Известно, что шизофрения является заболеванием со сложной этиологией, включающей взаимодействие генетических и средовых факторов. В настоящее время большое внимание привлекает когнитивный дефицит, который является одной из ключевых характеристик этого заболевания. Он присутствует на всех его этапах и проявляется замедлением скорости обработки информации и нарушениями широкого круга познавательных процессов, включая различные аспекты вербальной и зрительно-пространственной эпизодической памяти и научения, рабочей памяти, регуляторно-исполнительных функций, внимания и мышления [1, 2].

Генетические исследования когнитивных нарушений при шизофрении направлены на: 1) раскрытие этиопатогенеза шизофрении и 2) поиск молекулярных основ собственно когнитивных аномалий. В рамках работ по первой проблеме когнитивные признаки используют для поиска генов, связанных с риском развития шизофрении, в качестве ее эндофенотипов. Предполагается, что когнитивные аномалии отражают генетически обусловленную уязвимость к ведущим к заболеванию факторам и могут опосредовать связь между генами и диагнозом [3]. Основанием для этого предположения является наличие среди когнитивных нарушений, таких, которые присутствуют вне зависимости от активности болезненного процесса — т. е. в продроме шизофрении и у непораженных родственников пациентов. Кроме того, показано, что оценка наследуемости отдельных когнитивных нарушений и общего уровня когнитивного функционирования в семьях больных значима и может достигать 98% [4].

С другой стороны, наблюдаемая после манифестации шизофрении когнитивная дисфункция тесно связана с адаптацией пациентов в повседневной жизни как непосредственно в момент обследования, так и в отдаленной перспективе, определяя долгосрочный прогноз исхода болезни [5]. Ввиду этого когнитивный дефицит рассматривается как важнейшая терапевтическая мишень. Средства воздействия на нее пока не найдены. Генетические исследования типичных для шизофрении нарушений когнитивных процессов могут пролить свет на их биологические основы, подсказывая пути поиска новых лекарственных средств.

Молекулярно-генетические исследования когнитивных нарушений у больных шизофренией проводятся с начала 2000-х годов. Подходы к выявлению генов, связанных с когнитивным дефицитом, эволюционировали одновременно с методологическим прогрессом в области молекулярной биологии и генетики. Накоплен огромный фактический материал, нашедший отражение в ряде обзоров [6—8]. В настоящей работе будут рассмотрены основные парадигмы и перспективы молекулярно-генетических исследований когнитивного дефицита при шизофрении, необходимые для понимания того, каким образом они могут способствовать решению задач, стоящих перед биологической психиатрией.

Основным в генетических исследованиях когнитивного дефицита при шизофрении долгое время оставался анализ ассоциаций с функциональными генами-кандидатами, т. е. генами, выбранными для анализа с учетом функций кодируемых ими продуктов. В случае шизофрении это были гены, предположительно имеющие значение для патогенеза заболевания. Первым и типичным примером такого подхода является изучение связи между когнитивными нарушениями и геном-кандидатом для шизофрении — СОМТ, кодирующим катехол-о-метил-трансферазу. Эта серия работ была начата M. Egan и соавт. [9]. Исследователи обосновали выбор СОМТ для поиска генетических основ когнитивных нарушений существенной ролью катехол-о-метилтрансферазы в регуляции дофаминового обмена в префронтальной области мозга, гипофункция которой считается одним из важнейших проявлений патогенеза заболевания. Катехол-о-метилтрансфераза инактивирует выделенный в синаптическое пространство дофамин, превращая его в 3-метокситирамин. Значение СОМТ для дофаминергической регуляции функции лобной коры объясняется низким уровнем экспрессии белка-транспортера дофамина в этих отделах. Проанализировав в гене СОМТ полиморфный локус Val158Met (rs4680), аллель Met которого связан с падением активности фермента, в выборках больных шизофренией, их здоровых братьев и здоровых из группы контроля, авторы показали, что Val158Met ассоциирован как с регуляторно-исполнительными функциями, так и активацией префронтальной коры во время выполнения задачи на рабочую память. Затем последовали многочисленные работы, направленные на изучение роли СОМТ (преимущественно локус Val158Met) в вариативности общего интеллекта^​1​᠎, регуляторно-исполнительных функций, рабочей памяти и ряда других когнитивных способностей. Обобщение опубликованных данных с помощью метаанализа показало слабую связь этого полиморфизма с общим интеллектом, независимо от диагноза, и чуть больший размер эффекта у больных по сравнению со здоровыми для рабочей памяти. Это позволило авторам метаанализа заключить, что, несмотря на многообещающее начало, локус COMT Val158Met слабо, если вообще связан с когнитивными функциями как в норме, так и при шизофрении [10]. Вопреки этим результатам роль гена СОМТ в нарушениях когниций при шизофрении остается в центре внимания исследователей [11—14], хотя он стал преимущественно рассматриваться как компонент межгенного [11, 14] или генотип-средового взаимодействия [13].

