Инсульт является значимой причиной смерти и инвалидности во всем мире [1]. В России ежегодно регистрируется от 430 до 470 тыс. случаев инсульта, из них около 80% приходится на ишемический тип [2]. Тромболитическая терапия (ТЛТ) остается наиболее доступным и эффективным вариантом реперфузии при ишемическом инсульте (ИИ), рекомендованным как в качестве самостоятельного метода, так и в сочетании с механической тромбэктомией (МТ) [3]. Для ТЛТ широко применяется алтеплаза, эффективность и безопасность которой доказана в ряде крупных клинических исследований [4, 5]. Применение алтеплазы хорошо изучено у широкого спектра пациентов в различных клинических ситуациях, а именно: при инсульте «после сна» или неизвестном времени начала заболевания (в случае выявления DWI/FLAIR несоответствия при магнитно-резонансной томографии, МРТ) [6, 7]; при расширении терапевтического окна до 9 ч на основе методов КТ или МРТ-перфузии [8]; у пациентов с инвалидизирующей симптоматикой при балле по NIHSS<5 [9, 10]; у пациентов старше 80 лет [11, 12]; на фоне терапии антиагрегантами или антикоагулянтами [13—15].

Изученные позиции применения алтеплазы нашли отражение в обновленных клинических рекомендациях в РФ [3]. Алтеплаза — рекомбинантный человеческий тканевый активатор плазминогена (rt-PA), обладающий низкой иммуногенностью, что выгодно его отличает от лекарственных средств на основе бактериальных белков [16]. На сегодняшний день применение алтеплазы в первые 4,5 ч от начала симптомов ИИ обладает наиболее высоким уровнем убедительности и достоверности доказательств (A;1) и остается золотым стандартом ТЛТ пациентов с ИИ [3, 17, 18]. Кроме того, было продемонстрировано, что пациент, которому проведен ТЛТ алтеплазой, в среднем живет на 1 год дольше по сравнению с теми, кто не получил препарат [19]. ТЛТ алтеплазой при отсутствии противопоказаний может осуществляться, начиная с 16 лет [20].

В России в 2018 г. был зарегистрирован первый в мире биоаналог алтеплазы — препарат Ревелиза, разработанный «АО ГЕНЕРИУМ» [20]. Сопоставимость препарата «Ревелиза» с референтным препаратом «Актилизе» была доказана по физико-химическим и биологическим свойствам, параметрам иммуногенности, фармакодинамики и фармакокинетики, а также клинической безопасности и эффективности в соответствии с правилами разработки и регистрации биоаналогичных препаратов [21—23]. Ревелиза широко используется в клинической практике для ТЛТ при ИИ, демонстрируя высокую эффективность в достижении функциональной независимости после ИИ и безопасность [24—26].

С целью получения дополнительных сведений об эффективности и безопасности применения российской алтеплазы (Ревелиза), а также о характеристиках популяции, получившей препарат в реальной клинической практике, было инициировано наблюдательное исследование ПРИМА (тромболитическая тераПия остРого ИшеМического инсульта Алтеплазой). В первый год исследования ТЛТ препаратом Ревелиза была проведена 1181 пациенту с ИИ. Было отмечено, что через сутки после ТЛТ значимо уменьшается неврологический дефицит — у 41% больных снижение по шкале шкале инсульта Национальных институтов здоровья США (от англ.: National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) составило ≥4 балла. 50,1% пациентов выписались из стационара с благоприятным клиническим исходом (0—2 балла) по модифицированной шкале Рэнкина (от англ.: modified Rankin Scale, mRS). Через 90 дней после ТЛТ 65,5% пациентов достигли показателя 0—2 балла по шкале mRS, 47% соответствовали значению 0—1 балл. Больничная летальность для всей группы составила 8%. Симптомная геморрагическая трансформация (ГТ) развилась у 29 (2,46%) больных [27]. В статье представлены итоговые результаты двухлетнего наблюдения за рутинной практикой проведения ТЛТ препаратом Ревелиза в рамках исследование ПРИМА.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности отечественного препарата алтеплазы (Ревелиза) для ТЛТ при ИИ в реальной клинической практике.

Материал и методы

Международное многоцентровое наблюдательное исследование ПРИМА проводилось на базе 79 центров Российской Федерации и Республики Беларусь (протокол одобрен независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований, расположенном по адресу: 125468, Москва, Ленинградский пр-т, 51 (протоколы №10 от 26.05.2023 и №04 от 01.03.2024). Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации в ее последней редакции (2013 г.) с соблюдением требований национальных и международных принципов надлежащей клинической практики, и всеми применимыми требованиями административных инстанций и государственного законодательства.

