Введение

Эпидемия сахарного диабета (СД) на данный момент является одной ведущих проблем мирового сообщества: по данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation), число людей, страдающих СД, на 2021 г. достигает 537 млн человек, и оно продолжает расти [1]. Одним из наиболее распространенных осложнений СД является диабетическая полинейропатия (ДПН), которая развивается у половины пациентов с СД [2]. При этом в 40—50% случаев ДПН сопровождается нейропатической болью [3]. Другими словами, практически каждый пятый человек с СД страдает от болевой формы ДПН, что приводит к значимому снижению качества жизни пациентов и росту инвалидизации [3, 4]. Патогенетические механизмы развития нейропатической боли при СД остаются не до конца изученными. Теория преимущественного вовлечения периферической нервной системы, а именно процессы дегенерации и регенерации тонких нервных волокон, дисфункция vasa nervorum, подвергается большому сомнению со стороны ученых [3, 5].

Среди факторов риска развития нейропатической боли у пациентов с ДПН выделяют низкий уровень физической активности, повреждение тонких нервных волокон по результатам количественного сенсорного тестирования (КСТ), гендерно-возрастные (превалирование нейропатической боли у женщин) и антропометрические особенности (ассоциация с увеличением массы тела), уровень контроля глюкозы крови и другие [3, 6, 7]. Но, к сожалению, такие факторы риска не могут в полной мере объяснить развитие болевого синдрома при ДПН.

Хотя первоначальная патология нервов возникает на периферии, нейропатическая боль затрагивает и центральную нервную систему: восходящие и нисходящие пути модулируют болевую импульсацию как у пациентов с хроническими болевыми синдромами, так и у здоровых людей [8]. Именно поэтому важным моментом, который следует принимать во внимание, обследуя пациентов ДПН, является наличие большого спектра коморбидных расстройств, которые за счет своего влияния на центральную нервную систему приводят увеличению интенсивности болевого синдрома, усугубляя течение основного заболевания.

К таким состояниям в первую очередь относятся эмоциональные нарушения. По результатам систематического обзора, тревога и депрессия присутствуют почти у 25% пациентов с болевой ДПН [9]. Взаимосвязь СД, хронической боли и эмоциональных нарушений базируется на общих биологических механизмах: это хроническое воспаление, нейроэндокринная дисрегуляция, окислительный стресс и митохондриальная дисфункция [10]. Также хорошо известно о влиянии качества сна на интенсивность хронического болевого синдрома. Так, M. Haack и соавт. в своем исследовании продемонстрировали ингибирующее действие дефицита сна на опиоидную систему, ведущей функцией которой является анальгезия [11]. Аналогичным образом было показано, что депривация сна приводит к снижению болевого порога у здоровых людей [12]. Принимая во внимание вышеизложенное, взаимное влияние нарушений сна, эмоциональных нарушений и интенсивности болевого синдрома у пациентов с ДПН требует дальнейшего изучения.

Кроме того показано, что для пациентов с хронической болью характерны трудности с концентрацией внимания, проблемы с памятью и снижение скорости обработки информации [13]. Также у пациентов с хронической болью выявлено поражение подкорковых областей, аналогичное тому, которое выявляется у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями [14]. Учитывая данную взаимосвязь, а также негативное влияние СД на когнитивные нарушения, представляется разумным предположить, что когнитивные нарушения у пациентов, страдающих болевой формой ДПН, коррелируют с интенсивностью болевого синдрома.

Относительно мало изучено сравнительное влияние различных коморбидных расстройств на развитие болевого синдрома при ДПН.

Цель исследования — анализ коморбидных расстройств и факторов риска развития болевого синдрома у пациентов с ДПН.

Материал и методы

В исследование включены 40 пациентов (25 женщин и 15 мужчин) в возрасте от 24 до 65 лет (средний возраст 52,85±12,19 года) с болевой формой ДПН, которые находились на обследовании и лечении в Клинике эндокринологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Из 40 пациентов с болевой формой ДПН у 24 (60%) пациентов был СД 2-го типа, у 12 (30%) пациентов — СД 1-го типа, у 3 (7,5%) пациентов была диагностирована инсулинорезистентность и 1 (2,5%) пациент страдал диабетом типа MODY. Проведение исследования одобрено локальным комитетом по этике Сеченовского Университета (протокол №25-22 от 08.12.22).