Самое масштабное изучение когнитивных нарушений при шизофрении в рамках подхода с использованием функциональных генов-кандидатов было проведено Консорциумом по генетике шизофрении (COGS), объединяющим семь исследовательских центров [15]. На основании анализа опубликованных данных авторы работы выбрали 94 гена и создали чип для анализа 1536 однонуклеотидных замен в них. Затем чип был использован для поиска ассоциаций с 12 психофизиологическими и когнитивными эндофенотипами шизофрении в выборке, состоящей из пациентов и их родственников (всего 340 человек из 130 семей). Исследователей интересовали не только единичные ассоциации, но и в большей степени гены, связанные сразу с несколькими эндофенотипами, т. е. обладающие плейотропным эффектом. По их мнению, такие гены являются наиболее перспективными маркерами для раннего выявления лиц, предрасположенных к развитию заболевания, особенно среди тех, кто находится в группе высокого клинического риска, на стадии продрома. Значимые ассоциации эндофенотипов были найдены со 177 маркерами в 46 генах. Половина этих генов была связана с двумя эндофенотипами и более, а восемь из них (CTNNA2, DISC1, ERBB4, GRID2, GRM1, NOS1AP, NRG1, RELN) показали значительный плейотропный эффект — ассоциацию с четырьмя эндофенотипами и более. Авторы работы обращают внимание, что шесть из этих восьми генов прямо или косвенно вовлечены в обмен глутамата. Кроме того, из 16 протестированных ими генов глутамат-ергического пути 14 были ассоциированы хотя бы с одним эндофенотипом. Все вместе это подчеркивает роль глутаматергического обмена в развитии шизофрении и связанного с болезнью когнитивного дефицита.

В результате изучения функциональных кандидатов были выявлены генетические варианты, которые могут влиять на когнитивные признаки в норме и у больных шизофренией [6, 8, 16]. Полученные данные позволяют говорить как о каузальных генах, вносящих вклад в развитие болезни и оказывающих эффект на ряд ее проявлений, включая когнитивную сферу (например, гены глутаматергической системы), так и о генах-модификаторах, не связанных с этиологией психоза, но определяющих степень поражения той или иной когнитивной функции (например, BDNF [8]). Однако в основном эффекты изученных генов оказались малы, а ассоциации плохо воспроизводимы. Кроме того, «кандидатный» подход подвергся критике за некоторую упрощенность, поскольку когнитивные признаки являются полигенными и определяются аддитивными (суммарные) и эпистатическими (отражающие взаимовлияние) эффектами большого количества генов с малым вкладом в вариативность признака [17]. Наконец, «кандидатный» подход ограничен рамками существующих представлений о патогенезе шизофрении и не позволяет выявить принципиально новые гены, участвующие в развитии заболевания.

