Орлова Е.В.

Бойко А.Н.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Роль катехоламинов и toll-подобных рецепторов в иммунорегуляции при рассеянном склерозе

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 82-85

Просмотров : 3

Загрузок :

Как цитировать

Орлова Е. В., Бойко А. Н. Роль катехоламинов и toll-подобных рецепторов в иммунорегуляции при рассеянном склерозе. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():82-85.

Авторы:

Орлова Е.В.

Все авторы (2)

В последние десятилетия активно исследуется участие нейромедиаторов и toll-подобных рецепторов[1] (toll-like receptors, TLR) в иммунорегуляции [21]. Это касается патогенеза заболеваний ЦНС, таких как рассеянный склероз (РС), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и некоторых других, при которых было выявлено нарушение баланса катехоламинов и изменение экспрессии их рецепторов [5, 33].

Иммуномодулирующая функция катехоламинов обычно рассматривается как опосредование регуляции нервной и эндокринной систем. Однако последние исследования показали, что иммунные клетки также могут синтезировать катехоламины, т.е. имеют ферменты для их синтеза и разрушения. Эндогенные катехоламины, синтезированные иммунными клетками, могут регулировать многие функции, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и продукцию цитокинов. Эта роль может быть опосредована аутокринными/паракринными путями через релевантные рецепторы на иммунных клетках. Внутриклеточные оксидантные механизмы могут быть также вовлечены в иммунорегуляцию в иммунных клетках. Кроме того, метаболические нарушения обмена катехоламинов в клетках иммунной системы, возможно, могут индуцировать некоторые аутоиммунные заболевания [23].

Имеются следующие доказательства участия катехоламинов в патогенезе РС: 1. Дисрегуляция продукции катехоламинов наблюдается в мононуклеарных клетках периферической крови больных РС. В одном из исследований оценивалось влияние интерферонов β и γ (ИФН-β и ИФН-γ) на эндогенные катехоламины в мононуклеарных клетках периферической крови. В культуре мононуклеарных клеток ИФН-β повышал продукцию катехоламинов и индуцировал их высвобождение, тогда как ИФН-γ понижал и продукцию катехоламинов, и экспрессию м-РНК фермента тирозингидроксилазы, необходимой для их синтеза [12]. 2. Эндогенный нейротрансмиттер норадреналин проявляет противовоспалительные и нейропротективные эффекты in vitro и in vivo. Норадреналин оказывает противовоспалительное влияние на глиальные клетки. Некоторые исследования показывают, что уровень норадреналина в ЦНС изменяется у пациентов с РС и животных с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом (ЭАЭ) — моделью РС. Снижение уровня норадреналина в ЦНС соответствует усилению воспаления и повреждения нейронов у крыс с ЭАЭ [39]. 3. Увеличение уровня норадреналина в ЦНС с использованием селективного блокатора обратного захвата норадреналина предотвращало прогрессирование симптомов ЭАЭ у мышей. Лечение приводило к уменьшению активации астроцитов, но не изменяло продукцию цитокинов Т-клетками. Имеющиеся в литературе данные [41] позволили предположить, что избирательное повышение уровня норадреналина в ЦНС может приводить к улучшению течения РС и ЭАЭ, уменьшая воспаление в мозге и не оказывая влияния на периферический иммунный ответ.

РС и ЭАЭ сопровождаются двигательными и другими нарушениями. В основе большинства симптомов может лежать изменение активности ключевых нейротрансмиттеров. В одном из исследований было обнаружено изменение уровней серотонина, норадреналина и ГАМК в модели ЭАЭ у мышей. В связи с этим был изучен терапевтический эффект препарата, воздействующего на уровень этих трех нейротрансмиттеров. Так, при введении мышам с ЭАЭ ингибитора МАО на гистологическом уровне не было выявлено изменений, свидетельствующих об уменьшении воспаления в ЦНС, однако у животных наблюдался регресс поведенческих симптомов ЭАЭ (близкие к аффективным расстройствам при РС) [32].

Что касается роли дофамина в патогенезе РС, то было установлено [34], что дофамин, помимо его основной роли в функции нервной системы, где он регулирует эмоции, мотивации, чувство удовольствия, двигательную активность [31], может участвовать в модуляции иммунитета через рецепторы, которые экспрессируются на иммунных клетках.

