Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) — наследственный аутосомно-доминантный опухолевый синдром, встречающийся в мире в среднем с частотой от 1:2132 до 1:4712 [1]. Характерными для НФ1 клиническими проявлениями являются пигментные пятна цвета кофе с молоком (CALM — café-au-lait macules) диаметром более 5 мм в допубертате и более 15 мм в постпубертате — 99%) в количестве более 6, гамартомы радужной оболочки глаз (узелков Лиша), кожные и подкожные нейрофибромы, глиомы зрительных нервов и плексиформные нейрофибромы. В соответствии с критериям Национального института здоровья (National Institutes of Health — NIH), диагноз НФ1 можно установить при наличии двух из вышеперечисленных симптомов, либо одного признака и наличия НФ1 у кровных родственников [2]. Причиной болезни являются мутации в гене NF1, который кодирует нейрофибромин, являющийся супрессором опухолей и негативно регулирующий активность протоонкогенов Ras [3]. Ген NF1 отличается повышенной мутабельностью, поэтому не менее 50% случаев НФ1 являются спорадическими [4].

Наиболее частыми и первыми симптомами НФ1 являются CALM, которые выявляются у 96,5% пациентов с НФ1. Кожные и/или подкожные нейрофибромы определяются более чем у 99%, узелки Лиша — у 70%, плексиформные нейрофибромы — у 50% больных НФ1 [2]. Крайне редко встречающиеся в общей популяции злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (MPNST) выявляются у 13% больных НФ1 [5]. Определяется также повышенная частота скелетных аномалий: сколиоз определяется у 26,6% [6], низкий рост — у 24% [7], псевдоартроз (ложный сустав) костей — у 5% пациентов [2].

При НФ1 часто поражается головной мозг [8], поэтому в среднем у 40% определяются трудности в обучении вследствие когнитивного дефицита. Среднее значение IQ у больных НФ1 составляет 85—90 [4]. Характерны также различные психологические расстройства. Синдром дефицита внимания и гиперактивности определяют у 40%, расстройства аутистического спектра — у 28% [4], клинически значимая депрессия — у 19%, а тревожные расстройства — у 15% больных НФ1 [9]. У 8,1% пациентов выявляют эпилептический синдром (из них генерализованные тонико-клонические приступы — у 16,8%, фокальные — у 54,2%; на фоне 1—2 противосудорожных препаратов отсутствие приступов определено у 68,5%; медиана возраста — от 3,5 до 12 лет) [10]. Для выявления и коррекции психологических расстройств и когнитивного дефицита у больных НФ1 необходимо внедрение в план обследования консультаций невролога и психолога [4, 9].

К диагностируемым при помощи МРТ и КТ головного мозга проявлениям НФ1 относятся глиомы зрительных нервов у 27% пациентов, опухоли головного мозга — у 10 %, гидроцефалия — у 7,7 % [11]. Более чем у 50% больных НФ1 определяются очаги Т2-взвешенных гиперинтенсивных сигналов в головном мозге, которые ассоциированы с худшими результатами когнитивных функций и мелкой моторики [12]. Глиомы головного мозга у пациентов с НФ1 характеризуются изменениями в путях RAS/MAPK, мутациями IDH и гистона H3. В астроцитомах высокой степени злокачественности при НФ1 определяются мутации в гене ATRX и альтернативный фенотип удлинения теломер [13]. Определяемые при НФ1 кисты головного мозга могут в действительности представлять собой неопластические процессы, эпигенетически сходные с менингиомами [8]. Альтернативой стандартной химиотерапии опухолей головного мозга при НФ1 является ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы селуметиниб, показавший свою эффективность во 2 фазе клинических испытаний [14]. В лечении глиом зрительных нервов обнадеживающие результаты показали блокаторы путей mTOR и стратегии ингибирования микроглии, моноклональное антитело против фактора роста эндотелиев сосудов [15]. Наиболее эффективно лечение при раннем обнаружении данных неоплазм [14, 15].