Определенные надежды на раскрытие генетической архитектуры когнитивных нарушений были возложены на исследования типа GWAS (genome-wide association study, полногеномное сканирование ассоциаций). Полногеномное сканирование включает в себя анализ ассоциаций признака одновременно с большим количеством генетических маркеров (используют от сотен тысяч до нескольких миллионов однонуклеотидных замен), покрывающих весь геном, без учета функций генов и предварительных гипотез. Наиболее масштабные GWAS проведены в отношении диагноза шизофрении. Помимо отдельных групп, осуществляющих GWAS, работает международный мега-проект «Консорциум психиатрической геномики» (Psychiatric Genomics Consortium, PGC), объединивший более 800 ученых из 36 стран мира (включая Россию), что к настоящему времени позволило собрать выборку размером более 35 000 человек и найти 128 ассоциированных с шизофренией локусов [18].

Выявленные в ходе GWAS генетические варианты, связанные с риском шизофрении, могут рассматриваться в качестве позиционных кандидатов для когнитивной дисфункции пациентов. Однако чаще изучение ассоциаций данных вариантов с когнициями продиктовано другой логикой. Дело в том, что роль в развитии заболевания большинства выявленных в GWAS генов риска, как правило, неясна, так как среди них практически не встречаются ранее изученные функциональные кандидаты. Следует учитывать, что сам ассоциированный локус нельзя рассматривать как каузальный в отношении заболевания, поскольку ассоциация указывает только на участок ДНК, вблизи которого может быть расположен ген, вносящий вклад в развитие шизофрении. Чтобы понять роль выявленных в GWAS локусов в этиопатогенезе шизофрении, потребовался анализ их связи с отдельными проявлениями заболевания, включая когнитивные признаки. В качестве одного из самых характерных примеров можно привести полиморфизмы в локусе гена ZNF804A, кодирующего цинк-пальцевый белок 804A, в том числе rs1344706 [19]. Наличие классического C2H2 цинк-пальцевого домена позволяет предположить, что белок может связываться с ДНК, тем самым регулируя экспрессию генов. Чтобы установить хотя бы некоторые вехи на пути от гена к заболеванию, исследователи изучили влияние rs1344706 на экспрессию ZNF804A, структуру мозга, мозговую активность при выполнении когнитивных задач и непосредственно когнитивное функционирование. Было показано, что максимальная экспрессия ZNF804A наблюдается в пренатальный период и действительно связана с полиморфизмом rs1344706 [20, 21]. Кроме того, было подтверждено, что ZNF804A может регулировать экспрессию многих как вовлеченных в клеточную адгезию, рост нейритов и дендритов генов, так и генов-кандидатов для шизофрении COMT, DRD2, PRSS16 и PDE4 (см. обзор [22]). На этом основании можно было бы ожидать влияния генотипа по локусу rs1344706 на структуру мозга, лежащую в основе его функционирования и процессов обработки информации. Однако, несмотря на отдельные находки, противоречивость данных [22] и отрицательные результаты последних работ, проведенных на больших выборках [23—25], делают маловероятной ассоциацию полиморфного локуса rs1344706 с особенностями строения серого и белого вещества мозга. В группах здоровых и больных показано влияние rs1344706, хотя и неоднозначное, на функциональную активность мозга [22], но его ассоциация с успешностью выполнения когнитивных задач в норме в большинстве работ отсутствует [25—29]. Лишь в двух исследованиях при обследовании здоровых удалось выявить связь минорного аллеля с замедлением скорости обработки информации [30] и увеличением времени реакции в конфликтных условиях при выполнении задачи на внимание [31]. У больных при изучении влияния гена ZNF804A на когниции были получены парадоксальные результаты. Вскоре после обнаружения ассоциации ZNF804A с шизофренией в GWAS эта же группа исследователей изучили связь полиморфизма rs1344706 с общим интеллектом, эпизодической и рабочей памятью и вниманием в ирландской выборке (297 больных и 165 здоровых) и репликационной когорте из Германии (251 больной и 1472 здоровых) [26]. Оказалось, что аллелю риска соответствует относительная сохранность эпизодической и рабочей памяти больных. Эта закономерность проявлялась еще более отчетливо при исключении из анализа лиц с низким IQ. Таким образом, ген действовал преимущественно в подгруппе пациентов с относительно сохранным интеллектом. M. Van Den Bossche и соавт. [32] при изучении рабочей памяти, внимания и скорости обработки информации у 83 больных нашли связь между носительством аллеля риска и увеличением скорости обработки информации. Учитывая результаты J. Walters и соавт. [26], M. Chen и соавт. [28] оценили эффект взаимодействия генотипа по локусу rs1344706 с общим интеллектом на рабочую память и внимание. Эффект оказался значимым в группе больных и отсутствовал у здоровых. При этом аллель риска был связан с ухудшением когнитивных показателей у пациентов с высоким общим интеллектом и их улучшением у больных с низким IQ. Лишь в работе R. Hashimoto и соавт. [27], изучавших ассоциации rs1344706 с различными видами памяти и внимания, у больных шизофренией была найдена связь между гомозиготным носительством аллеля риска и снижением когнитивного показателя (зрительная память). Учитывая неожиданные ассоциации между аллелем риска и улучшением когнитивного функционирования больных, а также корреляции rs1344706 не только с шизофренией, но и биполярным аффективным расстройством, G. Donohoe и соавт. [33] предположили, что rs1344706 связан с подтипами психозов, для которых нейрокогнитивный дефицит не очень характерен в отличие от нарушений социальных когниций (способности понимать психическое состояние других людей).

