Окислительный стресс и депрессия при болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое, прогрессирующее, нейродегенеративное заболевание, связанное с гибелью дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции головного мозга. Молекулярные механизмы, лежащие в основе потери этих нейронов, до сих пор остаются неясными. Эти процессы представляют собой область обширных исследований, но пока еще ранние биологические маркеры, замедляющие течение заболевания или профилактические методы лечения, не найдены [1].

БП является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием и поражает 1% населения старше 60 лет. Около 90% всех случаев являются спорадическими, а остальные 10% случаев БП передаются по наследству.

Клинически БП проявляется четырьмя главными признаками: тремором покоя, брадикинезией, ригидностью и постуральной неустойчивостью. Двигательные проявления БП часто сочетаются с такими немоторными симптомами, как гипоосмия, инсомния, вегетативная дисфункция, включая нейропсихиатрические расстройства — апатию, депрессию, тревогу, панические атаки, психозы, деменцию [2]. Немоторные проявления сопровождают БП на разных стадиях и нередко даже опережают появление двигательных расстройств, что отражается на существенном снижении качества жизни [3].

Современные исследования позволяют рассматривать ряд немоторных симптомов, таких как нарушения сна, кардиоваскулярные и урогенитальные дисфункции, проблемы с желудочно-кишечным трактом, а также соматосенсорные и психоневрологические расстройства как потенциальные маркеры ранней диагностики БП. Это связано с пониманием того, что нейродегенеративный процесс при БП может развиваться не только в центральной нервной системе, но и за ее пределами. В поддержку этой идеи выступает концепция немецких ученых H. Braak и K. Tredici [4]. Они опровергли традиционную точку зрения о начале дегенерации с дофаминергических нейронов черной субстанции, продемонстрировав наличие патологических агрегатов альфа-синуклеина (патоморфологического маркера БП) на ранних стадиях болезни в обонятельной луковице, стволе мозга и периферических вегетативных нейронах (включая нервы кишечника, кожи и симпатические окончания). Это опровергает прежнее представление о начале болезни исключительно с дофаминергических нейронов черной субстанции [4].

Среди немоторных проявлений БП депрессия занимает одно из ведущих мест по частоте [5]. По оценкам ряда исследователей, около 40—50% пациентов с БП страдают от депрессии, что является статистически значимым показателем, превышающим ее распространенность при других серьезных хронических заболеваниях [6, 2].

О депрессии при БП впервые упоминал еще Джеймс Паркинсон в 1817 г. в своем «Эссе о дрожательном параличе» [7], где он описал феномены подавленности и меланхолии, нарастающие по мере прогрессирования заболевания. Для депрессии при БП характерен как эндогенный, так и экзогенный тип течения. Эндогенная депрессия связана с дефицитом моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина) в структурах головного мозга, характерным для этого заболевания [8]. Экзогенная депрессия связана с реакцией пациента на саму болезнь, на изменения во взаимоотношениях с коллегами и родственниками, неблагоприятные социально-экономические факторы и перспективы дальнейшей утраты трудоспособности [9].

Хотя депрессия у пациентов с БП чаще всего протекает в умеренной форме, у 3—8% она достигает тяжелой степени [10]. Ее проявления многообразны и включают в себя устойчивое снижение настроения, утрату способности получать удовольствие (ангедонию), потерю аппетита, изменения веса, повышенную утомляемость, нарушения сна, низкую самооценку, повышенную тревожность, раздражительность, суицидальные мысли, пессимистичные прогнозы на будущее и ряд других симптомов [11, 12].

У половины пациентов с БП депрессия остается не диагностированной. Даже среди тех, у кого депрессия подтверждена, лишь четверть получают своевременное лечение антидепрессантами. Это связано со сложностями диагностики, устойчивостью симптомов и меньшей эффективностью лечения по сравнению с депрессией в общей популяции [6, 13].

Многофакторная природа многих хронических заболеваний общепризнана. Общим звеном в их патогенезе выступает активизация свободно-радикального окисления. Это, в свою очередь, приводит к дисбалансу между анти- и прооксидантными механизмами защиты, вызывая окислительный стресс, который сопровождает и усугубляет течение заболеваний и служит индикатором нарушений в системе нейромедиаторов, что играет существенную роль в развитии тревожно-депрессивных проявлений [14, 15].

Окислительный стресс инициирует каскад нейродегенеративных изменений в черной субстанции, приводя к гибели нейронов. Ключевым элементом этого процесса является агрегация белка α-синуклеина, формирующего тельца Леви. Накопление этих включений в нейронах нарушает их функцию и способствует снижению выработки и дефициту дофамина в синаптических щелях [16].