Исследование НФ1 проведено в различных регионах России, главным образом в городе Москве, где в ФГБНУ «Медико-генетический научный центры» было выявлено 303 мутации в гене NF1 в ДНК периферической крови пациентов (106 нонсенс-мутаций, 79 — frame-shift, 53 — миссенс-вариантов, 43 — мутаций сайтов сплайсинга, 17 — протяженных делеций, 5 — делеций без сдвига рамки считывания [16]. В 2021 году опубликованы результаты ретроспективного анализа данных о пациентах с НФ1 из медико-генетического отдела ГБУЗ Новосибирской области «ГКБ №1». Было зарегистрировано 192 больных НФ1 данной области, частота встречаемости составила 1:14500 (56% спорадических случаев), результатов молекулярно-генетического исследования не представлено [17]. Было описано 20 больных НФ1 в городе Курске в возрасте от 11 мес до 12 лет [18], 24 пациента с НФ1 из Воронежского региона [19].

Анализ отечественной научной литературы показывает, что большинство публикаций посвящены описанию отдельных случаев НФ1. Так, были представлены данные редкого случая нейрофиброматоза с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей у пациента с НФ1 из Твери. Пациентке была ампутирована верхняя конечность в связи с массивной плексиформной нейрофибромой, доставляющей ей моральные и физические страдания [20]. Представлены результаты 3 робот-ассистированных операций по удалению плексиформных нейрофибром, шванном и феохромацитомы у больных НФ1 [21]. Описан уникальный случай сочетания НФ1 с рассеянным склерозом у пациента из Москвы [22]. Дано клиническое описание пациента с НФ1, получающего лечение селуметинибом и представлены фотографии проявлений болезни по данным ГБУЗ Московской области «НИ КИ детства» МЗ Московской области. Обозначены побочные эффекты применения селуметиниба [23]. Опубликованы результаты комбинированного лечения (хирургическая резекция и прием селуметиниба) плексиформных нейрофибром корешков S1, 2, 3 [24].

Материал и методы

Проведен анализ данных о пациентах с НФ1 из Республики Башкортостан (РБ), состоящих на учете у врача-генетика в ГБУЗ «Республиканский медико-генетический центр» с установленным диагнозом НФ1. Средний возраст пациентов составил 30,6 года, диапазон от 8 мес до 85 лет). Соотношение лиц женского и мужского пола составило 1:1 (52% женщин и 48% мужчин), этнический состав пациентов соответствует распределению населения в республике.

Проведен анализ доступности специализированной помощи пациентам, наличия необходимых специалистов (врачей-генетиков, неврологов, психологов). Все исследования велись с соблюдением норм биомедицинской этики и соответствуют стандартам GCP (Good Clinical Practice). Определены особенности клинических проявлений НФ1 у больных из РБ и сравнение полученных данных с общемировыми.

Для качественных бинарных данных проводили статистическую обработку с использованием интерактивной таблицы сопряженности 2×2 с вычислением статистик связи (критерий Пирсона χ²) с поправкой Йейтса на непрерывность, разработанной В.П. Леоновым, а также анализа четырехпольных таблиц сопряженности на сайте https://medstatistic.ru/calculators/calchi.html.

Результаты

В РБ на учете у врачей-генетиков Республиканского медико-генетического центра состоят 544 больных НФ1 из 433 семей. Исходя из населения республики, распространенность НФ1 составила 13,5 на 100 тыс., что в 2,3 раза реже, чем показатели в среднем по миру (31,6 на 100 тыс. населения [1]). Однако по сравнению с данными 15-летней давности по РБ (5,8 на 100 тыс. [25]), количество состоящих на учете больных НФ1 увеличилось в 2,3 раза, что свидетельствует о повышении обращаемости пациентов на прием к врачу-генетику. Выявлено 299 спорадических (55%) и 45% семейных случаев НФ1 в РБ, что статистически сопоставимо с данным других исследований НФ1 [4]. Пигментные пятна определены у всех больных НФ1, у 314 пациентов (58%) были обнаружены кожные или подкожные нейрофибромы, что ниже, чем в среднем по миру (99%) [2]. Плексиформные нейрофибромы описаны лишь у 38 (7%) пациентов с НФ1 из РБ. Из них в настоящее время проводится таргетная терапия доказавшим свою эффективность ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы селуметинибом [26] лишь 4 пациентам. Хотя в мире MPNST встречаются у 13% больных НФ1 [5], среди всех 544 больных НФ1 из РБ не описано ни одного случая такого типа новообразования. Узелки Лиша выявлены лишь у 5 пациентов (1%). Сколиоз определен у 95 больных НФ1 (17,4%), низкий рост — у 75 (13,8%), псевдоартроз костей голеней — у 15 (3%), что статистически сопоставимо с данными других исследователей в мире [2, 6, 7].