Последние данные свидетельствуют о влиянии дофамина на различные функции иммунных эффекторных клеток, преимущественно Т-лимфоцитов [7, 9, 10, 25]. Т-лимфоциты могут синтезировать, транспортировать и захватывать дофамин [6, 13], который в свою очередь модулирует функции этих клеток, действуя через специфические классы рецепторов, экспрессируемые Т-лимфоцитами [25].

Рецепторы к дофамину подразделяются на несколько типов: типы D1 и D5 при активации повышают содержание внутриклеточной циклической AMФ (аденозинмонофосфат), типы D2, D3 и D4 ингбируют цАМФ. Т-лимфоциты человека экспрессируют разные типы рецепторов [17]. Изменение в экспрессии рецепторов к дофамину и их проводящих путей может быть ассоциировано с нарушением иммунной функции при шизофрении [22], болезни Паркинсона [33], болезни Альцгеймера [5], синдроме дефицита внимания [16], мигрени [4], РС [19].

Среди субпопуляции лейкоцитов рецепторы к дофамину в меньшей степени экспрессируют Т-лимфоциты и моноциты, отличаются несколько большей экспрессией нейтрофилы и эозинофилы, а наиболее высокий и стойкий уровень экспрессии наблюдается на В-лимфоцитах и клетках натуральных киллерах (NK) [29]. Кроме того, D1-рецепторы присутствуют на дендритных клетках [37], которые могут синтезировать и накапливать дофамин в секреторных везикулах [36]. Депонирование дофамина дендритными клетками усиливается под воздействием антагонистов D2-рецепторов, которые индуцируют опосредованную дендритными клетками дифференцировку наивных Т-клеток. По мнению некоторых исследователей [35], дендритные клетки могут считаться новым источником дофамина, который функционирует как T(h)2-поляризующий фактор.

Т-лимфоциты экспрессируют все типы рецепторов к дофамину. Дофамин нейтрализует функции Т-клеток, воздействуя через D5-рецептор, но усиливает Т-клеточную пролиферацию и адгезию через D3-рецептор. Было установлено [44], что в мононуклеарных клетках периферической крови не получающих иммуномодулирующую терапию больных РС, было обнаружено уменьшение экспрессии D5-рецепторов по сравнению со здоровыми. Лимфоциты пациентов, в течение 12 мес получавших ИФН-β, усиленно продуцировали катехоламины и становились менее чувствительными к подавляющему воздействию ИФН-γ; экспрессия D5-рецепторов увеличивалась уже после 1-го месяца терапии и в дальнейшем продолжала нарастать; экспрессия D3-рецепторов не имела достоверных изменений за весь период наблюдений. Есть данные [19], которые могут свидетельствовать о том, что дофамин способен снижать порог Т-клеточной активации и поддерживать патогенетический каскад при РС. Y. Huang и соавт. [21] установили, что in vitro агонист D1-подобных рецепторов (D1, D5) уменьшал продукцию ИФН-γ Т-клетками. Агонист D2-подобных рецепторов (D2, D3, D4) ослаблял пролиферацию лимфоцитов и понижал концентрацию ИФН-γ. Эти исследователи пришли к выводу, что D2-подобные рецепторы имеют большее значение в модуляции функций Т-клеток.

Большинство мононуклеарных клеток крови экспрессирует рецепторы D3 и D5 [28]. Японскими исследователями [43] было обнаружено, что D3 являются доминирующим подтипом дофаминовых рецепторов во вторичной лимфоидной ткани и избирательно экспрессируются наивными CD8+ Т-клетками у человека и мышей. Ученые пришли к выводу, что дофамин играет важную роль в миграции наивных CD8+ Т-клеток посредством D3-рецепторов. Согласно экспериментальным данным [38], у мышей дофамин, действуя через D3-рецепторы, усиливает миграцию иммунных клеток и индуцирует продукцию ИЛ-10. В организме человека дофамин также усиливает продукцию ИЛ-10 и снижает — ФНО-α [3].

В физиологических концентрациях дофамин достоверно ингибирует пролиферацию и цитотоксичность CD4+ и CD8+ Т-клеток in vitro. Дофамин-опосредованное уменьшение пролиферации в эксперименте наблюдалось чаще на CD8+ Т-клетках, чем CD4+ T-клетках.

В основе процесса, вероятно, лежит D1-опосредованная стимуляция внутриклеточной цАМФ [40].

Согласно данным литературы [20], дофамин уменьшает продукцию ИЛ-12р40 макрофагами и усиливает секрецию ИЛ-10. Внутривенное введение дофамина у мышей в эксперименте усиливает продукцию ИЛ-10 и снижает концентрацию ФНО-α в крови [28]. На модели РС у животных (ЭАЭ) было установлено, что регулярное введение агониста D2-рецептора уменьшало выраженность и длительность первой атаки, улучшало клиническое течение заболевания.

