Ранняя антитромботическая защита мозга при ишемическом инсульте

Ишемический инсульт (ИИ) — наиболее значимое осложнение заболеваний сердечно-сосудистой системы. За последние 20 лет в мире число перенесших инсульт удвоилось [1]. Тяжелейшие медицинские и социально-экономические последствия острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) требуют повышения эффективности лечения с целью сохранения жизни больных и улучшения исходов заболевания.

Течение острого периода ИИ во многом определяется характером оказания медицинской помощи в первые минуты и часы сосудистой катастрофы [1]. Реперфузионные методы лечения (тромболитическая терапия — ТЛТ, эндоваскулярная тромбэктомия — ТЭ) способны устранить тромботическую окклюзию артерии и существенно улучшить функциональные исходы ИИ [2]. Однако за четверть века активного и даже агрессивного внедрения в клиническую практику реперфузионных технологий доля больных, подвергнутых такому лечению, не превысила 10% от числа перенесших ИИ. Следует признать, что впечатляющие результаты реперфузионной терапии (РТ) у отдельных больных не оказали существенного влияния на решение проблемы инсульта в популяции [3, 4]. Основная причина неудачи — позднее обращение за медицинской помощью и госпитализация больных за пределами терапевтического окна (4,5 ч). Исследование INSTINCT, организованное для оценки потенциала ранней госпитализации больных с ОНМК в специально созданных условиях, показало неудовлетворительные результаты — в «идеальных» условиях число реперфузий увеличилось лишь на 1,3% [5].

Существуют и другие ограничения для РТ, которые распространяются и на больных, госпитализированных в относительно ранние сроки. Среди них неизвестное время появления симптомов инсульта, выраженные нарушения обмена веществ и гемодинамики, предварительное лечение антикоагулянтами, необходимость нейровизуализации и др. Становится все более очевидным, что проблема лечения больных, не получивших РТ, требует дальнейшего изучения и поиска новых решений.

Антитромбоцитарная терапия (АТТ) — одно из наиболее перспективных направлений воздействия на острый цереброваскулярный патологический процесс. Между тем клинические рекомендации существенно ограничивают АТТ в первые часы острой церебральной ишемии [6]. Начало ранней АТТ возможно через 12—24 ч после появления симптомов ОНМК. Больные, подвергнутые ТЛТ, могут получить первую дозу антиагреганта (ацетилсалициловая кислота — АСК) через 24 ч после выполнения ТЛТ. Таким образом, сложившаяся клиническая практика, основанная на предположениях о высоком риске геморрагической трансформации ишемического очага в остром периоде ИИ, оставляет больного без антитромботической защиты мозга как минимум на 12 ч (а чаще на сутки).

Цель обзора — анализ новых публикаций и результатов последних исследований, посвященных эффективности и безопасности АТТ в первые часы острой церебральной ишемии.

Тромботическая окклюзия крупной артерии (Large Vessel Occlusion — LVO) является самой частой причиной острой церебральной ишемии. Основные патогенетические варианты ИИ (атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный), несомненно, вызваны тромбозом или тромбоэмболией. Более редкие — гемодинамический и микроциркуляторный подтипы ИИ, обусловлены нарушениями центральной гемодинамики или изменениями реологических свойств крови, что, в конечном счете, также связано с гиперкоагуляцией (ГК) и тромбообразованием [7]. Воспаление и ГК — неизбежное следствие церебральной эмболии независимо от субстрата эмбола («старый» кардиогенный тромб или фрагмент атеросклеротической бляшки дуги аорты). Не менее актуальна проблема вторичного тромбообразования при выполнении эндоваскулярных операций: стентировании и ТЭ. Микротромбирование при выполнении эндоваскулярных вмешательств обусловлено не только продвижением в дистальные отделы артерии фрагментов разрушенных тромботических масс, но и активацией гемостаза с образованием новых тромбов [8].

Динамика формирования артериального тромба при ИИ оказывает существенное влияние на объем ишемического очага, течение острого периода заболевания и его исходы. Область ядерного повреждения формирующегося инфаркта мозга может быть относительно невелика, но критическое снижение мозгового кровотока обычно распространяется далеко за пределы скомпрометированного сосудистого бассейна. В недавних исследованиях головного мозга в остром периоде ИИ методом МРТ-спектрографии были получены глутамат-взвешенные изображения, подтверждающие распространение ишемических повреждений за пределами поврежденной артерии и в другом полушарии головного мозга [9]. Есть все основания полагать, что так называемое раннее неврологическое ухудшение (РНУ), которое проявляется углублением очаговых и общемозговых симптомов инсульта на 2—5 день заболевания, детерминировано увеличением суммарной тромботической массы в мелких сосудах головного мозга [10, 11]. Клинические наблюдения свидетельствуют, что, по крайней мере, один из вариантов неблагоприятного течения ОНМК (прогрессирующий ИИ) связан с пролонгированным тромбозом интракраниальных артерий [11].

По современным представлениям, тромбоцитам (ТЦ) принадлежит ключевая роль в запуске механизма тромбообразования. Формирование тромба — результат последовательных и параллельных биохимических процессов, которые протекают с участием эндотелия сосудистой стенки, клеток крови и плазменных факторов свертывания. Активация ТЦ начинается в местах затруднения кровотока (стеноз) или повреждения сосудов, где скорости сдвига потока резко возрастают, что характерно как для атеротромбоза, так и для тромбоэмболии [8]. Активация ТЦ приводит к экспрессии фактора фон Виллебрандта, стимулирует секрецию аденозиндифосфата (АДФ), тромбоксана A2 и других активаторов клеток крови, что приводит к их адгезии и агрегации. Этот этап длится секунды, затем подключаются прокоагулянтные факторы плазменного гемостаза, что приводит к формированию фибриновых волокон, участвующих в структурировании тромба. Но формирование тромба может продолжаться, так как образовавшиеся тромбоцитарные агрегаты ограничивают вымывание растворимых агонистов гемокоагуляции кровотоком, что поддерживает высокую интенсивность активирующих сигналов и вовлечение все большего количества ТЦ. Кроме того, агонисты гемокоагуляции накапливаются в пост-стенотических зонах, задерживаются вихревыми потоками, создавая скопления активированных ТЦ дистальнее сосудистого повреждения [12—14]. Повреждение эндотелия сосуда, воспаление, гемодинамические факторы способствуют увеличению массы тромба. Процесс формирования и роста тромба может продолжаться несколько часов [13]. Продолженное тромбообразование и системная ГК характерны для тромбов различного генеза и морфологических характеристик.

Изучение морфологических характеристик экстра- и интракраниальных, кардиогенных и атерогенных артериальных тромбов не выявило принципиальных различий между ними. Длительное время считалось, что тромбы, богатые эритроцитами («красные тромбы»), возникают в структурных элементах системы кровообращения, где относительно низкие давление и скорость кровотока (вены, полости сердца), тогда как тромбы, богатые тромбоцитами («белые тромбы»), формируются в артериях и связаны с поверхностью атеросклеротических бляшек (атеротромбоз). Однако этот взгляд не подтвердился результатами специальных морфологических исследований. Оказалось, что эритроциты были более многочисленны в артериогенных тромбах по сравнению с кардиогенными, а содержание фибрина выше в кардиогенных тромбах [15]. ТЦ участвуют в формировании как атерогенных, так и кардиогенных тромбов. Но особенность атерогенных тромбов — скопление активированных ТЦ не только в основании тромба, но и на поверхности фибринового покрытия. В структуре кардиогенных тромбов ТЦ обычно сгруппированы внутри богатых фибрином тромбов [16]. При исследовании 105 тромбов из проксимальных окклюзий крупных артерий не было обнаружено никакой разницы в каком-либо из компонентов тромба за исключением ТЦ, которые были в большей степени связаны с атеросклеротическим поражением крупных артерий [17].

Вслед за формированием структуры тромба развиваются процессы его ретракции и физиологического фибринолиза, которые отстают от времени активации тромбоцитарного и плазменного этапов, и этот фазовый сдвиг измеряется часами. Период от приостановки движения ТЦ в пристеночном слое ламинарного кровотока до ретракции сгустка и запуска фибринолиза — время открытых терапевтических возможностей для подавления продолжающегося тромбообразования. АТТ наиболее эффективна в период формирования и роста тромба. Но и после реперфузии (физиологический фибринолиз, фармакологическая ТЛТ или механическая ТЭ) активация ТЦ сохраняется. Реперфузия не уменьшает, а часто увеличивает площадь поврежденного эндотелия, увеличивает проницаемость сосудистой стенки, приводит к нарушению механизмов регуляции сосудистого тонуса и воспалению. Совокупность структурных, гемодинамических и гемостатических процессов, возникающих после восстановления кровообращения в бассейне окклюзированной артерии принято определять как «реперфузионный синдром».

Одним из основных участников повышения активности ТЦ после реперфузии являются образующиеся в этой зоне активные формы кислорода (АФК), которые подавляют выработку ингибитора ТЦ оксида азота (NO). В норме NO увеличивает активацию циклического гуанозинмонофосфата и протеинкиназы G внутри тромбоцитов, что подавляет механизм накопления внеклеточного кальция и последующую активацию ТЦ, адгезию и агрегацию. Снижение выработки NO приводит к уменьшению содержания гуанозинмонофосфата и протеинкиназы G. Выброс ТЦ циклического гуанозинмонофосфата на поверхности тромба способствуют растворению тромба в условиях высокого сдвига (например, в сонных/церебральных сосудах), тем самым предотвращая полную окклюзию сосуда. В то же время в условиях реперфузии наблюдается высвобождение из эндотелия и ТЦ фактора фон Виллебранда, что приводит к усилению адгезии, дальнейшей активации ТЦ, отделению прокоагулянтных микрочастиц и секреции факторов, провоцирующих их взаимодействие с лейкоцитами. Это, в свою очередь, приводит к проникновению лейкоцитов в периваскулярные пространства, окислительному стрессу, нарушениям микроциркуляции, отеку мозга и клиническим проявлениям РНУ.

