Результаты наблюдательной программы ЦИТОТРЕК (применение препарата ЦИТОфлавин Таблетки) у пациентов с головными болями напРяжения на фоне астЕнического синдрома с учетом Коморбидности

Хронические болевые синдромы (ХБС) — одна из актуальных проблем современной медицины [1]. Среди всех локализаций ХБС одно из лидирующих мест занимает головная боль напряжения (ГБН) [2]. ГБН характеризуется повторяющимися эпизодами головных болей (ГБ) легкой или средней интенсивности продолжительностью от 30 мин до нескольких суток [3]. Распространенность ГБН в общей популяции варьирует от 30 до 78% [3, 4]. Глобальное бремя ГБН в период с 1990 по 2021 г. увеличилось на 38%, что позволило поставить ее на 3 место по распространенности болевых синдромов [2]. Новая коронавирусная инфекция также способствовала увеличению числа пациентов с ГБ [5—8], астенические, тревожно-депрессивные расстройства обнаружены у 25% пациентов с ГБН [9]. До настоящего времени нет полной ясности о механизмах, вызывающих ГБН, особенно при наличии коморбидности и сопутствующего астенического синдрома (АС) [9]. Триггерами ГБН, вероятно, являются тревога, депрессия, эмоциональный стресс, офисная работа, синдром выгорания, длительная фиксированная поза за компьютером, гиподинамия [6]. Эти состояния могут быть следствием повторяющихся приступов ГБ или неэффективности терапии [10]. Высокий процент сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульты, транзиторная ишемическая атака, коморбиден ГБН [9, 11]. Астения, сердечно-сосудистые заболевания и гипертоническая болезнь имеют общие патофизиологические механизмы, к которым относятся: окислительный стресс, системное воспаление, дисфункция центральных моноаминергических систем, нарушения метаболизма нейротрансмиттеров, в частности глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [12]. В связи с этим эффективность терапии при ГБН в сочетании с АС, вероятно, может быть существенно повышена, если перечисленные стратегии будут дополнены метаболической коррекцией — комплексом целенаправленных воздействий на реакции клеточного метаболизма, лимитирующие энергетическое обеспечение жизненно важных функций организма. Препаратом, отвечающим всем этим требованиям и хорошо зарекомендовавшим себя, является Цитофлавин (Инозин + Никотинамид + Рибофлавин + Янтарная кислота). Преимущества этого лекарственного средства заключаются в синергичных механизмах действия компонентов, возможности потенцировать действия друг друга. Компоненты препарата Цитофлавин являются естественными метаболитами организма, стимулируют тканевое дыхание, участвуют в цикле трикарбоновых кислот, за счет чего повышаются образование энергии в клетках мозга и скорость утилизации кислорода, снижается выраженность оксидантного стресса и избыточного выброса возбуждающих нейротрансмиттеров. Это положительно отражается на состоянии центральной нервной системы (ЦНС), позволяет купировать астенические состояния и вторично улучшать состояние церебральной гемодинамики, когнитивных функций [10—14]. Показана эффективность препарата Цитофлавин в лечении пациентов с ГБН [10]. Учитывая вышесказанное, очевидна необходимость дальнейшего изучения методов метаболической терапии ГБН в сочетании с астеническим состоянием и/или другой коморбидностью.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения препарата Цитофлавин в комплексной терапии коморбидных пациентов с частой эпизодической ГБН, сочетающейся с напряжением перикраниальных мышц на фоне АС.

Наблюдательное исследование проведено в 3 клинических центрах Москвы. Все пациенты подписали информированное согласие на визите 1 (скрининг). Исследование проводилось в соответствии с требованиями Национального стандарта РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»; Хельсинкской декларации 2013 г.; Правилами Надлежащей клинической практики ЕАЭС (решение от 03.11.2016 №79), Приказом 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» от 01.04.2016. Протокол исследования утвержден на заседании НЭК (протокол №100/5 от 10 октября 2024 г.). Набор пациентов в исследование осуществлялся по определенным критериям включения (с учетом показаний к назначению Цитофлавина) и критериям исключения.