Также, окислительный стресс тесно связан с такими компонентами дегенеративного процесса, как митохондриальная дисфункция, эксайтотоксичность, воспаление, мутации митохондриальной ДНК, чрезмерное гликирование и нитрирование клеточных белков и активацию перекисного окисления липидов. Играя важную роль в дофаминергической нейротоксичности, окислительный стресс вызывает дефицит комплекса-I дыхательной цепи, что является причиной большинства неблагоприятных дегенераций нейронов при БП. Результатом таких нарушений являются такие симптомы, как снижение когнитивных способностей и потеря плавной моторики. Также факторы окружающей среды, такие как нейротоксины, пестициды, инсектициды, генетические мутации в белках, связанных с БП, таких как PINK1 и LRRK2, способствуют митохондриальной дисфункции, которая предшествует образованию активных форм кислорода. Эти мутации ингибируют различные пути, что неизбежно приводит к повреждению нервных клеток [17].

Клиническая эффективность терапевтических подходов к лечению депрессии и коррекции окислительного стресса у пациентов с БП остается предметом продолжающихся исследований и дискуссий. В арсенале психофармакотерапии депрессивных расстройств доминируют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [5, 18]. Однако, на данный момент отсутствуют исследования, посвященные определению оптимальных доз комбинаций СИОЗС или трициклических антидепрессантов с нейрометаболическими препаратами, проявляющими антиоксидантную активность. Кроме того, отсутствует стандартизированный подход к диагностике и оценке тяжести депрессии при БП [6].

Оценка тяжести депрессии и определение ее связи с показателями окислительного стресса может помочь в оптимизации лечения эндогенными антиоксидантами и антидепрессантами у пациентов с БП, способствуя принятию точных решений о дозировке. Выбор лекарств и продолжительность лечения являются ключевыми факторами и имеют решающее значение для прогноза заболевания и продолжительности жизни пациентов.

Одним из ключевых принципов лечения депрессии при БП, протекающей на фоне окислительного стресса, является применение комбинированной фармакотерапии, включающей антидепрессанты и антиоксиданты. Синергизм действия препаратов с различными механизмами действия зачастую приводит к пролонгированию и потенцированию терапевтического эффекта, что выражается в большем регрессе депрессивной симптоматики по сравнению с монотерапией антидепрессантом, что подтверждается результатами некоторых исследований [19, 20].

Одним из антидепрессантов, которые продемонстрировали хорошую эффективность, безопасность и переносимость в лечении депрессивных расстройств у пациентов с БП, является Флувоксамин [20].

Флувоксамин, воздействуя на серотониновые рецепторы, демонстрирует лишь слабо выраженное влияние на обратный захват норадреналина и дофамина, а также на холинергические и H1-гистаминовые рецепторы. Отличительной чертой фармакологического профиля флувоксамина является сочетание тимоаналептического, анксиолитического и мягкого психостимулирующего действия, при этом препарат не обладает кардиотоксическим или седативным эффектом [20].

Среди эффективных средств с антиоксидантным эффектом можно выделить российский препарат Цитофлавин — метаболический цитопротектор, антигипоксант и корректор энергетического обмена, продемонстрировавший в клинических испытаниях как антиоксидантные, так и антирадикальные свойства [16].

Цель исследования — изучение связи между маркерами окислительного стресса и депрессией у пациентов с БП с акцентом влияния терапии на биохимические параметры.

В исследование было включено 60 пациентов с диагностированной БП и сопутствующим депрессивным расстройством. Всем исследуемым пациентам был проведен неврологический осмотр, выполнено МРТ головного мозга, дуплексное сканирование сосудов головы и шеи, а также дана оценка параметров окислительного стресса.

Методом конвертов 26 женщин и 34 мужчины в возрасте от 52 до 78 лет (средний возраст 65,13±0,84 года), страдающих депрессией при болезни Паркинсона (длительность БП составила — 2,4±0,3 года), были рандомизированы на две группы. Основная группа (n=30) получала схему лечения, состоящую из Флувоксамина в дозе 100 мг в день и Цитофлавина (ООО «НТФФ "ПОЛИСАН"», СПб), в составе которого содержится 500 мг янтарной кислоты, 100 мг рибоксина, 50 мг никотинамида и 10 мг рибофлавина. Цитофлавин вводился внутривенно капельно по 10 мл, растворенного в 200 мл глюкозы или физраствора в течение первых 10 дней, а затем per os в течение 90 дней по 2 таблетки 2 раза в день. Группа сравнения (n=30) получала только Флувоксамин в дозировке 100 мг в сутки. Обе группы пациентов продолжали принимать индивидуальную противопаркинсоническую терапию.