Помимо перечисленных характерных для НФ1 признаков болезни, из 544 больных НФ1 из РБ у 186 (34%) были выявлены признаки поражения головного мозга. Когнитивный дефицит определен у 81 пациента с НФ1 из РБ (15%), что достоверно отличается от результатов других исследователей (40%) [4]. Возможной причиной низкой регистрации когнитивных нарушений является отсутствие консультаций психолога для выявления изменений интеллекта и трудностей в обучении, поскольку большинство случаев (75,3%) описаны как выраженная умственная отсталость. Эпилепсия выявлена у 20 пациентов (3,7%), что ниже результатов метаанализа, но статистически незначимо [10].

МРТ головного мозга было проведено 149 из 544 больным НФ1 из РБ. У 57 из них определены Т2-взвешенные множественные очаги в подкорковых ядрах головного мозга. Из них у 14 (24,5%) определен когнитивный дефицит. По сравнению с общей группой больных НФ1 из РБ данный показатель выше, но статистически недостоверно (χ²=3,626, p=0,057). Гидроцефалия определена у 23 (4,23%) больных НФ1 из РБ, кисты головного мозга — у 28 (5,15%), опухоли головного мозга — у 21 (3,86%). Глиомы зрительных нервов определены лишь у 34 пациентов с НФ1 (6,25%), что достоверно ниже, чем в среднем по миру (27%) [11].

Было проведено молекулярно-генетическое исследование образцов ДНК из периферической крови больных НФ1 из РБ, в результате чего у 20 пациентов из 16 семей идентифицировано 14 мутаций в гене NF1: 3 мутации сайтов сплайсинга (c.205-1G>C, с.2991-1G>C, с.4514+5G>A), 5 нонсенс-вариантов (с.1278G>A (p.W426X), c.2806A>T (p.K936X), c.3158C>G (p.S1053X), с.4537С>Т (p.R1513X), с.6792С>A (p.Y2264X)), 1 миссенс-вариант (с.1570G>A (p.E524K)), 4 frame-shift мутации (c.1369_1370insGGGTC, с.1973_1974delTC, с.3826delC, c.5758_5761delTTGA), 1 делеция без сдвига рамки считывания (с.3526_3528delAGA) [27].

Обсуждение

У пациентов с НФ1 из РБ по сравнению с данными по миру определено достоверно более редкое выявление основных клинических проявлений болезни: кожных и подкожных нейрофибром (58% — в сравнении с 99% [2], χ²=49,8; p<0,001), узелков Лиша (1% — в сравнении с 70% [2], χ²=103,9; p<0,001), плексиформных нейрофибром (7% — в сравнении с 50% [2], χ²=45,37; p<0,001). Это может свидетельствовать как об особенностях проявлений НФ1 в регионе, так и о недостаточном обследовании пациентов. Поэтому рекомендуется проведение более тщательного динамического наблюдения пациентов с консультациями дерматолога для выявления кожных и подкожных нейрофибром. Необходимы осмотры офтальмологами с акцентом на выявление гамартом радужной оболочки глаза, а также МРТ всего тела для идентификации плексиформных нейрофибром внутренних органов. О необходимости повышения качества обследования пациентов с НФ1 в регионе свидетельствует отсутствие данных о наличии у больных MPNST, расстройств аутистического спектра и синдрома дефицита внимания у пациентов с НФ1 из РБ (хотя в мире MPNST встречаются у 13% больных НФ1) [5]. Поэтому необходимы регулярные консультации онколога, учитывая высокий риск развития MPNST.