Критерии включения: мужчины и женщины от 18 до 45 лет включительно; наличие АГ более 2 лет; частая эпизодическая ГБН, сочетающаяся с напряжением перикраниальных мышц; значения по опроснику влияния головной боли (HIT-6) выше 60 баллов; наличие признаков умеренной астении по шкале астенического состояния (ШАС) (>76 баллов); подписанное информированное согласие об участии пациента в исследовании.

Критерии невключения: возраст моложе 18 и старше 45 лет; соматогенный АС органической природы; хронические заболевания в фазе декомпенсации; беременность и период грудного вскармливания; индивидуальная непереносимость препарата Цитофлавин или его компонентов; посттравматические головные боли; выраженная тревога и/или депрессия (значения по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) 11 баллов и выше); инсульт давностью менее 1 года; психиатрические заболевания, требующие наблюдения врача-психиатра и/или постоянного приема терапии; острый инфекционный процесс (давностью менее 4 недель); прием ноотропных и/или психотропных препаратов за 2 недели до включения в исследование или в течение курса лечения; тяжелое или нестабильное течение АГ, уровень артериального давления (АД) >200/115 мм рт.ст.; тяжелые соматические заболевания (тяжелые формы ИБС, онкологические заболевания, хроническая легочная, почечная и печеночная недостаточность и др.), другие (несосудистые) заболевания центральной нервной системы; эпилепсия; неспособность пациента следовать назначениям врача; другие состояния, которые, по мнению врача-исследователя, могут препятствовать проведению исследования.

Критерии исключения: отзыв пациентом информированного согласия; несоблюдение режима терапии и наблюдения; развитие нежелательных явлений (НЯ) в связи с назначенными препаратами с последующей сменой тактики лечения.

В исследовании приняли участие 150 пациентов, находившихся на амбулаторном лечении в 3 консультативно-диагностических центрах Москвы, соответствующих критериям включения. Средний возраст составил 44,2±5,0 года, женщин было больше (71,3%), чем мужчин (табл. 1). У пациентов были диагностированы: АГ 1—2 ст., гипертоническая энцефалопатия 1—2 ст., выраженный АС, частая эпизодическая ГБН, сочетающаяся с напряжением перикраниальных мышц (в соответствии с МКГБ-3) [15]. В зависимости от получаемой терапии пациенты были разделены на три группы (см. табл. 1, 2). Пациенты 1-й группы (n=50) получали только стандартную базисную терапию ГБН согласно клиническим рекомендациям: ибупрофен 400 мг/сут 7 дней+толперизон 150 мг 3 раза в день 14 дней, учитывая наличие выраженной дисфункции перикраниальных мышц [4]. Пациенты 2-й группы (n=50) получали ибупрофен 400 мг/сут 7 дней+толперизон 150 мг 3 раза в день 14 дней и таблетированную форму препарата Цитофлавин по утвержденной протоколом схеме по 2 таблетки 2 раза в день длительностью 25 дней. Пациенты 3-й группы (n=50) получали ибупрофен 400 мг/сут 7 дней и таблетированную форму препарата Цитофлавин по утвержденной протоколом схеме без назначения миорелаксанта.

Таблица 1. Исходные характеристики групп пациентов

Примечание. Здесь и в табл. 3: ВАШ — визуально-аналоговая шкала; HADS — госпитальная шкала тревоги и депрессии; HIT-6 — опросник влияния головной боли; PSQI — Питтсбургский опросник качества сна; ШАС — шкала астенического состояния; EQ-5D — шкала оценки качества жизни.

Таблица 2. Клинические характеристики головной боли у пациентов до начала лечения

Примечание. p₁ — значимость отличий между 1-й и 2-й группами; p₂ — значимость отличий между 1-й и 3-й группами; p₃ — значимость отличий между 2-й и 3-й группами.

Среди сопутствующих заболеваний у пациентов в трех группах превалировали гиперлипидемия, атеросклероз, остеохондроз различной локализации.

Продолжалась ранее назначенная базовая терапия (гипотензивные, гипогликемические препараты, статины, антиагреганты). В рамках наблюдательной программы не проводились дополнительные исследования вне стандартно используемых в рутинной клинической практике.