Во многих исследованиях показано участие дофамина в процессах иммунорегуляции, в том числе в развитии патологического аутоиммунного ответа при РС. Влияние дофамина на дифференцировку и миграцию Т-клеток не вызывает сомнения. К сожалению, нами не было обнаружено данных литературы о влиянии дофамина на В-клетки, хотя именно они в наибольшей степени экспрессируют рецепторы к дофамину. Участие дофамина в иммунорегуляции подтверждается следующими фактами: 1) он модулирует функции Т-лимфоцитов; 2) снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-12р40) Т-клетками; 3) посредством D3-рецепторов усиливает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в эксперименте у грызунов и в организме человека; 4) у больных РС снижена экспрессия D5-рецепторов на мононуклеарных клетках периферической крови; 5) изменение в экспрессии рецепторов к дофамину может быть ассоциировано с нарушением иммунной функции при РС; 6) внутривенное введение ИЛ-6 мышам в эксперименте вызывало понижение активности дофамина в гиппокампе и префронтальной коре, вызывая клинические симптомы депрессии [45]; 7) снижение его концентрации напрямую или опосредованно (через цитокины) ассоциировано с развитием когнитивного дефицита и депрессии при РС.

Участие toll-подобных рецепторов в иммунорегуляции при РС

СемействоTLR играет ключевую роль в контролировании врожденного иммунного ответа к широкому спектру патоген-ассоциированных молекул. Клетки микроглии экспрессируют toll-подобные рецепторы in vivo и in vitro [8]. Экспрессия TLR2 и TLR4 повышена у больных РС и грызунов с ЭАЭ [1]. Доказано, что сигнальная система TLR воздействует на тяжесть аутоиммунного воспаления в ЦНС [30].

При аутоиммунных заболеваниях, таких как РС, наблюдается измененное реагирование TLR. Активация TLR2, TLR4, TLR7 иTLR9 играет роль в развитии воспаления при ЭАЭ, тогда как активация TLR3 защищает от развития заболевания[18].

С целью изучения влияния TLR-сигналов на аутоиммунный Т-клеточный ответ, исследовалась роль TLR и MyD88 в инициации врожденного и адаптивного иммунного ответа при ЭАЭ. MyD88 — адаптерная молекула, необходимая для распространения сигнала, индуцированного провоспалительными адъювантами, которые взаимодействуют с TLR. Мыши, дефицитные по MyD88 (-/-), были полностью резистентны к развитию ЭАЭ. Их дендритные клетки экспрессировали меньше ИЛ, прежде всего ИЛ-6 и ИЛ-23, тогда как Т-клеточный ИЛ-17 вообще отсутствовал. Сигнализирование MyD88 может быть ключевым фактором, определяющим фенотип Т-клеток, вовлеченных в аутоиммунное воспаление [11]. Полученные данные позволили предположить, что TLR4 и TLR9 регулируют тяжесть течения ЭАЭ [26].

Экспрессия TLR4 усиливается ИФН-γ и в свою очередь усиливает продукцию ФНО-α. Активация TLR2 и TLR4 может индуцировать продукцию провоспалительных цитокинов [14]. Сигнальная система TLR2 играет роль в развитии раннего глиального ответа на повреждение нервной ткани, опосредуя воспалительный процесс в нервной системе [2]. Активация TLR2 индуцирует апоптоз микроглии при помощи ИФН-β. TLR4 провоцирует апотоз микроглии посредством аутокринной/паракринной продукции ИФН-β, которая может действовать как апоптотический сенсибилизирующий агент [24]. Создание TLR-антагонистов, вероятно, может быть одним из направлений модуляции аутоиммунных процессов [27]. Возможно, терапия, целью которой будет воздействие на TLR, могла бы предотвращать развитие РС у пациентов, имеющих предрасположенность к заболеванию [42].

Таким образом, изучение роли нейротрансмиттеров и их рецепторов в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в частности РС, попытка коррекции нарушений нейроиммунного взаимодействия может быть перспективным направлением современной медицины, требующим внимания как неврологов, так и иммунологов.



[1] 1Тoll-подобные рецепторы (TLR) - врожденные иммунные белковые комплексы, играющие большую роль в распознавании и обезвреживании патогенов [8].

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail