Актуальность изучения головных болей напряжения (ГБН) обусловлена широкой распространенностью данной патологии. По данным K. Toom и соавт., патология встречается у 18% взрослых людей в Тарту (Эстония) [1]. В литературе встречаются данные, свидетельствующие о более частой распространенности этого заболевания. Так, D. Desouky и соавт. пишут о том, что ГБН отмечены у 29% студенток в Саудовской Аравии [2].
Цефалгии при ГБН отличаются постоянным, монотонным, тупым, сдавливающим характером, не имеют четкой локализации, чаще диффузные, двусторонние, с максимальной выраженностью в затылочной или теменной области. Боли пульсирующего характера при ГБН почти не бывает. При этом головная боль не усиливается от привычной повседневной физической нагрузки, однако негативно влияет на профессиональную и повседневную деятельность пациентов.
Следует остановиться на психологических аспектах возникновения ГБН и ее течения. Еще H. Wolf установил, что пациент с ГБН обычно представляет собой сенситивную, обязательную личность, постоянно находящуюся в психическом напряжении, с наличием специфической тревожности, сопровождающейся страхом перед возможным обнаружением у нее скрытой ненависти и непереносимости по отношению к родителям или любимым людям [3]. А.М. Вейн писал: «Не вызывает сомнений, что в основе ГБН существенную роль играет наличие хронического эмоционального стресса, который формируется под влиянием индивидуально значимых психогенных факторов у лиц с определенными особенностями личности и недостаточностью механизмов психологической защиты, а также функциональной недостаточностью антиноцицептивных систем. Указанные нарушения приводят к возникновению вегетативно-эндокринной и психомоторной активации, что проявляется повышением мышечного тонуса, ишемией, отеком и биохимическими проявлениями в мышечной ткани» [4].
По данным E. Beghi и соавт., полученным в ходе многоцентрового исследования HADAS, у пациентов с ГБН депрессивные эпизоды регистрировали в 25% случаев, признаки генерализованного тревожного расстройства — в 19%, паническое расстройство — в 5% случаев [5]. Значительное повышение уровня тревоги при хронических ГБН по сравнению с пациентами с эпизодическими ГБН отмечают T.-J. Song и соавт. [6].
Особое внимание привлекают когнитивные аспекты данной патологии. При сравнении результатов нейропсихологического исследования у пациентов с хроническими ГБН по сравнению со здоровыми испытуемыми и пациентами с частыми ГБН отмечены нарушения памяти и внимания [7]. Результаты исследования F.-C. Yang и соавт. показали высокий риск развития когнитивных нарушений у пациентов с ГБН [8].
Наличие как когнитивных, так и эмоциональных нарушений при данном расстройстве ведет к необходимости применения препаратов, влияющих на эти коморбидные расстройства. Введение в терапию современных антиоксидантных препаратов, оказывающих антистрессовый, адаптогенный эффекты и улучшающих энергетические процессы, позволяет надеяться на ускорение процессов восстановления метаболических процессов, более быстрое улучшение состояния больных.
Лекарственный препарат (ЛП) Цитофлавин, выпускаемый ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», представляет собой комплексную субстратную композицию из двух метаболитов — янтарной кислоты в виде Na, N-метилглюкаммония сукцината и рибоксина — и двух коферментов — рибофлавина (В2) и никотинамида (РР). Являясь метаболическим корректором, антиоксидантом, Цитофлавин стимулирует систему антиоксидантной защиты, а также оказывает выраженное положительное воздействие на энергетические процессы в клетке. В комплексе янтарная кислота как антиоксидант инактивирует пероксидазы в митохондриях и повышает активность NAD-зависимых ферментов, а никотинамид и рибофлавин в свою очередь усиливают фармакологическую активность янтарной кислоты. Применение Цитофлавина не только улучшает состояние когнитивных функций, но и оказывает антиастенический и антидепрессивный эффекты [9, 10]. Д.А. Искра показал, что в группе пациентов с хронической посттравматической головной болью, получавших Цитофлавин, отмечен значительный регресс астенической и депрессивной симптоматики [11]. Положительная динамика анализируемых показателей коррелировала с уменьшением частоты цефалгий.
Клинические исследования таблетированной формы Цитофлавина показали эффективность и безопасность его применения при многих формах неврологической патологии [9, 10, 12]. Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности применения Цитофлавина в лечении когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с ГБН.
Материал и методы
Под наблюдением находились 50 пациентов в возрасте от 18 до 50 лет, страдающих ГБН. Средний возраст в исследуемой группе составил 36,9±10,3 года. В зависимости от частоты возникновения приступов головной боли в соответствии с критериями IHS-2013 было выделено две группы: пациенты с частой формой ГБН (ЧГБН) — 30 (60,0%) случаев и хронической формой ГБН (ХГБН) — 20 (40,0%) случаев. Преобладали пациенты женского пола — 32 (64,0%).