Все пациенты были обследованы в день обращения в медицинское учреждение, на визите 1 (скрининг) проводились: отбор для участия в исследовании по заявленным критериям, сбор анамнеза, жалоб, осмотр; разъяснения по заполнению дневника головной боли; подписание информированного согласия. Следующим, через 15±2 дня, проводился промежуточный опрос по телефону (без личного присутствия пациента) для выявления и оценки НЯ, наличия жалоб, информации о сопутствующей терапии (если она требовалась). На визите 2 (через 30±2 дня) проводился анализ динамики жалоб, клинических проявлений ГБН, показателей шкал, данных Дневника головной боли, фиксировались побочные эффекты терапии (если они были). На визите 3 (через 60±2 дня) проводилось аналогичное обследование. Пациентами заполнялась шкала субъективной оценки состояния после курса терапии.

Оценка состояния проводилась на всех визитах по показателям ШАС, визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), HADS, опросника качества жизни (EQ-5D), Питтсбургского опросника качества сна (PSQI), шкалы общей оценки состояния (ШООС), HIT-6.

Статистический анализ проведен с использованием программного пакета SPSS 23.1. Бинарные данные представлены в формате: n/N% [95% ДИ], где n — число пациентов с признаком, N — размер группы без учета пропусков, % — доля пациентов с признаком, 95% ДИ — верхняя граница 95% доверительного интервала по Клопперу—Пирсону. Количественные данные представлены в формате: M±SD, Me [Q₂₅; Q₇₅] или M [min; max], где M — среднее значение, SD — стандартное квадратическое отклонение, Me — медиана, Q₂₅; Q₇₅ — 25% и 75% квартили, min; max — минимальное и максимальное значения. Сравнение групп проведено в режиме попарного сравнения при помощи критериев Фишера (для бинарных данных), t-теста Стьюдента—Уэлча (для количественных данных). Анализ внутригрупповой динамики проведен парным t-тестом Стьюдента—Уэлча как для клинических данных на всех трех визитах, так и для сумм по искомым показателям дневников наблюдения для периодов 0—30 и 31—60 дней. Поправки на множественные сравнения делались про помощи метода Холма. Пороговое значение p<0,05.

На визите 2 во всех группах наблюдалась положительная динамика, проявлявшаяся в снижении частоты, длительности и интенсивности эпизодов ГБН. В 1-й группе снижение частоты эпизодов ГБН отметили 38 (76,0%) из 50 пациентов. Длительность эпизодов значимо не изменилась, составив 465±36 мин, но отмечалось достоверное снижение их интенсивности. Во 2-й и 3-й группах было зарегистрировано сочетанное снижение всех изучаемых параметров: частоты, длительности и интенсивности эпизодов ГБН. Во 2-й группе среднее количество эпизодов снизилось до 4 в месяц, а их средняя длительность — до 135±25 мин. В 3-й группе количество эпизодов составило 5 в месяц, а средняя длительность — 210±38 мин (отличия по сравнению с 1-й группой — p<0,001 и p<0,01 соответственно).

Указанная динамика коррелировала со значимым снижением частоты приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) во 2-й и 3-й группах. Так, пациенты 2-й группы после окончания 7-дневного курса терапии в рамках исследования полностью прекратили прием НПВП. В то же время в 1-й группе дополнительный прием НПВП отмечался у 10 (20%) пациентов, а в 3-й — у 5 (10%). К визиту 3 выявленные различия между 2-й и 3-й группами достигли статистической значимости по частоте приема НПВП (p<0,01). Несмотря на положительную динамику снижения частоты и длительности эпизодов ГБН во всех группах, именно во 2-й и 3-й группах было зафиксировано наибольшее уменьшение данных показателей (рис. 1).

Рис. 1. Динамика изменений частоты эпизодов ГБН за весь период наблюдения.