Контрольная группа состояла из 20 практически здоровых пожилых людей.

Для оценки активности прооксидантной системы использовали метод определения концентрации малонового диальдегида (МДА), являющегося конечным метаболитом перекисного окисления липидов. Данный анализ проводили, следуя методике, предложенной В.Б. Гавриловым с соавт. [21]. Активность антиоксидантной системы организма определяли посредством измерения уровней ферментов-антиоксидантов каталазы и супероксиддисмутазы, восстановленной и окисленной форм глутатиона. Для определения содержания активности супероксиддисмутазы в крови использовали готовые тест-системы по методу В.А. Костюк и соавт. [18]. Активность каталазы в эритроцитах крови определяли по методике E. Beutler [22]. Уровни восстановленной и окисленной форм глутатиона определяли, используя методику, предложенную В.П. Чернышовым [23].

Оценка неврологического статуса с определением стадии БП проводилась общепринятыми диагностическими критериями клинической диагностики Международного общества БП и расстройств движений [8]. Также использовалась шкала Хен–Яра [24]. Для оценки постуральной неустойчивости использовали толчковую пробу.

Для оценки симптомов и степени тяжести депрессивного состояния использовалась шкала депрессии Гамильтона (HDRS), признанная одной из наиболее часто применяемых и общепринятых систем для клинической идентификации депрессии, а также для мониторинга изменений в состоянии пациента. Также использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), преимуществом которой была простота в использовании и достаточный уровень точности.

В клинической картине пациентов выявлены симптомы депрессивного и тревожного спектра, включая неудовлетворенность состоянием здоровья из-за невозможности продолжать работу, нарушения сна и плохой аппетит, ипохондрические симптомы, раздражительность, соматовегетативные и дисмнестические нарушения, а также астению, апатию и физическую усталость. Эти проявления тесно связаны с поражением лобно-подкорковых связей. Состояние физической усталости не всегда проходит после отдыха и может сопровождаться плаксивостью, эмоциональной лабильностью, дисфорией.

Физическая усталость может выступать как одно из проявлений депрессивного состояния и учитывается в качестве дополнительного диагностического критерия при БП [25].

В исследуемых группах пациентов средний показатель выраженности депрессии по шкале HDRS составил 26,58±0,30 балла. По шкале HADS — в среднем 15,31±0,65 балла. По шкале Хен–Яра пациенты соответствовали 2 и 3 стадии БП.

Оценка показателей состояния анти- и прооксидантных систем пациентов на момент включения в исследование продемонстрировала сдвиг в сторону активации прооксидантных механизмов. Такой дисбаланс характеризовался интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, сопровождающейся снижением эффективности антиоксидантной защиты. Наблюдалось уменьшение активности супероксиддисмутазы и каталазы, а также снижение концентрации окисленной и восстановленной форм глутатиона. Одновременно было зафиксировано повышение уровня МДА, конечного продукта метаболизма арахидоновой и других полиненасыщенных жирных кислот и маркера окислительного стресса.

Результаты исследования также продемонстрировали снижение абсолютных концентраций компонентов глутатионовой системы при одновременном повышении отношения восстановленного глутатиона к окисленному, что может свидетельствовать о перераспределении ресурсов внутри системы [26]. Молекула глутатиона включает в себя три аминокислоты: глицин, цистеин и глутамат, которые являются ключевыми модуляторами внутриклеточных обменных процессов. Изменения в глутатионовой системе являются одним из ранних биомаркеров нарушения антиоксидантной защиты организма при нейродегенеративных процессах. Низкая концентрация восстановленного глутатиона приводит к широкому спектру хронических нарушений, поскольку восстановленный глутатион отдает свой свободный электрон другим неустойчивым соединениям и тем самым тормозит образование кислородных радикалов, перекисей, ксенобиотиков и канцерогенов. Его активное использование в условиях хронического окислительного стресса приводит к истощению уровня компонентов глутатиона — цистеина и глицина, что связано с нарушением системы тканевого дыхания в условиях гипоксии и уменьшением уровня АТФ, который является источником энергии для синтеза глутатиона [26–29].

Ферментативное звено антиоксидантной системы продемонстрировало наибольшую чувствительность к воздействию свободно-радикального повреждения, что подтверждается двухкратным снижением активности ключевых ферментов — супероксиддисмутазы и каталазы. Такое изменение сопровождалось статистически значимым сдвигом в окислительно-восстановительном балансе организма в сторону преобладания прооксидантной активности над антиоксидантной защитой (табл. 1).