В рамках исследования в период с 01.06.2023 по 31.12.2024 гг. пациентам по показаниям проводилась ТЛТ препаратом Ревелиза, при этом не предусматривалось какого-либо вмешательства в обычную клиническую практику. Сбор данных осуществлялся методом сплошной выборки. Информация о ходе стационарного лечения вносилась из историй болезни и на основании проведенного врачом осмотра пациентов, а после выписки на — основании полученных данных во время телефонных контактов с участниками или их родственниками. Вся информация вводилась в электронную индивидуальную регистрационную карту (ИРК). Электронные ИРК заполнялись на электронной платформе MNEMOHUMAN.

Критерии включения: подтвержденный ИИ; пациенты любого пола в возрасте 18 лет и старше, которым была показана в/в ТЛТ, и она проводилась препаратом Ревелиза (алтеплаза) (в том числе пациенты с окклюзией крупного сосуда, которым по показаниям после в/в ТЛТ препаратом Ревелиза проводилось эндоваскулярное внутрисосудистое вмешательство — этапная реперфузия).

Критерии невключения: противопоказания к в/в ТЛТ алтеплазой [20].

В соответствии с действующими в период проведения исследования клиническими рекомендациями всем пациентам выполнялось клиническое, инструментальное и лабораторное обследование до и после проведения в/в ТЛТ, а также в течение всего пребывания в стационаре [28]. Оценка неврологического статуса по NIHSS осуществлялась при поступлении в стационар, через 24 ч после ТЛТ и при выписке. Клинический исход терапии оценивался по шкале mRS на момент выписки из стационара и через 3 мес после ТЛТ (90±7 дней). Наличие и тип ГТ оценивались по Гейдельбергской классификации [29]. Симптомная ГТ соответствовала критериям ECASS 3 и определялась как наличие признаков кровоизлияния по данным нейровизуализации в течение суток после ТЛТ и увеличением показателя по шкале NIHSS на 4 балла и более от значения при госпитализации [30].

Также в рамках исследования осуществлялся сбор и анализ следующих данных: демографические (пол, возраст); данные анамнеза о сопутствующих заболеваниях; предшествующее лечение антикоагулянтами или антиагрегантами; время от начала заболевания до поступления и введения тромболитика; оценка преморбидной (до развития заболевания) степени инвалидизации пациента по mRS; патогенетический подтип ИИ; метод нейровизуализации; уровень окклюзии артерии.

Первичные критерии эффективности: общая частота благоприятного клинического исхода (от 0 до 2 баллов по mRS) на момент выписки и на 90±7 сут после проведения ТЛТ; общая частота исхода от 3 до 6 баллов по mRS или смерти на момент выписки и на 90±7 сут после проведения ТЛТ; доля пациентов с неврологическим улучшением на 4 балла и более по шкале NIHSS в течение первых суток после проведения ТЛТ.

Вторичные критерии эффективности: количество симптомных внутри- и внечерепных кровоизлияний в течение 24 ч после ТЛТ и динамика неврологического статуса пациентов по шкале NIHSS в ходе исследования.

Всего в исследование ПРИМА были включены данные 2202 пациентов с ИИ, которым за период наблюдения проводилась ТЛТ препаратом Ревелиза. В исследуемой группе было несколько больше мужчин (53,6%), средний возраст — 68,1 года. Группа пациентов 80 лет и старше включала 441 (20%) пациента, при этом 45 пациентов были в возрасте 90 лет и старше (максимально — 97 лет). Этапная реперфузия с последовательным применением препарата Ревелиза и эндоваскулярного вмешательства была проведена 233 (10,6%) больным. Методом эндоваскулярного вмешательства чаще была тромбаспирация 41,2% (n=96), тромбэкстракция применялась у 68 (29,2%) больных, а у 69 (29,6%) использовалась комбинация этих двух методов.

В группу анализа было включено 48 пациентов с неизвестным временем возникновения симптомов после пробуждения («ночной инсульт»), у которых при проведении МРТ определялось DWI/FLAIR несоответствие и согласно текущим рекомендациям им был проведен тромболизис препаратом Ревелиза.

Базовые характеристики пациентов на момент развития ИИ представлены в табл. 1.

Таблица 1. Базовые характеристики пациентов, N=2202

Примечание. mRS — модифицированная шкала Рэнкина. Здесь и в табл. 2: NIHSS — шкала инсульта Национального института здоровья.

Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто, у 96,0% пациентов, встречалась гипертоническая болезнь. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) отмечалась у 1260 (57,3%) пациентов. Распределение по функциональным классам (ФК) было следующим: 1 ФК — 197 (15,6%); 2 ФК — 835 (66,3%); 3 ФК — 176 (14,0%); 4 ФК — 52 (4,1%). Более половины пациентов (56,9%) страдали ишемической болезнью сердца, а около трети (33,8%) имели нарушения сердечного ритма. Сахарный диабет 2 типа был отмечен у 480, 1 типа — у 5 пациентов. На фоне сопутствующих заболеваний 766 (34,8%) больных до начала развития ИИ имели ограничения функционирования от 1 до 5 баллов по шкале mRS.

В анамнезе у 379 (17,2%) пациентов отмечались ранее перенесенные острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Большая часть (90,0%) приходилась на ИИ, 2,6% на транзиторную ишемическую атаку, у остальных 7,4% пациентов тип предшествующего ОНМК был неизвестен. Медиана количества случаев ранее перенесенных ОНМК у одного пациента составила 1, максимальное число 5. По информации, полученной от пациентов или их родственников, последнее предшествующее ОНМК развивалось у 75 (19,8 %) в течение последних 12 мес, у 41 (10,8%) — в промежуток времени от 12 до 24 мес, у остальных — более двух лет назад или дата была не установлена.

Терапию антикоагулянтами получали 103 пациента. Чаще всего терапия осуществлялась ривароксабаном — 71 (68,9%) случай, реже — апиксабаном и варфарином — по 12 (11,7%) пациентов и дабигатраном, который принимали 8 (7,8%) пациентов. Антиагреганты до ТЛТ применяли 636 (28,9%) пациентов, в большей части в качестве монотерапии 617 (97%) и только 19 (3,0%) человек использовали двойную схему приема.

Показатели распределения пациентов по степени тяжести ИИ при поступлении и другие характеристики заболевания, а также распределение времени на этапах оказания медицинской помощи представлены в табл. 2.

Таблица 2. Характеристики инсульта, N=2202

Примечание. МТ — механическая тромбэктомия.

Статистический анализ включал расчет среднего (M), стандартного отклонения (SD), медианы (Med) и 95% доверительного интервала (ДИ) для среднего для характеристик пациентов, представляющих численные переменные (возраст, значения шкал и др.). Для качественных и категориальных переменных определялось количество пациентов (n/N) и доля (%). Для оценки динамики шкал NIHSS, mRS использовались критерии Фридмана и Уилкоксона. Проверка различий оцениваемых параметров осуществлялась с помощью критерия Фишера. Статистически значимым уровень различий считался при p<0,05.

Результаты

Анализ показателей эффективности

После проведения ТЛТ препаратом Ревелиза уже через сутки отмечалась выраженная динамика снижения неврологического дефицита. Через 24 ч после ТЛТ средний балл по NIHSS составил 7,4 (95% ДИ 7,1; 7,7), а при выписке — 4,5 (95% ДИ 4,3; 4,7). Снижение показателя от момента поступления в каждый последующий период измерения по сравнению с предыдущим значением было статистически значимо (p<0,001). В течение первых 24 ч после ТЛТ доля пациентов, у которых было отмечено значительное неврологическое улучшение на 4 и более баллов по NIHSS достигла 42,8% (n=942).

Практически половина пациентов (49,9%) была выписана из стационара с благоприятным клиническим исходом (0—2 балла по mRS), при этом 30,9% после стационарного лечения имели минимальные ограничения функционирования или их полное отсутствие (0—1 балл по mRS). Клинический исход (3—6 баллов по mRS) на момент выписки из стационара регистрировался у 1103 (50,1%) больных, из них большая часть 450 (40,8%) характеризовалась умеренной инвалидизацией (mRS=3 балла). Госпитальная летальность для всей группы наблюдения составила 8,2%.

