На сегодняшний день статистические данные о распространенности острых отравлений гамма-гидроксимасляной кислотой (ГОМК) и ее прекурсорами (1,4-бутандиолом (1,4-БЛ) и бутиролактоном), особенности клинической картины отравлений и абстинентного синдрома широко представлены в работах зарубежных авторов [1—4]. Мало данных об отравлениях лиц молодого возраста, проживающих на территории РФ, что вызвано отсутствием методов диагностики острых отравлений (газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии) [5]. Отмечается рост случаев острых отравлений 1,4-БД среди лиц молодого возраста, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области [6].

1,4-БД относится к рекреационным неинъекционным веществам с наркотическим действием, включенным в список прекурсоров, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ и международными договорами РФ. Популярность токсиканта в молодежной среде связана с его эйфоризирующим, расслабляющим, повышающим сексуальное возбуждение эффектами, низкой стоимостью, легкой доступностью в приобретении и простым способом изготовления. Часто употребление носит как изолированный характер, так и используется в сочетании с алкоголем, тетрогидроканнабинолом и наркотическими веществами стимулирующего действия (амфетамин, кокаин) [7].

Известно, что 1,4-БЛ является промышленным растворителем, относится к неэлектролитным двухатомным «токсифицирующим» спиртам (С4Н10О2), используется при производстве таких химических соединений, как тетрагидрофуран и поливинилпирролидон, применяется в качестве ингредиента при изготовлении полиуретанов [8].

1,4-БД встречается почти всегда в жидкой форме, реже в виде порошка. Среднелетальная доза токсиканта при внутрибрюшинном ведении для животных (белых крыс) составляет 1,2 г/кг (13 ммоль/кг). Максимальная концентрация 1,4-БД в крови и тканях головного мозга наблюдается через 15—20 мин после его введения, время полуочищения крови составляет 6 ч, в моче концентрация сохраняется до 12 ч [8].

Опытным путем установлено, что 1,4-БД при попадании внутрь быстро всасывается в кровь из желудка и верхних отделов тонкой кишки, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, окисляется алкогольдегидрогеназой (АДГ) до гамма-гидроксибутиральдегида, который затем метаболизируется до ГОМК и ее карбоксильного метаболита — глюкуронида; в печени под влиянием АДГ — до альдегидных метаболитов [9].

Механизм депримирующего действия ГОМК связан с воздействием на рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — ГАМК-В, оказывает влияние на работу дофаминергической системы, производство серотонина (гидрокситриптамин), норадреналина (норэпинефрин), дофамина и ацетилхолина [10]. При интоксикации изучаемым спиртом происходит его накопление в мембранах клеток и внутриклеточных образованиях, повышается текучесть мембран и нарушаются их биологические функции (проницаемость и регуляция ионных потоков, захват биологически активных веществ, деятельность рецепторных систем, мембрансвязанных ферментных ансамблей), приводя к снижению агрегации тромбоцитов, сократительной способности миокарда, метаболическим расстройствам [11, 12].

Отравление 1,4-БД тяжелой степени характеризуется утратой сознания до комы, неврологическими расстройствами, нарушением функции дыхания, сердечно-сосудистой системы и метаболическими нарушениями [13].

Приводим собственное наблюдение развития тяжелой гипоксии у мужчины 34 лет с острым отравлением неразведенным, чистым 1,4-БД в сочетании с этанолом.

Больной Д., 34 лет, масса тела 110 кг, поступил в многопрофильный стационар скорой помощи 03.10.19 с диагнозом: «острое пероральное отравление 1,4-БД. Токсикогипоксическая энцефалопатия. Кома 2-й степени».

Со слов жены и по данным медицинских документов: пациент сформировался категоричным, самоуверенным, настойчивым в достижениях целей. Окончил школу, техникум. По специальности менеджер. Работает частным предпринимателем. Женат. От брака 2 детей. С 25 лет активно занимается бодибилдингом, принимает участие в соревнованиях. Перед соревнованиями (2 раза в год) принимает спортивные добавки («жиросжигатели»). В период тренировок активно использует тонизирующие средства, содержащие гуарану и кофеин. Наблюдались однократные эпизоды употребления тетрогидроканнабинола в возрасте 17—18 лет. Алкогольные напитки употребляет эпизодически (2—3 раза в 1 мес), без формирования зависимости. В возрасте 30 лет был опыт однократного употребления оксибутарата натрия медицинского производства.

В течение последнего года употреблял 1,4-БД с целью повышения сексуального возбуждения и физической выносливости. Токсикант приобретал в интернет-магазине, затем самостоятельно изготавливал психоактивное вещество (ПАВ), разбавляя спирт водой или газированным напитком в пропорции 1:3. Употребление сопровождалось эйфорией, усилением сексуальной активности, повышением физической выносливости. От жены факт употребления не скрывал, считая, что употребление не приведет к ухудшению состояния здоровья. В течение последних 4 мес исследуемое ПАВ употреблял через день, толерантность повысилась до 80 мл/сут. На фоне его систематического употребления изменился характер, появились заторможенность, неустойчивое настроение, рассеянное внимание, снижение памяти на текущие события.