Другой релевантной изучению когнитивного дефицита при шизофрении линией работ являются полногеномные исследования нормальной вариативности когнитивных способностей. Пока устойчивых, воспроизводимых значимых ассоциаций с общим интеллектом или отдельными когнитивными характеристиками выявлено не было [34—39]. Однако когнитивные GWAS быстро набирают обороты, особенно в рамках международных консорциумов, таких как Консорциум когнитивной геномики (Cognitive Genomics Consortium, COGENT), включающий 7 исследовательских центров и объединяющий данные более 5000 человек, и Консорциум геномной эпидемиологии кардиологических расстройств и старения (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology, CHARGE), в недавней публикации которого был представлен метаанализ данных 53 949 человек старше 45 лет [40]. Метаанализ позволил выявить три хромосомных участка (6q16.1, 14q12 и 19q13.32), на которых располагались все 13 генетических маркеров, значимо связанных с g. При этом маркер rs10119 находился вблизи гена APOE, который является одним из наиболее важных генов-кандидатов для интеллекта в пожилом возрасте. Интересно, что из 362 маркеров, показавших номинальную (без поправки на множественность сравнений) ассоциацию с общим интеллектом, около 190 ранее были номинально связаны с образовательными достижениями (годы обучения и получение образования как минимум на уровне колледжа) в GWAS Консорциума генетических ассоциаций в социальных науках, основная выборка которого составила 101 069 человек, а репликационная — 25 490 [41]. Наконец, недавно G. Davies и соавт. [42], используя данные Британского биобанка, на выборке из 112 151 человека в возрасте от 40 лет и старше нашли 149 локусов на хромосомах 22, 7 и 14, значимо ассоциированных в полногеномном анализе с показателем абстрактного мышления, 36 — на хромосомах 12 и 2 для времени реакции, ни одного — для декларативной зрительной памяти и 1115 — для образовательных достижений, с высокими генетическими корреляциями (до 0,73) между тремя когнитивными признаками. Некоторые из этих находок они сравнили с результатами трех предыдущих исследований, два из которых описаны выше [40, 41], а третье было посвящено генетике детского интеллекта [43]. Авторы продемонстрировали хорошую воспроизводимость результатов для образовательных достижений: связанные с ними однонуклеотидные замены с высокой частотой встречались среди тех маркеров, которые ранее были ассоциированы как с образовательными достижениями, так и общим интеллектом. Для отдельных когнитивных функций результаты оказались менее убедительными: данные для абстрактного мышления показали ряд совпадений с локусами, ассоциированными ранее с интеллектом детей и взрослых лиц, а данные для времени реакции — ни одного.