В табл. 1 представлены данные о частоте встречаемости признаков поражения головного мозга у больных НФ1 из РБ и в мире. Как видно из табл. 1, определена достоверно более низкая выявляемость когнитивного дефицита (15%) в РБ по сравнению с мировыми данными (40%). Возможными причинами более низкой выявляемости когнитивного дефицита могут быть недостаточная настороженность врачей, нехватка психологов и неврологов, а также социальные факторы. Для выхода из сложившейся ситуации, помимо включения в штаты медико-генетического центра неврологов, психологов и психотерапевтов, перспективно использование анкет для всех больных и их родителей, позволяющих взглянуть на проблемы качества жизни со стороны самих пациентов с НФ1 [28]. Выявлено, что в РБ достоверно реже выявляются когнитивный дефицит, глиомы зрительных нервов. Хотя в научной литературе не представлены данные о частоте встречаемости кист головного у больных НФ1, в нашем исследовании такая патология определена у 5% пациентов с НФ1 из РБ. У пациентов с Т2-взвешенными множественными очагами в подкорковых ядрах головного мозга определено более частое развитие когнитивного дефицита в отличие от общей группы, но статистически незначимое. Эти данные отличаются от результатов других исследований, в которых описано более частое развитие когнитивного дефицита у пациентов с такими изменениями на МРТ [12]. По сравнению с данными других авторов (у 50% больных НФ1 определяются очаги Т2-взвешенных гиперинтенсивных сигналов в головном мозге) [12], лишь у 38% (57 пациентов) из 149 обследованных на МРТ головного мозга больных НФ1 из РБ были выявлены такие изменения. Однако статистически значимого отличия данных показателей не выявлено. Сравнительный анализ данных о больных НФ1 из РБ свидетельствует о необходимости включения в их обследование консультаций психолога, поскольку отсутствуют данные о наличии у них расстройства аутистического спектра (встречаются в среднем у 28% у пациентов с НФ1 [4]), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (встречаются у 40% пациентов с НФ1 [4]), клинически значимой депрессии (определяется у 19% больных НФ1) и тревожных расстройств (выявляется у 15% пациентов с НФ1 [9]). Их выявление и коррекция с использованием консультаций психолога позволит значительно повысить качество жизни пациентов. Отечественными авторами было подчеркнуто, что проявления нейрофиброматоза, касающиеся косметических дефектов, негативно отражаются на эмоциональной сфере больных и на качестве жизни [20]. Причинами выявления когнитивного дефицита у больных из РБ в меньшем проценте случаев по сравнению с мировой статистикой могут быть недостаточный уровень подготовки специалистов (в связи с чем необходимы курсы повышения квалификации врачей с обучением не только специализированной, но и психологической помощи). Кроме того, отсутствуют доступные инструменты диагностики и консультации специалистов, поэтому перспективно установление МР-томографа на базе медико-генетического центра, взятие в штаты достаточного количества психологов, использование анкет и онлайн-программ для установления наличия и степени когнитивного дефицита. Также имеются сложности в маршрутизации пациентов, поскольку для направления на МРТ головного мозга необходима запись к терапевту по месту жительства, который далее ставит на очередь к неврологу, направляющего на очередь на МРТ. В результате уходит много времени для установления диагноза поражения головного мозга при НФ1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика поражений головного мозга у больных НФ1 из РБ с мировыми данными