Визит 1: 2-я группа vs 1-я группа: p=0,636; 3-я группа vs 1-я группа: p=0,202; 3-я группа vs 2-я группа: p=0,636; визит 2: 2-я группа vs 1-я группа: p<0,001; 3-я группа vs 1-я группа: p<0,001; 3-я группа vs 2-я группа: p<0,001; визит 3: 2-я группа vs 1-я группа: p<0,001; 3-я группа vs 1-я группа: p<0,001.

Процентное снижение частоты эпизодов ГБН к визиту 3 в 1-й группе составило 26,7%, во 2-й — 50%, в 3-й — 40%. Положительный эффект терапии был заметен уже к визиту 2: снижение частоты эпизодов в 1-й группе на 42,1%, во 2-й — на 76,7%, в 3-й — на 62,5%. Полученные данные согласуются с результатами исследования Л.С. Чутко и соавт. [14], в котором Цитофлавин в комплексной терапии ГБН способствовал снижению интенсивности ГБ, уменьшению тревожности и улучшению когнитивных функций (памяти и внимания).

Длительность эпизодов ГБН от визита 2 к визиту 3 уменьшилась на: 32,3% (1-я группа); 62,96% (2-я группа); 38,10% (3-я группа) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика длительности эпизода головной боли за весь период наблюдения).

Визит 2: 2-я группа vs 1-я группа: p<0,001; 3-я группа vs 1-я группа: p<0,001; 3-я группа vs 2-я группа: p=0,005; визит 3: 2-я группа vs 1-я группа: p<0,001; 3-я группа vs 1-я группа: p<0,001; 3-я группа vs 2-я группа: p=0,002.

У всех пациентов с неизменной частотой и длительностью приступов на визитах 2 и 3 сохранялось напряжение перикраниальных мышц: в 1-й группе на визите 2 — у 8 (16%) пациентов, на визите 3 — у 20 (40%); во 2-й группе: у 1 (0,5%) — на визите 2 и у 5 (10%) — на визите 3; в 3-й группе: у 10 (20%) — на визитах 2 и 3. На визите 3 у 90% пациентов 1-й группы отмечались эпизоды повышения цифр АД, часто ассоциированные с приступами ГБ и употреблением НПВП в более высоких дозах. В 1-й группе 10 пациентов отмечали ночное повышение АД, требовавшие дополнительной медикаментозной коррекции. У пациентов 2-й и 3-й групп такие случаи были единичными (от 1 до 5 пациентов), при этом цифры АД снижались на меньшей дозе антигипертензивных средств. В этих группах не потребовалось коррекции антигипертензивной терапии, тогда как 20% пациентов 1-й группы, принимающих длительно НПВП, потребовалось изменение схемы антигипертензивной терапии. Пациенты, в комплексную терапию которых входил Цитофлавин, уже к визиту 2 не предъявляли жалоб на нарушения сна, общую слабость, забывчивость, головокружение, шум в ушах. Цитофлавин при добавлении к комплексной терапии улучшил клинические показатели, что можно объяснить антигипоксическим, антиишемическим, антиоксидантным действием препарата. Объективная динамика изменений характеристик ГБН представлена в табл. 3.

Таблица 3. Динамика показателей шкал за весь период наблюдения, баллы, M±SD

У всех пациентов до лечения фиксировались проявления АС (см. табл. 3). Однако уже к визиту 2 появились различия в регрессе симптомов: в 1-й группе выраженность уменьшилась на 12,9%; во 2-й — на 58,2%; в 3-й — на 48,3%. Эта тенденция сохранилась к визиту 3: в 1-й группе выраженность уменьшилась на 37,9%; во 2-й — на 64,51%; в 3-й — на 58,7%. Эти показатели еще раз подтвердили высокий антиастенический эффект препарата Цитофлавин (рис. 3).

Рис. 3. Динамика показателей шкалы астенических состояний (ШАС) за весь период наблюдения.

* — p<0,001.

Позитивная тенденция изменения HIT-6 проявилась уже к визиту 2: в 1-й группе показатель уменьшился с 73,5±2,4 до 53,5±4,4 балла p<0,001), во 2-й группе — с 68,4±2,4 до 35,5±4,4 балла (p<0,001), в 3-й группе — с 71±5,2 до 38±3,4 балла (p<0,001) (рис. 4).