В отличие от анализа когниций в общей популяции полногеномные исследования когнитивных нарушений в когортах больных шизофренией пока немногочисленны и проводятся на небольших выборках. Вероятно, это объясняется трудностями формирования групп адекватного требованиям GWAS размера, поскольку для оценки когниций следует проводить индивидуальное нейропсихологическое тестирование каждого пациента с получением полной информации по всем использованным тестам. Соответствующие исследования шизофрении [44] показали, что критической точкой, переход которой обусловил существенный прогресс в выявлении новых ассоциаций методом GWAS, явилась когорта в 13 000 человек. Для когнитивного дефицита выборки пока включают в лучшем случае несколько сотен больных шизофренией, что не обеспечивает достаточной полноты исследования. Обычным результатом таких работ является список новых потенциальных кандидатов для когнитивного дефицита, составленный из полиморфных локусов, показавших номинальную связь с когнициями. Так, R. Hashimoto и соавт. [45] провели полногеномное сканирование ДНК 166 больных в поисках вариантов, ассоциированных с когнитивным снижением — разницей между текущим и преморбидным IQ. Авторы не выявили ассоциаций, достигавших принятого для GWAS уровня значимости (p=5×10^{– 8}), однако предложили четыре гена-кандидата для когнитивного снижения, включая новый для шизофрении локус CSMD1. Уже упоминавшаяся группа исследователей [46], объединенная в рамках COGS, на выборке, расширенной до 286 семей больных, провела полногеномный анализ сцепления с эндофенотипами шизофрении. Было найдено несколько номинально значимых ассоциаций, которые могут представлять интерес для дальнейших исследований. В частности, имела место ассоциация между распознаванием эмоций и маркером на хромосомном участке 1p36, вблизи которого расположено несколько генов, включая ген рецептора серотонина типа 6 (HTR6), характеризующегося высокой аффинностью к ряду типичных и атипичных нейролептиков.

Как и в случае GWAS, шизофрении, выявляемые в когнитивных GWAS ассоциации оказываются, как правило, неожиданными, а роль генов, которые могут отвечать за них, в когнитивных процессах неясна, что вместе с низкой воспроизводимостью результатов ставит под сомнение многие находки. Для преодоления этой проблемы современные работы, как правило, включают в себя дополнительный анализ найденных ассоциаций. Например, D. Dickinson и соавт. [47] при полногеномном сканировании 339 больных шизофренией и 363 контрольных случаев нашли ассоциацию общего интеллекта (g) с полиморфными локусами в гене кальциевого канала SCN2A, причем один из вариантов (rs10174400) объяснял 10% дисперсии g. Далее авторы проверили наличие данной ассоциации в группе из 147 сиблингов больных и репликационной выборке из 668 больных шизофренией, а также изучили связь rs10174400 с показателями активации префронтальной коры во время выполнения задачи на рабочую память (87 больных и 397 здоровых) и экспрессией мРНК в ауто-псийном мозге 64 больных и 61 здорового. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что ген SCN2A и биология кальциевых каналов действительно вносят вклад в когнитивные нарушения у пациентов и их непораженных родственников.

Данные о вкладе конкретных генетических вариантов в выраженность когнитивных нарушений при шизофрении, полученные как с использованием генов-кандидатов, так и в ходе GWAS, несомненно, важны для подтверждения существующих и формирования новых биологических гипотез происхождения когнитивного дефицита при шизофрении. Однако GWAS показали, что существенная часть наследуемости шизофрении и когниций объясняется полигенным компонентом, состоящим из тысяч общих однонуклеотидных замен с очень малыми индивидуальными эффектами на поведение [48, 49]. В силу этого анализ единичных генов не может обеспечить ни надежный уровень прогноза заболевания и его проявлений, ни полного понимания биологических путей развития когнитивных аномалий. Одним из новых подходов, учитывающих сложную природу изучаемых признаков, является использование полигенных профилей (баллы). Полигенный профиль объединяет большое количество независимых (несцепленные) полиморфных локусов, ассоциированных с шизофренией или когнитивным признаком по данным GWAS, с учетом силы связи между конкретным генетическим вариантом и изучаемым признаком. В качестве показателя силы связи используют полученные в ходе GWAS размеры эффектов, отношения шансов или уровни значимости ассоциаций для каждого локуса (при формировании полигенного профиля риска шизофрении большинство исследователей опираются на данные PGC). Полигенные баллы, вычисленные на основе имеющихся GWAS, используют для предикции выраженности признака в новых выборках. Такой подход позволяет учесть аддитивное действие генов на изучаемые явления. Применение полигенных профилей представляется перспективным для решения многих задач персонификации помощи больным, включая прогноз формирования когнитивного дефицита. Помимо этого, с помощью полигенных баллов можно оценить степень генетической общности между шизофренией и когнициями, что важно для понимания патогенеза шизофрении и выявления молекулярных мишеней терапевтического воздействия на когнитивный дефицит. Для оценки генетической общности разработаны новые методы вычисления генетических корреляций [50] и процедура анализа обогащения набора генов (GSEA — gene set enrichment analysis) [51].

Оценку влияния полигенного профиля риска шизо-френии на когниции впервые осуществили A. McIntosh и соавт. [52]. Исследователи определили генотипы людей, рожденных в 1936 г. (n=937) и прошедших когнитивное тестирование в 11- и 70-летнем возрасте, и на основании существующих данных GWAS для каждого испытуемого вычислили полигенный балл риска шизофрении. Оказалось, что он отрицательно коррелирует с IQ в пожилом возрасте и динамикой интеллектуальных способностей на протяжении жизни. Этот результат авторам удалось подтвердить данными метаанализа основной и репликационной выборки лиц, рожденных в 1921 г. (517 человек). В работе Консорциума когнитивной геномики было показано, что полигенный балл риска шизофрении предсказывает взрослый интеллект, и, наоборот, когнитивный полигенный балл является предиктором риска шизофрении [53]. С помощью вычисленных на основе полигенных баллов генетических корреляций W. Hill и соавт. [54] подтвердили генетическую связь между заболеванием и интеллектом в пожилом возрасте и ее отсутствие с общим интеллектом в детстве. Более детальное исследование различных когнитивных процессов в детском возрасте, проведенное L. Hubbard и соавт. [55], также продемонстрировало, что общий интеллект в детском возрасте не влияет на риск шизофрении. Вместе с тем полигенный балл риска шизофрении оказался связан с невербальным интеллектом детей. Более того, полигенный балл детского невербального интеллекта позволял предсказать риск шизофрении в выборке взрослых (больные шизофренией и контрольные наблюдения). И наконец, вычисление генетических корреляций между полигенными баллами показало, что риск шизофрении имеет 14% общей дисперсии с детским невербальным интеллектом, в то время как с общим — только 4%.

Разочаровывающим результатом использования полигенных баллов является низкая доля объясняемой вариативности признаков. Так, полигенные баллы шизо-френии объясняли в разных работах от 0,1 до 2% дисперсии когнитивных характеристик [56, 57], что не отличается от вклада отдельных генов-кандидатов и недостаточно для прогноза или разделения больных на группы с разным уровнем дефицита. Повышение доли объясняемой дисперсии когниций, по-видимому, может быть достигнуто при учете не только аддитивных, но и эпистатических эффектов генов. Это было показано K. Nicodemus и соавт. [58]. Исследователи проанализировали вклад аддитивных и эпистатических взаимодействий генов, включенных в тот же биологический путь, что и ген ZNF804A, в выборке из 424 психически больных, прошедших когнитивное тестирование. Для вычисления полигенных баллов использовали ассоциированные с шизофренией биологически релевантные полиморфные локусы из базы данных PGC. Более высокие полигенные баллы были связаны с ухудшением IQ, памяти и социальных когниций, объясняя от 1 до 3% вариативности когнитивных признаков. На тренировочной выборке в 170 человек проверяли, увеличивается ли доля объясняемой дисперсии при добавлении в модель эффектов взаимодействия между какой-либо парой генетических маркеров. Лучшие модели повторно тестировали на двух дополнительных выборках (170 больных шизофренией и 84 — с психозами). В результате было показано, что в группе больных шизофренией учет эпистатических взаимодействий увеличивает долю объясняемой дисперсии пространственной рабочей памяти с 1,2 до 4,8%. Эти данные не только поддерживают представления о роли связанного с ZNF804A пути в когнитивной дисфункции больных шизофренией, но и ясно демонстрируют необходимость учета эпистатических эффектов генов. Следует отметить, что S. Ripke и соавт. [59] не нашли значимых эффектов попарного взаимодействия между 128 локусами риска шизофрении на развитие заболевания. Возможно, эпистатические эффекты выявляются только внутри отдельных биологических систем, вовлеченных в патогенез шизофрении.