Для анализа результатов лечения через 90±7 дней были доступны данные 1751 пациента. Остальные исследуемые были недоступны после выписки по указанным контактным телефонам. Среди проанализированных через 3 мес участников у 66,4% был отмечен благоприятный исход (0—2 балла mRS), а 47,7% достигли оптимального результата (0—1 балла) по шкале mRS. Клинический исход (3—6 баллов по mRS) через 3 мес был установлен у 588 (33,6%) человек, из них больше половины 298 (50,7%) имели умеренную инвалидизацию (mRS=3 балла). Распределение баллов по шкале mRS при выписке и через 3 мес после лечения для всей группы наблюдения представлено на рис. 1. Стоит заметить, что еще до начала развития ИИ 13,0% (n=286) пациентов были значимо инвалидизированы (от 3 до 5 баллов по шкале Рэнкина) вследствие сопутствующих заболеваний. При анализе данной группы было отмечено, что у 75,2 % (n=215) пациентов на момент выписки балл mRS не увеличился по сравнению с базовым показателем.

Рис. 1. Распределение всех включенных пациентов по показателю mRS, доля %.

Так как более ранние регистровые исследования с применением алтеплазы не включали пациентов, которым в последствии проводили МТ, с целью получения сопоставимых с литературой данных, был проведен отдельный анализ группы пациентов, которым проводилась только ТЛТ без эндоваскулярного вмешательства. Доля пациентов с неврологическим улучшением на 4 балла и больше по NIHSS в течение первых суток после ТЛТ в данной группе составила 43,2%. Результаты лечения для группы пациентов, получивших только ТЛТ и всей изучаемой когорты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты терапии, n (доля %)

Примечание. * — у одного пациента могло быть более одного типа ГТ.

На рис. 2 показано распределение долей пациентов по шкале Рэнкина в группе с отсутствием МТ на момент выписки и через 90 дней. Показатель больничной летальности в группе ТЛТ составил 6,1% (n=120).

Рис. 2. Распределение пациентов, получивших ТЛТ без МТ по показателю mRS (доля, %).

Среди 233 пациентов с окклюзией крупного сосуда, которым после ТЛТ провели МТ, средний балл NIHSS при поступлении составил 14,6±5,9. У 92 (39,5%) больных данной группы в течение первых 24 ч после ТЛТ наблюдалось значимое уменьшение неврологической симптоматики на 4 и более баллов по NIHSS. Успешная реперфузия 2b-3 степени по шкале mTICI (от англ.: modified Treatment In Cerebral Ischemia) после эндоваскулярного вмешательства была достигнута в 84,5 % случаях (n=197), при этом полное восстановление кровотока 3 степени по mTICI имелось у 129 (55,4%) пациентов. Медиана (Q₁; Q₃) количества проведенных проходов при эндоваскулярном вмешательстве составила 2 (1;3). Среди тех, кому после ТЛТ провели МТ на этапе стационарного лечения, умер 61 (26,2%) больной. Доля пациентов, достигших благоприятного функционального исхода (mRS 0—2 балла) после этапной реперфузии при выписке составила 28,3%, через 90 дней после лечения — 48,9%, с минимальным неврологическим дефицитом или без него (mRS 0—1 балла) 16,7 и 31,9% соответственно.

Анализ показателей безопасности

По данным нейровизуализации, проведенной в течение 24 ч после ТЛТ, признаков ГТ не было выявлено в 88,1% случаев, только у 262 пациентов (11,9%) определялись внутримозговые кровоизлияния различного характера. Чаще всего (3,3%) встречались рассеянные небольшие петехии без масс-эффекта (геморрагический инфаркт 1 типа, ГИ1), паренхиматозная гематома второго типа (ПГ2) в зоне инфаркта определялась в 3,2% случаях. Распределение по типам ГТ в проанализированных группах представлено в табл. 3. Симптомная ГТ, определяемая по критериям ECASS 3, была установлена у 56 (2,5%) пациентов, из которых 25 подвергались эндоваскулярному вмешательству, а 22 при поступлении имели тяжелый неврологический дефицит >15 баллов по NIHSS.

За все время лечения в стационаре умер 181 больной, из них 120, которым проводилась только ТЛТ без эноваскулярного вмешательства. Наиболее частой причиной смерти явился отек мозга (n=130, 71,8%), реже пневмония (n=16, 8,8%). Среди других причин смерти чаще отмечалось развитие тромбоэмболии ветвей легочной артерии (n=14, 7,7%), по 4 пациента погибли от острого инфаркта миокарда и сепсиса, 3 пациента — от полиорганной недостаточности.

Обсуждение

Полученные в исследовании ПРИМА результаты эффективности и безопасности препарата Ревелиза согласуются с данными литературы по рутинному применению алтеплазы [31—33]. В исследовании ПРИМА практически половина пациентов (49,9%) достигла благоприятного клинического исхода (mRS 0—2 балла) на момент выписки из стационара, что согласуется с анализом применения в РФ оригинального препарата алтеплазы, где 49% пациентов соответствовали данному показателю после завершения стационарного лечения [31].