Таблица 1.Оценка анти- и прооксидантного профиля организма у больных с депрессией при болезни Паркинсона и в контрольной группе

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — достоверность различий по сравнению с показателями здоровых людей p<0,01; ** — достоверность различий по сравнению с показателями здоровых людей p<0,001.

Полученные данные свидетельствуют о том, что депрессивный синдром при БП ассоциирован с хроническим окислительным стрессом, который выступает в качестве патогенетического фактора, приводящего к нейродегенерации. В пользу этого предположения свидетельствует установленная корреляционная зависимость между уровнем окислительного стресса и выраженностью ключевых проявлений депрессии, таких как тревожность, гипотимия, апатия, астенический синдром, включая паркинсоническую утомляемость.

Результаты исследования анти- и прооксидантного профиля организма подтвердили выводы других исследований [26, 27, 29, 30], что пациенты с БП и депрессией находятся в состоянии хронического окислительного стресса, который отражается в том числе в гиперактивности прооксидантной системы и снижении эффективности ключевых антиоксидантных ферментов.

Вероятно, при данной патологии глутатионовая система играет ключевую роль в антиоксидантной защите. Это предположение основано на том, что, несмотря на снижение уровней как восстановленного, так и окисленного глутатиона, их соотношение оказалось значительно (почти в 2 раза) выше, чем в группе здоровых. Такое изменение может указывать на активацию глутатионовой системы в качестве компенсаторного механизма, направленного на поддержание антиоксидантной защиты организма в условиях хронической недостаточной активности других антиоксидантных ферментов.

Участие всех пациентов в исследовании прошло без каких-либо отклонений от протокола. Серьезных нежелательных лекарственных взаимодействий или побочных эффектов, которые бы потребовали изменения терапии, в ходе исследования не зарегистрировано.

Анализ полученных данных демонстрирует статистически значимые межгрупповые различия в показателях нормализации психоэмоционального состояния после проведения курса терапии. Согласно результатам, применение Флувоксамина в сочетании с Цитофлавином в основной группе показало свою значимую эффективность. Уже через 3 недели терапии было зафиксировано существенное облегчение симптомов депрессии и достоверное снижение количества соматовегетативных жалоб. Пациенты отметили улучшение настроения, снижение раздражительности и эмоциональной неустойчивости. Также нормализовалось засыпание и поддержание сна, уменьшилась утомляемость, повысилась дневная активность.

Антидепрессивное действие Флувоксамина в монотерапии в группе сравнения через 3 недели было менее заметным, чем у пациентов основной группы.

Астенические и соматовегетативные проявления у данной группы пациентов сохранялись на протяжении шести недель. Восстановление нормального сна и облегчение процесса засыпания было достигнуто через 15 дней. Для сравнения: пациенты основной группы сообщили о первых признаках улучшения засыпания и качества сна уже к восьмому дню терапевтического курса. Существенное клинически значимое облегчение симптомов депрессии пациенты группы сравнения ощутили спустя 4 недели, а расширение дневной активности отметили лишь спустя пять недель приема Флувоксамина, что согласуется с результатами других исследований [28, 31].

Динамика показателей по шкале HDRS у пациентов основной группы демонстрировала устойчивое снижение: через 3 недели лечения балл был на 4 пункта ниже исходного, к 6-й неделе снижение составило еще 3 пункта, а к 90-му дню достигло уровня ниже 8 баллов, что является признаком значительного регресса депрессивного расстройства. В группе сравнения также наблюдался положительный эффект от лечения, однако его выраженность была существенно ниже. Это проявлялось в меньших показателях клинического улучшения и более скромном восстановлении повседневных бытовых навыков. Похожая тенденция была обнаружена при анализе данных по шкале HADS (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей шкал оценки депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона до и после лечения

Примечание. * — достоверность различий с показателями до лечения p<0,05; ** — достоверность различий с показателями до лечения p<0,01.

Комплексный анализ данных выявил значимое клиническое преимущество у пациентов, в лечении которых применялся антиоксидантный препарат, метаболический цитопротектор, антигипоксант и корректор энергетического обмена Цитофлавин. Это преимущество коррелирует с улучшениями показателей анти- и прооксидантного профиля организма, хотя их величины не достигали значений контрольной группы практически здоровых пожилых людей (табл. 3).

Таблица 3. Динамика анти- и прооксидантного профиля организма у больных после лечения

У всех пациентов после проведенной терапии наблюдалось достоверное замедление процессов перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует снижение концентрации МДА, являющегося маркером дисбаланса между антиоксидантной защитой организма и свободно-радикальным повреждением. Важно отметить, что, несмотря на эффективность терапии, уровень МДА в сыворотке крови не достиг показателей, характерных для здоровых лиц.

Наиболее уязвимым звеном антиоксидантной защиты организма оказалось ферментативное звено, что проявилось в значительном снижении активности ключевых ферментов-антиоксидантов, супероксиддисмутазы и каталазы, активность которых упала вдвое. Однако независимо от характера проводимой медикаментозной терапии, у всех пациентов было зафиксировано увеличение концентрации ферментов-антиоксидантов. Это увеличение было более выраженным в группе пациентов, получавших Цитофлавин.

Также у всех пациентов вне зависимости от проводимой терапии было выявлено статистически достоверное (p<0,01) повышение концентрации восстановленного глутатиона, являющегося одним из ключевых компонентов глутатионовой антиоксидантной системы. Однако наиболее благоприятное соотношение между восстановленной и окисленной формами глутатиона было зафиксировано исключительно в группе, получавшей Цитофлавин. Этот факт указывает на усиление активности глутатионовой системы в процессе нейтрализации свободнорадикальных продуктов окисления.

Таким образом, результаты проведенного исследования продемонстрировали снижение активности хронического окислительного стресса у пациентов с БП и депрессивным расстройством, вне зависимости от применяемой терапевтической стратегии. Тем не менее степень выраженности наблюдаемых изменений варьировалась между группами. Наиболее существенные редукции были зафиксированы при использовании комбинации Флувоксамина и Цитофлавин, который в предыдущих исследованиях показал и антиоксидантную и антирадикальную активность в модельных опытах [32].

Отмеченная положительная динамика ряда биохимических маркеров анти- и прооксидантного профиля у пациентов, получавших монотерапию Флувоксамином в сочетании с индивидуальной противопаркинсонической терапией, не исключает наличия аддитивного неспецифического антиоксидантного эффекта и у других лекарственных препаратов [33].

К тому же правильно подобранная противопаркинсоническая терапия демонстрирует эффект, сопоставимый с действием антидепрессантов, а снижение выраженности психосоматической нагрузки приводит к реактивации эндогенных антиоксидантных ферментов [34].

Среди психических расстройств, возникающих при БП, депрессия встречается наиболее часто. Это состояние оказывает негативное влияние на все аспекты жизни пациента, от общего самочувствия пациента до социальной адаптации, а также на эффективность проводимой реабилитации [8, 35, 36].

Важно отметить, что окислительный стресс является одним из патогенетических факторов, вызывающих повреждение нейронов головного мозга, что способствует развитию нейродегенеративного заболевания и депрессии, хотя точные механизмы этих нарушений все еще исследуются.

Проведенное исследование демонстрирует, что терапевтические стратегии для депрессии у больных с БП должны включать коррекцию дисбаланса нейромедиаторов и снижение вредного воздействия свободных радикальных продуктов.

Такой категории пациентов требуется проведение расширенного психиатрического обследования для верификации симптомов депрессии и последующего назначения антидепрессивной и антиоксидантной терапии [37].

Как оказалось, монотерапия только антидепрессантами способна уменьшить выраженность депрессивных симптомов и ускорить восстановление функционирования, но она не обеспечивает полной нормализации психосоматических расстройств и не гарантирует повышения качества жизни пациентов [37].

Полученные данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия с использованием Флувоксамина (эффективного и безопасного антидепрессанта) и Цитофлавина (сбалансированного антиоксиданта, антигипоксанта и энергокорректора нейрометаболического ряда) представляет собой многообещающее направление в лечении депрессивных расстройств, ассоциированных с болезнью Паркинсона. Предполагается, что синергетический эффект достигается за счет взаимодополняющего механизма действия, включающего усиление ингибирования обратного захвата моноаминов и модуляцию нейротрансмиттерного баланса [28].

Данная комбинация обеспечила редукцию усиленного свободнорадикального повреждения, индуцированного активными формами кислорода, и способствовала мобилизации антиоксидантного статуса. Улучшение аэробного метаболизма тканей и купирование гипоксии привели к повышению клеточного биоэнергетического потенциала, что, возможно, окажет протективное действие и замедлит течение заболевания.

Исследование подтвердило, что для успешного лечения депрессии у пациентов с БП необходимо комбинированное применение антидепрессантов и антиоксидантных средств с учетом степени выраженности депрессивного расстройства и уровня окислительного стресса, который может быть оценен по активности эндогенных антиоксидантов. Эти результаты являются основой для разработки новых и совершенствования уже существующих протоколов лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.