Диагностику цефалгий осуществляли в соответствии с классификацией Международного общества по изучению головной боли [13], оценку цефалгий — с помощью цифровой рейтинговой шкалы боли. Неврологическое обследование проводили по общепринятой схеме. Психологическое исследование включало анализ субъективных жалоб на нарушение памяти и внимания, которые оценивали с помощью опросника CFQ (Cognitive Failures Questionnaire), а также исследование когнитивных функций с помощью методики RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test). Уровень тревожности определяли с помощью шкалы самооценки Спилбергера—Ханина. Степень нарушения внимания оценивали при помощи теста непрерывной деятельности TOVA (the Test of Variables of Attention), позволяющего определить состояние внимания и уровень импульсивности по отношению к нормативным данным.
Регистрацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ) проводили с помощью 24-канального цифрового электроэнцефалографа Мицар-ЭЭГ-202 с 19 мостиковыми хлорсеребряными электродами, расположенными на поверхности головы в соответствии с международной системой 10—20. Клиническая ЭЭГ включала в себя регистрацию при закрытых и открытых глазах в течение 3 мин и проведение стандартных функциональных проб. Рутинный анализ кривой состоял в оценке общего функционального состояния мозга, оценке тяжести изменений ЭЭГ и локализации патологических изменений. Перед вычислением спектров ЭЭГ проводили предварительную обработку кривой с помощью пакета программ WinEEG, в ходе которой устраняли артефакты. Участки кривой, которые отклонялись от изолинии более чем на 150 мкВ, интервал перед/после 200 мс, медленные волны частотой 0—1 кол/с и амплитудой более 50 мкВ не анализировали. Спектры ЭЭГ вычислялись следующим образом. Весь интервал записи ЭЭГ разбивали на отрезки равной длины. Длина отрезка, представляющего собой длительность эпохи анализа, равнялась 4 с. Было установлено 50% перекрывание, каждая следующая эпоха (начиная со второй) выделяет отрезок записи ЭЭГ, сдвинутый относительно предыдущей эпохи на половину ее длины. После разделения интервала записи ЭЭГ на отрезки (эпохи анализа) вычисления для каждого канала выполняли отдельно.
Абсолютную мощность ЭЭГ рассчитывали и сравнивали в тета- (4—7 Гц), альфа1- (7—14 Гц), бета1- (14—20 Гц), бета2-диапазонах (20—30 Гц) для эпизодов «глаза закрыты».
В качестве терапевтического средства был использован Цитофлафин в дозе по 2 таблетки 2 раза в сутки. Данный препарат пациенты получали в ходе 2 курсов по 25 дней, с недельным перерывом между ними. Таким образом, продолжительность исследования составила 57—60 дней. Другой терапии в течение данного периода не проводили. Исключение составляли случаи приема анальгезирующих средств для прерывания приступа боли. Интенсивность цефалгии оценивали после завершения первого курса лечения (25—27-й дни) и после окончания лечения (57—60-й дни). Психологические и нейрофизиологические исследования проводили до начала и после окончания лечения.
Безопасность препарата определяли на основании данных о случаях нежелательных явлений или побочных реакций, выявленных у пациентов — участников наблюдения.
Контрольную группу составили 30 практически здоровых человек в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст 35,6±9,3 года).
Статистический анализ данных ЭЭГ проводили с помощью двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений с факторами: номер пробы (до и после курса лечения; число уровней — 2) и локализация электродов (число уровней — 19). Так как данные до и после лечения были получены на одних и тех же индивидуумах, для проверки гипотезы об эффекте лечения по динамике клинико-психологических показателей применяли парный критерий Вилкоксона (критерий для парных наблюдений).
Результаты
Клинико-неврологическое исследование не выявило объективных двигательных нарушений и расстройств чувствительности у обследованных пациентов. При оценке болевого синдрома с помощью цифровой рейтинговой шкалы средняя интенсивность головной боли в исследуемой группе составила 6,3±1,5 балла.
После курса Цитофлавина клиническое улучшение отмечено у 31 пациента с ГБН, что составило 62,0% от всех получавших лечение пациентов. Улучшение выявлено у 22 (73,3%) пациентов с ЧГБН и 9 (73,3%) пациентов с ХГБН (45,0%). Эффект отсутствовал у 19 (38,0%) пациентов.
При оценке головной боли определяли снижение средней интенсивности боли до 3,4±1,1 балла, что свидетельствовало о достоверном улучшении (p<0,05).
После лечения в наблюдаемой группе отмечено достоверное снижение показателей реактивной тревожности, при этом значимых изменений личностной тревожности не зарегистрировано. После курса наблюдали выраженное снижение жалоб на нарушение памяти и внимания (по результатам исследования с помощью опросника CFQ). Наряду с этим необходимо отметить достоверное улучшение вербальной памяти (по результатам исследования с помощью методики RAVLT). Результаты психологических исследований отражены в таблице.