Отдаленные результаты терапии также сопоставимы с данными регистровых исследований SITS-MOST и SIST-ISTR, где изучалось применение референтного препарата алтеплазы. Через 90 дней после проведенного ТЛТ препаратом Ревелиза, доля больных с хорошим (mRS 0—2) функциональным исходом в нашем наблюдении составила 66,4%, а с оптимальным (mRS 0—1) — 47,7%. В исследовании SITS-MOST этих показателей соответственно достигли 55 и 39% пациентов, в SIST-ISTR — 59 и 41% больных [32, 33].

Структура и частота развития геморрагических осложнений также согласуются с ранее опубликованными данными. Так, в исследовании SIST-ISTR доля больных, у которых на нейровизуализации был диагностирован ГИ1, составил 4%, геморрагический инфаркт II типа (ГИ2) — 3%, паренхиматозная гематома I типа (ПГ1) — 2%, ПГ2 — 3% [33]. В нашем наблюдении были получены схожие результаты — при проведении нейровизуализации в течение первых 24 ч после ТЛТ ГИ1 определялся у 3,3% обследованных, ГИ2 — у 2,1%, ПГ1 — у 1,5%, а ПГ2 — у 3,2% больных. В исследовании SITS-MOST, где доля пациентов, у которых развилась симптомная ГТ, составила 4,6%, для определения симптомных ГТ использовались критерии ECASS 3 [32]. В исследовании ПРИМА среди всех включенных пациентов было зарегистрировано 2,5% случаев развития симптомных ГТ, также определенных по критериям ECASS 3.

Стоит отметить, что в группу наблюдения были включены 233 пациента с проведением после ТЛТ эндоваскулярного вмешательства, что часто было критерием исключения для регистров с применением алтеплазы. Также в исследование ПРИМА был включен широкий спектр пациентов, которым согласно современным клиническим рекомендациям проводить ТЛТ рекомендовано алтеплазой: возраст старше 80 лет (n=441); инвалидизирующий инсульт легкой степени тяжести (NIHSS<5 баллов) (n=256); «ночной инсульт», с установленным на МРТ несоответствием в режимах DWI и FLAIR (n=48); пациенты, получающие антиагреганты (n=636); пациенты, получающие антикоагулянты (n=103) [3]. Такие широкие критерии были определены проведением исследования в условиях реальной клинической практики.

Дизайн исследования не подразумевал прямого сравнения с референтным препаратом или иным способом лечения, что было ограничением, которое отражало особенности поставленных целей, при этом результаты согласуются с ранее опубликованными исследованиями алтеплазы схожего дизайна [31—33].

Заключение

Результаты анализа в рамках двухлетнего наблюдательного исследования ПРИМА подтверждают высокий клинический эффект и безопасность применения препарата Ревелиза для ТЛТ у пациентов с ИИ. Применение препарата Ревелиза в реальной клинической практике обосновано у различных групп пациентов, включая людей 80 лет и старше, с малым инвалидизирующим инсультом (NIHSS<5 баллов), на фоне лечения антиагрегантами или антикоагулянтами, а также при проведении этапной реперфузии, с учетом показаний, противопоказаний и алгоритмов, регламентированных клиническими рекомендациями.

После проведения ТЛТ препаратом Ревелиза уже в течение первых суток отмечается статистически значимая позитивная динамика неврологических симптомов. Доля пациентов с «драматическим» улучшением на 4 и более баллов по NIHSS составила 43%.

Половина пациентов после стационарного лечения восстановили свое функционирование до mRS 0—2 балла и не требовали постоянной посторонней помощи в повседневной жизни. Через 3 мес после проведения ТЛТ препаратом Ревелиза более 66% пациентов достигли благоприятного клинического исхода mRS 0—2 балла. Структура и количество геморрагических осложнений продемонстрировали благоприятный профиль безопасности препарата Ревелиза в реальной клинической практике.

Таким образом, российский препарат алтеплазы подтвердил возможность широкого практического применения у пациентов с ИИ с учетом современного алгоритма отбора пациентов для ТЛТ.

Клиническое исследование осуществлялось при финансовой и организационной поддержке компании «АО ГЕНЕРИУМ».

Clinical research was carried out with the financial and organizational support of the JSC Generium.