За 2 ч до госпитализации, находясь в состоянии алкогольного опьянения, выпил 50 мл чистого 13% 1,4-бутандиола «в качестве эксперимента». Через 15 мин у больного развились судороги с потерей сознания. Был обнаружен женой, которая вызвала бригаду скорой помощи. На момент ее прибытия сознание утрачено до сопора. Диагностированы брадипноэ до 10 в 1 мин, снижение тонуса скелетных мышц, миоз, брадикардия до 55 уд/мин, артериальная гипотония до 100/80 мм рт.ст. Проведена катеризация перефирической вены, парентерально введены ацесоль 200 мл, налоксон 0,4 мг, поставлен воздуховод.

При поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) токсикологического центра состояние пациента расценивалось как крайне тяжелое. Сознание угнетено до комы 2-й степени, по шкале Глазго (ШГ) 7 баллов. В неврологическом статусе отмечены бледность кожных покровов, атония, двусторонний миоз, отсутствие реакции зрачков на свет. В связи с наличием острой дыхательной недостаточности (ОДН) — поверхностное дыхание, брадипное до 10 дыхательных движений в 1 мин, снижение сатурации кислорода до 71% — выполнена интубациях трахеи, больной переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) в принудительном режиме А/С по параметрам: дыхательный объем 500 мл, МОД 9 л/мин, РEEP 5 см вод.ст., FiO₂ 45%. Через 7 мин от начала проведения ИВЛ сатурация кислорода увеличилась до 93%. При санации трахеобронхиального дерева в просвете бронхов, преимущественно слева, наблюдали большое количество желудочного содержимого темного цвета. Проходимость бронхов была восстановлена. Кроме того, при поступлении наблюдали выраженные гемодинамические расстройства в виде артериальной гипотензии до 80/40 мм рт.ст., брадикардии до 55 уд/мин. Диагностировались гипокалиемия (до 3,1 ммоль/л), повышение фермента креатинфосфокиназы (КФК) до 326 Ед/л, гипергликемия (до 8,37 ммоль/л), гиперлактатемия (до 7 ммоль/л), гипераммониемия (до 240 мкмоль/л), дыхательный ацидоз (pH 7,22, парциальное давление углекислоты 61,2 мм рт.ст.), снижение дефицита оснований (АВЕ) — 12,1 ммоль/л. По данным биоэлектрического импедансного метода исследования («Диамант», Санкт-Петербург), отмечено повышение объема внеклеточной жидкости (+130% от должных объемов). При химико-токсикологическом исследовании газовым хроматографом с масс-спектрометрическим детектором GCMS-QP2010 SE («Shimadzu», Япония) в моче обнаружен гамма-оксибутират, в крови — этанол 0,6 промилле. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и МСКТ-перфузии головного мозга, выполненной на томографе Aquilion Primе 160 («Canon», Япония), наблюдали снижение показателей плотности белого вещества до 21,6±1,7 ед. HU, утрату тонуса сосудистого сопротивления (парез артериол), значительное повышение скорости церебрального кровотока до 115±20,1 мл/100 г в 1 мин (рис.1, 2). По данным методики одновоксельной магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), выполненной на магнитно-резонансном томографе GE Optima MR450w (США), наблюдали повышение пика N-ацетиласпартата (NAA) —0,96 (40%), холина (Cho) — 0,89 (37%); креатина (Cr) — 0,56 (23%) (рис.3). При электроэнцефалографии (ЭЭГ), выполненной на аппарате (МИЦАР-ЭЭГ 202, Россия), зарегистрированы эпилептиформные изменения в переднецентральных отведениях в виде редуцированных комплексов острых полифазных волн и острых трехфазных волн амплитудой до 65 мкВ.

После катетеризации подключичной вены слева были начаты инфузионно-детоксикационная терапия, терапия дексаметазоном 16 мг/сут, на фоне которой отмечено повышение уровня артериального давления до 125/70 мм рт.ст., частоты сердечных сокращений до 100 уд/мин. Инфузионная терапия, рассчитанная исходя из физиологических потребностей и составившая 3000 мл/сут (2500 мл в первые 12 ч), включала в себя раствор гелофузина 500 мл и раствор гидрокарбоната натрия 5% в объеме 400 мл. На фоне терапии было проведено зондовое промывание желудка, введены энтеросорбенты и выполнена очистительная клизма. Были назначены Н₂-блокаторы, противосудорожный препарат конвулекс 600 мг/сут парентеральным путем. Через 5 ч от момента поступления уменьшилась выраженность гипоксии, нормализовались показатели газового состава крови (ГС) и кислотно-основного состояния (КОС): рH 7,46, парциальное напряжение кислорода в артериальной крови составило 91,3 мм рт.ст., парциальное напряжение кислорода углекислоты — 42,7 мм рт.ст., дефицит оснований (АВЕ) – 1,5.

Через 8 ч с момента госпитализации отмечены снижение явлений токсикогипоксической энцефалопатии в виде уменьшения нарушений сознания (ШГ 9 баллов), появление реакции на интубационную трубку, двигательное беспокойство. С этого момента с целью синхронизации дыхания с аппаратом ИВЛ больному вводили тиопентал натрия в дозе 2000 мг с периодичностью 8 ч.

На 2-е сутки нахождения больного в ОРИТ общее состояние оставалось стабильно тяжелым. В связи с сохранением ОДН центрального генеза продолжали использовать ИВЛ в режиме CMV под контролем ГС и КОС артериальной крови. У больного сохранялись гипергликемия (до 8,4 ммоль/л), гипераммониемия (230 мкмоль/л), возросли уровни лактата (до 9 ммоль/л) и КФК (до 823 Ед/л). В состав базисной инфузионной терапии по показаниям был добавлен субстратный антигипоксант (Цитофлавин) в дозе 20 мл в 5% растворе глюкозы с интервалом в 12 ч 2 раза в сутки. Продолжено введение тиопентала натрия перфузором с целью синхронизации дыхания больного с аппаратом ИВЛ.

На 3-и сутки общее состояние характеризовалось как тяжелое, продолжено проведение ИВЛ в принудительном режиме под контролем ГС и КОС артериальной крови. Сохранялись гипокалиемия (до 3,65 ммоль/л), лактатацидоз (до 5 ммоль/л).

На 4-е сутки состояние расценивалось как стабильно тяжелое с ОДН без существенной динамики. Продолжали использовать ИВЛ в прежнем режиме. Сохранялись высокий уровень КФК (1666 ЕД/л), гипокалиемия, лактатацидоз, повысился уровень креатинина (до 111 мкмоль/л).

В течение 5-х суток отмечена положительная динамика в виде уменьшения явлений энцефалопатии (по ШГ увеличение до 11 баллов). В связи с частичным восстановлением самостоятельного дыхания использовали вспомогательный режим ИВЛ (SPONT). На фоне проведения инфузионной и атигипоксантной терапии снизились уровни в крови лактата (до 2,4 ммоль/л) и аммиака (до 88 мкмоль/л).

С 6-х суток положительная динамика проявлялась уменьшением явлений энцефалопатии (по ШГ увеличение до 12 баллов). Однако во время попытки перевода больного на самостоятельное дыхание наблюдали выраженное двигательное беспокойство с дискоординированными действиями. С целью купирования было продолжено введение тиопентала натрия.

На 7-е сутки на фоне проводимой терапии отмечено восстановление сознания до уровня оглушения (по ШГ 13 баллов) и восстановление функции внешнего дыхания, в связи с чем больной был переведен на самостоятельное дыхание. Признаков психомоторного возбуждения диагностировано не было. По данным лабораторных анализов: рH 7,45, парциальное давление кислорода в артериальной крови 96,3 мм рт.ст., парциальное давление углекислоты в артериальной крови 39 мм рт.ст., избыток оснований АВЕ (+2,8 ммоль/л), лактат (1,7 ммоль/л). При контрольном исследовании МРС наблюдали снижение пиков: NAA — 0,90 (45,4%); Cho — 0,58 (29,4%); Cr ת 0,50 (25,2%), восстановление мозгового кровотока до нормы по данным МСКТ-перфузии (рис. 4, 5).

На 8-е сутки в клинической картине сохранялись явления постгипоксической астении, выражающейся в нарушении пространственной ориентировки, повышенной истощаемости психических функций, нарушении речевых функций с элементами сенсорной афазии. Проводимая терапия была продолжена.

На 9-е сутки больной был переведен в отделение токсикологии с положительной динамикой в виде восстановления сознания до ясного.

На 10-е сутки больной был в удовлетворительном состоянии выписан домой.

Обсуждение

На сегодняшний день в доступных источниках литературы обобщенных статистических данных о прогнозе острых отравлений 1,4-БД нет, несмотря на высокую актуальность исследуемой проблемы. В схемах интенсивной терапии отсутствует специфический антидот 1,4-БД. Доказана низкая эффективность использования форсированного диуреза, энтеросорбции, зондового промывания желудка при острых отравлениях ГОМК [14]. Экспериментальным путем установлено, что при отравлениях 1,4-БД с комой у животных при включении в схему терапии субстратного антигипоксанта на основе янтарной кислоты (Цитофлавин) происходило устранение тканевого ацидоза за счет восстановления выработки энерготрансмиттеров и улучшения функционирования трансмембранных энергозависимых процессов.

Приведенный клинический случай демонстрирует специфические метаболические нарушения при остром пероральном отравлении 1,4-БД и этанолом у больного 34 лет. Основным патологическим процессом, определяющим тяжесть больного, находящегося в критическом состоянии, явилась гипоксия тканей, сопровождающаяся развитием реперфузионных нарушений и нарушений со стороны интегративных структур головного мозга. В демонстрируемом случае доказывается эффективность своевременного использования в интенсивной терапии сукцинатсодержащего антигипоксанта (Цитофлавин) за счет устранения метаболического лактатацидоза и в итоге обеспечения максимально благоприятного исхода тяжелого отравления с оценкой эффективности проводимого лечения по данным МСКТ и МРТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.