Динамика клинико-психологических показателей у пациентов с ГБН до и после курса лечения Цитофлавином
| Показатель | Пациенты с ГБН (до лечения) | После окончания первого курса (27—30-й дни лечения) | После курса лечения | Контрольная группа |
| Интенсивность головной боли (ВАШ) | 6,3±1,5 | 5,1±2,9 | 3,9±1,4* | 0 |
| Реактивная тревожность | 48,6±5,4 | — | 39,2±6,5* | 21,9±5,6 |
| Личностная тревожность | 51,9±7,1 | — | 48,5±6,4 | 23,2±8,5 |
| Кратковременная слуховая память, объем памяти (число слов) | 7,6±1,7 | — | 8,8±1,1* | 9,2±0,7 |
| Кратковременная слуховая память (число воспроизводимых слов) | 6,1±1,3 | — | 7,5±1,6* | 8,3±1,4 |
Примечание. * — p<0,05 — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем до лечения.
Повторное психофизиологическое исследование после курса лечения Цитофлавином выявило статистически достоверное снижение невнимательности и уровня импульсивности во второй половине теста (рис. 1). Достоверных изменений времени реакции не наблюдали.
Рис. 1. Показатели теста TOVA у пациентов с ГБН до и после лечения Цитофлавином.
По оси абцисс: 1 — пропуски, I половина; 2 — пропуски, II половина; 3 — ложные нажатия, I половина; 4 — ложные нажатия, II половина; по оси ординат: — показатели теста TOVA (% ошибок).
При первичном рутинном анализе ЭЭГ на фоне закрытых глаз у многих пациентов в затылочных или затылочно-теменных отведениях обоих полушарий отмечены недостаточно регулярный, часто немодулированный или слабомодулированный, заостренный альфа-ритм, наличие групп бета-волн, единичных или сгруппированных заостренных тета-волн, полиморфных заостренных волн, полифазных потенциалов, у некоторых пациентов альфа-ритм был нерегулярным, деформированным, часто перемежался заостренными волнами, полифазными потенциалами. Знаков эпилептиформной активности ни у кого из пациентов не зарегистрировано.
При повторном визуальном анализе после лечения отмечено уменьшение количества бета- и тета-волн, заостренных волн, полифазных потенциалов в затылочных отведениях обоих полушарий. Альфа-ритм у многих пациентов стал более регулярным. Существенных изменений амплитудных значений в затылочно-теменных отведениях не наблюдали.
Сравнение мощности альфа-диапазона в затылочных отведениях обоих полушарий на фоне закрытых глаз до и после проведенного лечения показало статистически значимое увеличение абсолютной мощности (p<0,05) (рис. 2).
Рис. 2. Показатели абсолютной мощности альфа-диапазона ЭЭГ у пациентов с ГБН до и после лечения Цитофлавином.
По оси абцисс: 1 — отведение 01; 2 — отведение 02; по оси ординат — показатели абсолютной мощности альфа-диапазона ЭЭГ (%).
Нежелательные побочные эффекты и осложнения не отмечены.
Обсуждение
В ходе данного исследования установлено, что использование Цитофлавина позволяет уменьшить клинические проявления ГБН и когнитивные нарушения у пациентов, страдающих данным расстройством. На фоне приема препарата происходит снижение интенсивности цефалгий, уменьшение тревоги, улучшение памяти и внимания. Необходимо отметить, что результаты применения Цитофлавина оказались выше при лечении ЧГБН. Данный факт можно объяснить тем, что пациенты с ХГБН отличаются выраженными эмоционально-личностными нарушениями, наличием депрессии, более высоким уровнем дезадаптивных установок, оказывающих неблагоприятное влияние на прогноз заболевания [14, 15].
Немаловажно, что применение ЛП Цитофлавин не сопровождается нежелательными побочными эффектами и осложнениями.
Согласно нейрофизиологическим данным, наблюдаемая у пациентов с ГБН, дисфункция неспецифической регуляции со стороны ретикулярной формации ствола мозга оказывает влияние на работу различных компонентов внимания, его низкую устойчивость, снижение уровня мотивации при выполнении когнитивных задач, а также снижение способности к игнорированию незначимой информации. После лечения психологические и нейрофизиологические данные показали улучшение общего функционального состояния головного мозга, что свидетельствует об оптимизации корково-подкорковых взаимодействий.
Результаты настоящего исследования позволяют сделать вывод об эффективности применения Цитофлавина в лечении ГБН. Не являясь напрямую анальгетическим средством, Цитофлавин влияет на патогенетические звенья возникновения ГБН, когнитивные и эмоциональные нарушения, что позволяет улучшить социальную адаптацию пациентов и тем самым способствует уменьшению клинических проявлений заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.