеративной или смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменцией. НЯ на фоне терапии были крайне редкими, быстро регрессировали и не были ассоциированы с риском непоправимого вреда здоровью. Они соответствовали спектру ожидаемых НЯ при монотерапии донепезилом (головокружение, тошнота, диарея) и мемантином (тревожное возбуждение, повышение артериального давления).

Заключение

Фиксированная комбинация донепезила и мемантина (Миореол) является интересной и перспективной возможностью ведения пациентов с деменцией умеренной и значительной выраженности. Переход на терапию препаратом Миореол сопровождается достоверным регрессом выраженности когнитивных и эмоционально выраженных расстройств, что приводит к клинически значимому улучшению нервно-психического статуса пациентов в целом. Миореол безопасен, хорошо переносится и может быть рекомендован для широкого использования на практике. В дальнейшем будет представлен субанализ эффективности препарата Миореол в группах пациентов в зависимости от предшествующей терапии.

Исследование проведено при поддержке компании «НоваМедика».

The study was conducted with the support of «NovaMedica» company.