Проведена сравнительная характеристика особенностей клинических проявлений НФ1 у пациентов с когнитивным дефицитом (81 человек) с общей группой больных из РБ (табл. 2). В результате было определено, что лишь у 42 (52%) больных из этой группы были проведены МРТ или КТ головного мозга. По результатам сравнительной характеристики особенностей клинических проявлений у пациентов с когнитивным дефицитом определено нижеследующее. Спорадических случаев из данной группы пациентов оказалось 36 (44,4%), что отличается от соотношения в общей группе больных НФ1 из РБ, но без статистически значимой разницы. Гидроцефалия определена у 6 (7,4%) пациентов из данной группы, эпилепсия — у 7 (8,6%), глиомы зрительных нервов — у 10 (12,3%), кисты головного мозга — у 5 (6,2%), опухоли головного мозга — у 4 (4,9%), кожные и подкожные нейрофибромы — у 44 (54%), плексиформные нейрофибромы — у 5 (6,2%), сколиоз — у 16 (19,8%), низкий рост — у 19 (23,5%), ложный сустав — у 3 (3,7%). Таким образом, частота встречаемости различных симптомов НФ1 у больных с когнитивным дефицитом отличается от таковых общей группы пациентов с НФ1 из РБ. Однако статистически достоверно чаще определены глиомы зрительных нервов, эпилепсия и низкий рост при когнитивном дефиците. Это может свидетельствовать о возможном влиянии общих генов-модификаторов или полиморфизмов микроРНК на развитие когнитивных расстройств и данных симптомов, поскольку при НФ1 не найдено гено-фенотипических корреляций с особенностью мутации в гене NF1 [29].

Таблица 2. Сравнительная характеристика больных НФ1 с когнитивными нарушениями с общей группой пациентов с НФ1 из РБ

Анализ доступности специализированной помощи показал наличие достаточного количества врачей-генетиков в Республиканском медико-генетическом центре, однако имеются трудности в своевременном предоставлении инструментальных методов исследования (МРТ), консультаций неврологов, психологов и психотерапевтов. Поскольку каждый пациент с НФ1 нуждается в проведении подробного исследования их когнитивных способностей, определении возможных психологических расстройств, что соответствует принципам персонализированной медицины, необходим пересмотр возможностей предоставления консультаций данных специалистов в ближайшие дни после приема врача-генетика. Однако трудности связаны с отсутствием свободных мест для записи на прием к психологам, неврологам и психотерапевтам в других учреждениях, где такие специалисты имеются. Анализ отечественной литературы о нейрофиброматозе свидетельствует об акценте исследований на описание особенностей опухолевых проявлений и их лечения [20—24]. Из 200 проанализированных статей найдена лишь 1 публикация с описанием тревожно-депрессивного расстройства у пациентки с НФ1 [30]. Это свидетельствует о необходимости акцента как специалистов практического здравоохранения, так и научно-исследовательских групп на особенности нервно-психических расстройств и их лечение. Необходимо создание региональных клинических рекомендаций по диагностике, ведению и лечению больных НФ1, в которых (помимо МРТ всего тела) должны быть включены консультации офтальмолога, невролога, психолога, молекулярно-генетические методы для выявления мутации в гене NF1 с целью подтверждения диагноза, МРТ головного мозга, иммунограмма (поскольку патология иммунной системы играет важную роль в прогрессировании опухолевого процесса) [31].

Заключение

Распространенность зарегистрированных случаев НФ1 в РБ на 2024 год составила 13,5 на 100 тыс. населения, что в 2,3 раза реже, чем в среднем по миру. Это свидетельствует о необходимости ознакомления врачей всех специальностей о необходимости направления в РМГЦ пациентов с признаками НФ1. Сравнительный анализ поражения головного мозга у пациентов из РБ с мировыми данными показал достоверно более редкое выявление глиом зрительных нервов, когнитивного дефицита и психологических расстройств. Это свидетельствует о необходимости направления всех больных НФ1 на МРТ головного мозга и на консультацию психолога для повышения качества жизни и оказания им требуемой медицинской помощи. В связи с трудностями в маршрутизации и в своевременном проведении МРТ перспективно установление МРТ-томографа при медико-генетическом центре, взятие в штаты достаточного количества неврологов, психологов и психотерапевтов. Необходимы обязательные консультации квалифицированных неврологов и психотерапевтов для своевременного выявления пациентов с когнитивным дефицитом с целью принятия мер по его коррекции. Для этого рекомендуется коррекция медико-экономических стандартов с включением в перечень исследований консультаций указанных специалистов, включения в штаты медико-генетических центров достаточного количества психологов и неврологов. Выявленные у 5% кисты головного мозга могут отражать особенности НФ1 в республике.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.