Изучение эпистатических эффектов даже внутри одной биологической системы затруднено в связи с необходимостью перебора большого числа вариантов взаимодействий, что отдаляет решение задачи персонифицированного прогноза. Однако использование полигенных данных уже сейчас дает возможность тестировать конкретные биологические гипотезы.

Так, группа норвежских ученых [60, 61] исходила из того, что гены, преимущественно или исключительно экспрессирующиеся в определенной области мозга, имеют когнитивную специфику и это можно использовать для анализа механизмов когнитивных нарушений, связанных с психическими заболеваниями. В серии работ они проверили, насколько перекрываются: 1) наборы генов, преимущественно или исключительно экспрессирующихся во фронтомедиальной, височной и затылочной коре (такие наборы были выделены с помощью модельных животных), с генами, ассоциированными с когнитивными признаками в собственном GWAS здоровых; 2) эти «когнитивные наборы» генов с генами, ассоциированными с шизофренией по данным крупнейших GWAS; 3) наборы генов с разной локализацией экспрессии с наборами генов риска шизофрении. Исследователи применили анализ обогащения наборов генов. С его помощью, в частности, проверили, какая доля ассоциированных с когнициями генов находилась в верхней части списка генов, ранжированных по силе связи с риском шизофрении. Полученные в этой области данные показали, что вербальное научение и когнитивное торможение имеют определенную генетическую общность с риском развития шизофрении и что невербальный интеллект в норме связан с генами, экспрессирующимися в височной коре. Однако не было установлено отчетливых связей между наборами генов, представляющих определенный регион коры, и генами риска по шизофрении.

Группа ученых из университета Джонса Хопкинса (США) и их японские коллеги [62] тестировали гипотезу о том, что номинально связанные с когнитивными нарушениями при полногеномном сканировании генетические варианты должны накапливаться в функциональных генных сетях, имеющих отношение к патогенезу шизофрении. GWAS основной (411 здоровых) и репликационной (257 больных шизофренией) выборок позволил отобрать 191 полиморфный локус, умеренно ассоциированный с когнициями. Биоинформатический анализ показал, что те 115 из 191 полиморфного локуса, которые расположены вблизи генов, группируются преимущественно в две сети, вовлеченные в патогенез шизофрении, — обеспечивающую активность рецепторов глутамата и активность иммунной системы, связанную с комплексом гистосовместимости (MHCI).

Приведенные в статье материалы иллюстрируют размах и методологическую сложность исследований, направленных на поиск связи между структурными особенностями ДНК и шизофренией с сопутствующим ей когнитивным дефицитом. Несмотря на значительные достижения в понимании генетических основ заболевания и быстро растущее количество данных о генетических коррелятах когнитивных функций в норме и патологии, большая часть проявлений риска развития шизофрении и когнитивных нарушений больных остается необъясненной [63]. Накопленные в области молекулярной биологии и генетики сведения о функциональной сложности работы генома привели к признанию роли эпигенетических факторов в развитии шизофрении. Эпигенетические процессы, регулирующие экспрессию генов путем модификаций хроматина, были объявлены «недостающим фрагментом» этиологического пазла заболевания [63]. Можно ли надеяться на роль эпигенетики и в объяснении механизмов когнитивного дефицита больных?

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 16−15−00056).

Конфликт интересов отсутствует.