Рис. 4. Динамика показателей индекса HIT-6.

* — p<0,001.

К визиту 3 индекс HIT-6 у пациентов 2-й группы снизился на 48,1%, 3-й группы — на 46,8%, 1-й группы — на 27,2%, что коррелирует с результатами оценки по ВАШ (см. табл. 3). У пациентов 2-й и 3-й групп зафиксировано выраженное снижение баллов по шкале ВАШ от визита 1 к визиту 3: от 7,6±0,4 до 2,1±0,4 (2-я группа) и от 6,9±0,4 до 2,4±0,4 (3-я группа). В 1-й группе также фиксировалась положительная динамика, но в меньшей степени. Данные результаты коррелируют с показателями шкалы HADS (тревога/депрессия) (рис. 5). В 1-й группе выраженность тревожных расстройств снизилась на 30,3%, депрессивных — на 24,3%; во 2-й группе — на 61,7 и 77,4% соответственно, в 3-й группе — на 54,2 и 58,9% соответственно.

Рис. 5. Динамика показателей шкалы HADS за весь период наблюдения.

* — p<0,001.

До лечения все пациенты жаловались на нарушения сна. Общий балл по опроснику PSQI до лечения во всех группах составлял 31,3±1,5 балла, к окончанию исследования количество жалоб по опроснику достоверно уменьшилось: в 1-й группе — в 2 раза, во 2-й группе — в 10 раз, в 3-й группе — в 6 раз (см. табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о выраженном влиянии препарата Цитофлавин на нормализацию сна, причем это улучшение фиксировали пациенты с различной коморбидностью, без гендерных различий. Согласно опроснику EQ-5D, у пациентов 2-й и 3-й групп улучшились показатели на 91% по сравнению с 57% в 1-й группе (см. табл. 3). По показателям шкалы ШООС зафиксировано значительное улучшение уже на визите 2 — в среднем на 52±6 баллов (2-я группа) и 51±6 баллов (4-я группа) по сравнению с 20±6 баллов в 1-й группе. К визиту 3 эта динамика отчетливо сохранялась (см. табл. 3).

Полученные результаты могут быть объяснены следующим образом: в патогенезе ГБН одну из центральных ролей играет мышечно-тонический синдром перикраниальных мышц [6, 16—19]. При ГБН формируется патологический «порочный круг»: мышечный спазм приводит к гипоксии, которая вызывает боль и эмоциональный стресс, что, в свою очередь, усугубляет мышечное напряжение [19, 20]. Дополнительными триггерными факторами выступают нарушения сна, длительное нахождение в вынужденной позе (например, работа за компьютером), а также колебания АД, зарегистрированные в нашем исследовании в 1-й и 3-й группах на фоне приема НПВП. Длительное мышечно-тоническое напряжение усугубляет ишемию и способствует развитию нейровоспаления с высвобождением провоспалительных цитокинов — медиаторов боли. Это приводит к повышению возбудимости периферических ноцицептивных нейронов (периферическая сенситизация) и высвобождению альгогенных пептидов (вещество P), что дополнительно усиливает болевые ощущения. Хотя стандартная терапия (НПВП) и Цитофлавин оказывают положительное влияние, частично нивелируя последствия гипоксии и ишемии, они не устраняют первичный мышечный спазм и не уменьшают количество миофасциальных триггерных точек [19, 20]. Пролонгированное тоническое сокращение активирует ноцицепторы, запуская механизмы вторичной гипералгезии и вовлекая в патологический процесс ЦНС [19—22]. Формирование феномена центральной сенситизации является характерной чертой как эпизодической, так и хронической ГБН. Важным отягощающим фактором в нашем исследовании выступала коморбидная АГ, диагноз которой был ранее верифицирован у всех пациентов. В последние годы в литературе все чаще выделяют фенотип ГБН, ассоциированной с АГ [21]. Оба состояния имеют общие патогенетические механизмы, такие как эндотелиальная дисфункция, вегетативная дисрегуляция и гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [22]. Хронический вазоспазм и изменение активности барорецепторов на фоне АГ сами по себе могут провоцировать и поддерживать гипералгезию, что клинически выражается в увеличении длительности и частоты эпизодов ГБН [21].

Таким образом, ограниченная эффективность монотерапии НПВП в 1-й группе может быть объяснена ее исключительно симптоматическим действием, не влияющим на ключевые звенья патогенеза: мышечный спазм, центральную сенситизацию, оксидативный стресс и эндотелиальную дисфункцию. Добавление миорелаксантов, хотя и решает проблему мышечно-тонического синдрома, также не воздействует на последние два компонента [23]. Сопутствующие АГ, скелетно-мышечные боли, астения, нарушения венозного оттока могут ускорять процесс хронизации [24—28]. Наличие депрессии/тревоги — один из ведущих факторов хронизации боли [25, 26]. Выраженность депрессии коррелирует с изменениями пластичности нейронов и уменьшением объема структур головного мозга, что ассоциировано с когнитивными и поведенческими нарушениями [7, 10]. В ходе исследования отмечалось снижение показателей по шкале HADS в большей степени у пациентов, получавших терапию препаратом Цитофлавин. Цитофлавин купирует проявления инсомнии, когнитивной дисфункции, снимает повышенную утомляемость, шум в ушах, головокружение, головную боль [13, 29—33]. Вероятно, более выраженный терапевтический эффект препарата Цитофлавин во 2-й и 3-й группах может быть связан с его комплексным влиянием на метаболизм ишемизированной ткани, антигипоксантным и антиоксидантным действием, что способствует разрыву патологических звеньев «порочного круга» ГБН на нескольких уровнях одновременно. За время наблюдения ни у одного пациента не было отмечено серьезных НЯ и побочных эффектов, связанных с приемом препарата.

Пациенты с коморбидным состоянием, характеризующимся сочетанием ГБН и АС, нуждаются в углубленном обследовании для разработки более эффективных стратегий терапии и профилактики. На фоне добавления Цитофлавина к стандартной комплексной терапии зарегистрировано статистически значимое снижение частоты эпизодов ГБН в группе, получавшей в составе терапии ибупрофен, миорелаксант и Цитофлавин, — с 8,0±5,2 до 2,0±1,0 балла (p<0,001); в группе, получавшей ибупрофен и Цитофлавин, — с 8,5±5,0 до 3,5±2,5 балла (p<0,001), т.е. на 76,7 и 62,5% по сравнению с группой, получавшей только стандартную терапию.

Длительность приступов эпизодической ГБН при назначении комплексной терапии с добавлением препарата Цитофлавин снижалась в среднем на 62,96 и 38,1%. Длительность эпизодов ГБН в группе стандартной терапии снизилась только на 32,2%. При этом уровень интенсивности ГБН коррелировал с изменениями длительности эпизодов. Выраженность болевого синдрома ГБН при комплексной терапии с добавлением препарата Цитофлавин снижается быстрее, что объективно отражается в показателях шкал: HIT-6 — в среднем на 47%, ВАШ — на 68% по сравнению со стандартной терапией. Снижение проявлений тревоги (на 57,5%) и депрессии (на 68%), нарушений сна (на 86%), по сравнению со стандартной терапией, наблюдалось в группах терапии с добавлением препарата Цитофлавин. Комплексная терапия с препаратом Цитофлавин быстрее купирует проявления АС, что заключалось в более выраженном снижении показателей ШАС.

Препарат Цитофлавин в таблетках в стандартной дозе по 2 таблетки 2 раза в день хорошо переносится пациентами, не вызывает нежелательных лекарственных взаимодействий при приеме с другими препаратами (антигипертензивными, антиагрегантами, статинами).

Результаты исследования позволяют рассматривать включение препарата Цитофлавин в схемы лечения эпизодической ГБН у коморбидных пациентов с АС. Полученные данные свидетельствуют о терапевтическом эффекте в том числе у пациентов, не получавших миорелаксанты, что можно рассматривать перспективным направлением для дальнейшего изучения применения препарата при ГБН без напряжения перикраниальных мышц и/или с противопоказаниями для назначения миорелаксантов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.