Критерий включения в исследование: пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с болевой формой ДПН.

Критерии исключения из исследования (хотя бы один из следующих): 1) наличие полинейропатии другой этиологии (наследственные нейропатии, острые и хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии, токсические, парапротеинемические, паранеопластические полинейропатии); 2) дизимунные формы ДПН, инсулин-индуцированные нейропатии (инсулиновые невриты); 3) конкурирующий по выраженности болевой синдром другой локализации; 4) инфекционные заболевания; 5) онкологическое заболевание; 6) психическое заболевание; 7) беременность.

Диагноз «подтвержденная диабетическая полинейропатия» ставился на основании клинических и нейрофизиологических критериев P.J. Dyck от 2011 г. [15]. Всем пациентам проводилось КСТ для оценки проводников болевой и температурной чувствительности, а также выявления признаков температурной дизестезии. Клиническая оценка выраженности полинейропатического синдрома проводилась с помощью шкалы общей оценки симптомов нейропатии (Neuropathy Total Symptom Score-9 — NTSS-9) [16], шкалы нейропатических нарушений в ногах (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs — NIS-LL) [17], Торонтской шкалы оценки нейропатии (Toronto Clinical Neuropathy Score — TCNS) [18]. Для оценки интенсивности болевого синдрома была использована визуально-аналоговая шкала (ВАШ) [19]. Важно отметить, что оценка по шкалам NIS-LL и TCNS происходит на основании данных неврологического статуса, в то время как оценка по шкалам NTSS-9 и ВАШ базируются на жалобах пациента.

У всех пациентов вне зависимости от наличия жалоб изучались когнитивные функции с использованием Монреальской когнитивной шкалы (Montreal Cognitive Assessment — MoCA) [20], теста символьно-цифрового кодирования [21], теста слежения [22] и теста Мюнстерберга [23]. Эмоциональное состояние пациентов оценивали по шкале депрессии Бека [24], шкале тревоги Спилбергера [25] (с оценкой реактивной тревожности (РТ) и личностной тревожности (ЛТ)). Оценка нарушений сна проводилась с использованием индекса тяжести инсомнии (Insomnia Severity Index — ISI) [26], Питтсбургского индекса качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index — PSQI) [27]. Также для анализа уровня физической активности был использован международный опросник по физической активности (International Physical Activity Questionnaire Short Form — IPAQ-SF) [28]. Оценка качества жизни проводилась по опроснику качества жизни SF-12 [29], при этом учитывалось деление данного опросника на сводные шкалы физического и психического здоровья (PCS-12 и MCS-12 соответственно).

Также всем пациентам проводилось биохимическое исследование крови, включая анализ липидного спектра, уровень гликированного гемоглобина. Анализировались такие показатели, как холестерин, триглицериды, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), индекс атерогенности, аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), альбумин, билирубин, калий, натрий, кальций, креатинин, мочевая кислота, мочевина, общий белок, тиреотропный гормон (ТТГ), гликированный гемоглобин.

Пациенты были консультированы врачом-офтальмологом, врачом-эндокринологом с целью оценки поздних осложнений сахарного диабета: ретинопатии, нефропатии. Всем пациентам проведена электронейромиография (ЭНМГ) чувствительных и двигательных волокон нервов нижних конечностей (таких как малоберцовый, большеберцовый и икроножный нервы) с анализом следующих показателей: амплитуда М-ответа, амплитуда S-ответа, скорость распространения возбуждения (СРВ) по двигательным и чувствительным волокнам, резидуальная латентность.

Статистический анализ. Совокупные параметры когорты обрабатывали методом описательной статистики, которая выполнена для всех анализируемых величин в зависимости от типа переменной. Для количественных переменных вычисляли среднее арифметическое, стандартное и среднеквадратическое отклонение, а также минимальное и максимальное значения. При анализе качественных переменных оценивали частоту и долю (в %) от общего числа. Часть полученных данных представлена в виде M±m, где M — среднее арифметическое, m — среднеквадратическое отклонение, описывающее характерный разброс величины. С целью установления наличия линейной зависимости между показателями проведена оценка коэффициента корреляции Пирсона (r). Для каждой выборки методом Z-оценки рассчитан доверительный интервал значений корреляции с уровнем доверия 95%. Методы линейной регрессии применялись для оценки степени описывания полученных данных линейной зависимостью, для этого использовались значения показателей коэффициента детерминации (R-квадрат) и доверительная вероятность (p-value). При статистической обработке данных использовался программный пакет SPSS Statistics v. 23 (разработчик — IBM Corporation), для обработки графических изображений применялась программа Python.

Результаты

Среднее значение индекса массы тела (ИМТ) в когорте пациентов составило 28,5±5,7 кг/м² (min 22 кг/м², max 42,2 кг/м²). Среднее значение гликированного гемоглобина в исследуемой группе составило 8,38±1,9% (min 5,8%, max 13,1%). Средняя длительность СД в когорте 17,03±11,31 года (min 1 год, max 51 год). При этом медиана времени дебюта ДПН 48 мес (min 3 мес, max 22 года). Данный показатель разнится с медианой времени развития болевой симптоматики, которая составила 18 мес (min 1 мес, max 10 лет). Таким образом, можно судить о вторичном возникновении нейропатической боли по отношению к общим симптомам полинейропатии. Среди болевой симптоматики преобладали ощущение покалывания — у 82,5% (33/40) пациентов, ноющие боли — у 67,5% (27/40) пациентов и ощущение жжения — у 65% (26/40) пациентов. Аллодиния была выявлена у 35% (14/40) пациентов, статическая гиперальгезия — у 22,5% (9/40) пациентов, а стреляющие боли наблюдались лишь у 17,5% (7/40) пациентов. Среднее значение интенсивности болевого синдрома по ВАШ составило 6,4±1,9 балла (min 3 балла, max 10 баллов).

Выявлена умеренная корреляция между ИМТ и интенсивностью болевого синдрома по шкале ВАШ: r=0,307 (95% доверительный интервал (ДИ) —0,026—0,597) (p=0,03). При этом стоит отметить, что корреляция между ИМТ и баллам по шкале TCNS отсутствовала: r=0,090 (95% ДИ –0,249—0,431) (p>0,1). Таким образом, при увеличении ИМТ возрастает субъективная оценка болевых ощущений, не связанная с объективными признаками поражения нервов.

Взаимосвязи между выраженностью болевого синдрома и длительностью СД не обнаружено: по шкале NTSS-9 r= –0,012 (p>0,1), по ВАШ r= –0,199 (p>0,1). Лечение инсулином получали 65% (26/40) пациентов, что также не коррелировало с интенсивностью болевого синдрома (p>0,1). Диабетическая ретинопатия диагностирована у 42,5% (17/40) пациентов, диабетическая нефропатия — у 50% (20/40) пациентов. Анализ групп пациентов с поздними осложнениями СД и без них показал значимую разницу (p<0,01) по шкалам, демонстрирующим объективное поражение периферических нервов (TCNS и NIS-LL), в то время как по шкалам, оценивающим субъективное ощущение боли (NTSS-9 и ВАШ), значимых различий не получено.

Обнаружена взаимосвязь между тяжестью полинейропатии и степенью выраженности коморбидных расстройств. Более низкие баллы по шкале ментального здоровья (отражающие неудовлетворительное социальное состояние, пониженную жизненную активность) были ассоциированы с гиперболизированной оценкой болевого синдрома и других симптомов полинейропатии (r= –0,428; p=0,007). MCS-12 косвенно отражает и эмоциональный компонент личности, что подтвердило более глубокое исследование эмоциональной сферы пациентов. Повышенный уровень личностной и реактивной тревожности по шкале Спилбергера сопутствовал значимому усилению восприятия нейропатической боли и ее гипероценке по ВАШ (табл. 1). Кроме того, обращает на себя внимание показатель ЛТ: ни один пациент не набрал по этой шкале меньше 30 баллов, что соответствует низкому уровню тревожности. Всего 22,5% (9/40) человек имели умеренную ЛТ, 77,5% (31/40) — высокую ЛТ. Оценка уровня депрессивных расстройств показала, что число больных депрессией различной степени выраженности составило 67,5% (27/40), из них 17,5% (7/40) пациентов соответствовали критериям легкой депрессии, 17,5% (7/40) пациентов — умеренной депрессии, 22,5% (9/40) пациентов — депрессии средней тяжести и 7,5% (3/40) пациентов — тяжелой депрессии. При корреляционном анализе также была выявлена значимая взаимосвязь между степенью депрессивных расстройств и интенсивностью нейропатической боли (см. табл. 1). Корреляции со шкалами, отражающими объективное состояние нервной системы, обнаружено не было (см. табл. 1), следовательно, можно сделать вывод о негативном влиянии эмоциональных расстройств именно на самовосприятие симптоматики и уровень катастрофизации боли.

На нарушения сна жаловалось большинство пациентов (95%, 38/40). При этом именно данные, полученные по ISI и PSQI, продемонстрировали наибольшую прямую взаимосвязь со шкалами объективной оценки полинейропатии (см. табл. 1). Наиболее демонстративной является корреляция между баллами по NIS-LL и PSQI, что говорит о значительном вкладе нарушений сна в симптоматику полинейропатии при СД (рис. 1). В возникновении болевого синдрома нарушение сна также играет значительную роль (см. табл. 1). Выраженная инсомния достоверно сопровождалась у пациентов высокоинтенсивной нейропатической болью: r=0,611 (p<0,001).

Таблица 1. Корреляция выраженности полинейропатии и показателей, определяющих коморбидные состояния пациента

Примечание. РТ — реактивная тревожность по шкале тревоги Спилбергера; ЛТ — личностная тревожность по шкале тревоги Спилбергера; PCS-12 — шкала физического здоровья опросника качества жизни SF-12; MCS-12 — шкала психического здоровья опросника качества жизни SF-12; ISI — индекс тяжести инсомнии; PSQI — Питтсбургский индекс качества сна; IPAQ-SF — международный опросник по физической активности; NTSS-9 — шкала общей оценки симптомов нейропатии; ВАШ — визуально-аналоговая шкала боли; NIS-LL — шкала нейропатических нарушений в ногах; TCNS — Торонтская шкала оценки нейропатии. При помощи градиента показана теснота связи между показателями. При коэффициенте корреляции Пирсона, приближенном к «0», можно говорить об отсутствии линейной зависимости между величинами. При приближении показателя к «+1» или «—1» можно судить о значимой прямой или обратной линейной зависимости соответственно.

Рис. 1. Прямая линейная зависимость между нарушениями сна и интенсивностью симптомов полинейропатии при сахарном диабете.

Уровень физической активности, оцененный как по шкале PSQI, так и косвенно по шкале PCS-12, не влиял на выраженность полинейропатии (см. табл. 1).

В когорте пациентов 67,5% (27/40) показали нормальные показатели по шкале MoCA (26 из 30 баллов и более), по тесту символьно-цифрового кодирования за 90 с больше 45 баллов набрали 47,5% (19/40) пациентов, при выполнении теста слежения 100% (40/40) пациентов уложились в 300 с, а в тесте Мюнстерберга 52,5% (21/40) пациентов набрали больше 20 баллов. Выявлена умеренная корреляция между показателями когнитивных тестов и интенсивностью болевого синдрома. Увеличение баллов по шкале NTSS-9, отражающее субъективную оценку выраженности жалоб пациента, соответствовало более низким показателям по шкале MoCA: r=0,489 (p=0,04) и в тесте Мюнстерберга: r= –0,476 (p=0,04). Взаимосвязь NTSS-9 и других шкал с тестом цифрового кодирования и тестом слежения была статистически недостоверной (p>0,1).

Умеренная корреляция была обнаружена между показателями липидного спектра, а именно ЛПОНП, ЛПВП, индексом атерогенности и шкалами NTSS-9, ВАШ и NIS-LL (табл. 2). ЛПОНП и ЛПВП потенциально могут служить индикаторами развития/повышения интенсивности болевого синдрома при ДПН.

Таблица 2. Взаимосвязь показателей липидного спектра с тяжестью полинейропатии и интенсивностью болевого синдрома

Примечание. ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; NTSS-9 — шкала общей оценки симптомов нейропатии; ВАШ — визуально-аналоговая шкала боли; NIS-LL — шкала нейропатических нарушений в ногах; TCNS — Торонтская шкала оценки нейропатии. При помощи градиента показана теснота связи между показателями. При коэффициенте корреляции Пирсона, приближенном к «0», можно говорить об отсутствии линейной зависимости между величинами. При приближении показателя к «+1» или «–1» можно судить о значимой прямой или обратной линейной зависимости соответственно.

При исследовании тонких А-дельта и С-волокон методом КСТ в зоне иннервации малоберцового нерва с двух сторон повышение порогов болевой и температурной чувствительности выявлено у 97,5% (39/40) пациентов, а признаки температурной дизестезии — у 55% (22/40) пациентов. Таким образом, абсолютное большинство пациентов с болевой формой ДПН имели поражение тонких нервных волокон. Согласно результатам ЭНМГ, снижение амплитуд моторных ответов большеберцового и малоберцового нервов соответствовало повышению тяжести объективных неврологических нарушений у пациентов с ДПН (рис. 2). Однако с повышением интенсивности болевого синдрома степень выраженности аксонопатии не коррелировала (p>0,1).

Рис. 2. Обратная линейная зависимость между снижением амплитуды М-ответа и интенсивностью симптомов полинейропатии при сахарном диабете.

Обсуждение

В данном исследовании проведено развернутое фенотипирование группы пациентов с болевой формой ДПН, учитывающее большой спектр коморбидных расстройств. Особенности течения СД (тип, длительность, уровень контроля глюкозы, гликированный гемоглобин) не коррелировали с интенсивностью болевого синдрома при СД, что подтверждается сходными исследованиями [6]. Превалирование в когорте женщин (70%, 28/40) также соотносится с данными перекрестного многоцентрового международного исследования [30]. Анализ антропометрических данных показал влияние ИМТ на интенсивность болевого синдрома, что соотносится и со значениями липидного спектра. Результаты клинических исследований, посвященных взаимосвязи дислипидемии и ДПН, достаточно противоречивы [31]. Однако существуют убедительные доказательства развития нейропатического болевого синдрома у грызунов, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров, вызывая резистентность к инсулину и дислипидемию, но не явную гипергликемию [32, 33]. Среди механизмов развития нейропатии, связанной с дислипидемией, обсуждается нарушение функции митохондрий и аксонального транспорта в сенсорных нейронах [34].

В настоящем исследовании показана взаимосвязь между нарушениями сна и интенсивностью боли у пациентов ДПН. Так, ведущей жалобой у пациентов с нейропатической болью являлись частые ночные пробуждения, связанные как с болями, так и с необходимостью контроля глюкозы. Такие нарушения сказывались на качестве сна, снижение которого привело к интенсификации болевого синдрома у пациентов, значимой катастрофизации собственных жалоб. Полученные нами данные полностью соотносятся с результатами последних международных исследований [35]. Так, L. Harrison и соавт. обозначили повышенное внимание к болевым ощущениям как значимый компонент влияния инсомнии на интенсивность боли [36]. Кроме того, недавние исследования подтверждают, что нарушения сна являются более надежным предиктором развития болевого синдрома, чем наоборот [37]. В основе данного двустороннего взаимодействия ведущая роль принадлежит нейротрансмиттерам, таким как мелатонин, кортизол, норадреналин и дофамин, которые участвуют в контроле циркадных ритмов человека, а также в регуляции восприятия боли.

Широко обсуждается на данный момент влияние когнитивных нарушений на течение ДПН и развитие хронической боли. Нейронные системы головного мозга, участвующие в когнитивных процессах и распознавании боли, тесно взаимосвязаны и оказывают друг на друга реципрокное регулирующее воздействие. Полученные нами результаты показали снижение показателей по шкале MoCa и тесту Мюнстерберга при увеличении тяжести полинейропатии. Интересно отметить, что тест слежения, ошибки в котором указывают на нарушения управляющих функций, не вызвал затруднений у представленной когорты пациентов. Это говорит о преобладании нарушений концентрации внимания и скорости мышления у пациентов с болевой ДПН и указывает на возможное поражение медиальной префронтальной коры, передней поясной извилины и других центров, участвующих в когнитивной и эмоциональной модуляции боли [38]. Стоит отметить, что последние исследования показывают преимущественно взаимосвязь когнитивных нарушений и длительности болевого синдрома, а не его интенсивности. Сохранение болевого синдрома по прошествии каждых 2 лет было ассоциировано с увеличением вероятности когнитивных нарушений у пожилых пациентов на 21% [39].

Наличие болевого синдрома у пациентов связано с потерей функциональной способности и социальных контактов, что отражается на качестве жизни пациентов и может привести к развитию тревожных и депрессивных расстройств. Обнаруженная нами взаимосвязь между эмоциональными нарушениями и интенсивностью болевого синдрома, а также общими высокими уровнями тревоги и депрессии в когорте пациентов с болевой ДПН подтверждает данное предположение. D. Kec и соавт. также выявили более высокую распространенность симптомов депрессии и тревоги при болевой форме ДПН в сравнении с безболевой формой ДПН [40]. Взаимосвязь между депрессией и болью может определяться общими нейробиологическими путями и нейромедиаторными системами, в которых ключевую роль играют норадреналин и серотонин. Кроме того, на настоящий момент активно изучается участие нейроглии в формировании данной коморбидности [41].

Наиболее крупное исследование международной команды ученых, проведенное к настоящему моменту, продемонстрировало аналогичные результаты. Методом машинного обучения (на основе 1230 пациентов) была сформирована модель, позволяющая точно предсказывать развитие болевой формы ДПН на основании выявленных факторов риска. К данным факторам риска относятся: депрессия, тревога, высокий ИМТ, низкое качество жизни, молодой возраст и недостаточный контроль уровня глюкозы крови [42]. Анализ взаимосвязи выделенных факторов риска с объективными данными (неврологический статус, данные ЭНМГ) не проводился.

В представленном исследовании впервые проведена сравнительная оценка участия коморбидных расстройств в формировании болевого синдрома при ДПН в пределах одной когорты пациентов. Наиболее существенное влияние на субъективную оценку болевого синдрома оказывают эмоциональные расстройства (тревога и депрессия). В то время как нарушения сна показывают значимую корреляцию именно с объективными показателями тяжести полинейропатии (данные неврологического статуса), что требует дальнейшего изучения.

Стоит также отметить, что большинство описанных выше коморбидных состояний у пациентов с СД взаимосвязаны между собой. Так, большинство пациентов с депрессией испытывают трудности со сном [43]. А инсомния, в свою очередь, может быть ассоциирована с когнитивным снижением [44]. Помимо этого депрессивное расстройство увеличивает риск развития когнитивных нарушений за счет нейровоспаления и атрофии головного мозга [12]. Таким образом, пациент, страдающий болевой формой ДПН, попадает в порочный круг, выйти из которого можно лишь при грамотном сборе жалоб, анамнеза, уделении должного внимания коморбидным состояниям и своевременном лечении не только основного, но и всех сопутствующих патологий.

Основным ограничением данной работы является небольшой размер выборки, поэтому в дальнейшем требуется проведение более крупных исследований у пациентов с ДПН.

Заключение

Отмечена важная роль коморбидных состояний в формировании болевого синдрома при диабетической полинейропатии. Выявлено влияние эмоциональных расстройств, когнитивных нарушений, инсомнии на выраженность болевого синдрома при диабетической полинейропатии. Диагностика и лечение коморбидных нарушений может быть эффективным методом для снижения боли при диабетической полинейропатии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.