Таким образом, ТЦ не просто инициируют тромбообразование, но и играют важную роль в развитии прогрессирующих ишемических повреждений мозга в ближайшие часы после появления клинических признаков инсульта [18].

В действующих клинических рекомендациях цель АТТ в остром периоде ИИ определена как «снижение риска повторного инсульта» [6, 19]. Для вторичной профилактики ИИ рекомендована АТТ — АСК в дозе 75—150 мг/сутки и клопидогрел 75 мг/сутки. Больным с транзиторными ишемическими атаками (ТИА) и малыми инсультами возможно назначение двойной АТТ (ДАТТ) — АСК+клопидогрел на короткое время (оптимальный период 21 день). Начало АТТ — через 12—24 ч для больных с ТИА и ИИ, и через 24 ч после выполнения процедуры фармакологической ТЛТ активаторами плазминогена [6, 19, 20]. Отказ от АТТ немедленно после появления признаков ОНМК связан с опасением геморрагической трансформации формирующегося ишемического очага и возможностью ошибки — назначения антитромботических препаратов больному с геморрагическим инсультом при отсутствии данных нейровизуализации мозга в первые часы заболевания [21].

Осторожная антитромботическая стратегия в первые часы ИИ существенно отличается от доказавшей свою эффективность практики применения тромбоцитарных антиагрегантов у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Продвижение принципа «как можно раньше» в коронарной кардиологии оказало существенное влияние на летальность при инфаркте миокарда. ДАТТ (АСК+клопидогрел или тикагрелор или просугрел) стала стандартом качества неотложной помощи больным с ОКС. Самостоятельное применение пациентом быстродействущего селективного ингибитора P2Y12 рецепторов (селатогрел) в виде подкожной инъекции отражает тенденцию скорейшего подавления агрегации тромбоцитов при появлении первых клинических признаков ОКС [22]. Оформление основных принципов ранней АТТ в кардиологии легко объяснить клиническими проявлениями ОКС (болевой синдром, аритмия, нарушения гемодинамики), относительно простой диагностикой (электрокардиография — ЭКГ, лабораторные тесты), госпитализацией большинства больных в короткие сроки.

Напротив, первые крупные исследования эффективности и безопасности АСК в остром периоде ИИ были выполнены в группах уже госпитализированных пациентов [23, 24]. Например, дизайн рандомизированного клинического исследования (РКИ) CAST (1997) предполагал начало приема 160 мг АСК в течение 48 ч после появления первых признаков ОНМК (среднее время госпитализации после появления признаков ОНМК — 25 ч!) [23]. Однако даже при относительно позднем старте АТТ (на вторые сутки от начала заболевания) в этом исследовании были получены данные о снижении летальности на 14,2% в группе больных, получавших АСК. Таким образом, результаты первых крупных клинических исследований АСК в неврологии основывались на данных, полученных в группах больных, которые получали первую дозу АСК в течение 48 ч после появления симптомов ИИ. Эти временные критерии и были определены в клинических руководствах и рекомендациях на последующие 20 лет.

Конечными точками первых РКИ в аспекте безопасности были кровотечения и внутричерепные кровоизлияния (ВЧК). Увеличение числа кровотечений и ВЧК отмечено в протоколах всех РКИ. В большинстве исследований увеличение геморрагических осложнений было незначительным и лишь при назначении агрессивной АТТ (три антиагреганта) число ВЧК было настолько существенным, что исследователи были вынуждены остановить испытание (РКИ TARDIS) [25]. В первых РКИ по изучению эффективности и безопасности антиагрегантов в остром периоде заболевания не проводилась рандомизация по тяжести инсульта, хотя вероятность геморрагической трансформации ишемического очага была, безусловно, выше у больных с массивными повреждениями мозга. Существенные различия антитромботической стратегии при ОНМК и ОКС строились на вполне обоснованных предположениях о высокой вероятности ВЧК у больных с обширным инфарктом мозга. В серии новых исследований антиагреганты применялись для лечения более легких форм церебральной ишемии — ТИА и малых инсультов [26—29]. Оказалось, что начало ДАТТ через 12 ч демонстрирует лучшие результаты как по исходам (модифицированная шкала Рэнкина-mRS), так и по частоте повторных сосудистых событий.

Исследования эффективности и безопасности АТТ за пределами клинических рекомендаций в первые часы заболевания немногочисленны, но демонстративны. Алгоритм, рекомендуемый P. Amarenco [29], предполагает необходимость самостоятельного приема нагрузочной дозы АСК (300 мг) пациентом при появлении признаков ОНМК до первого контакта с медицинским специалистом, либо уже в больнице, не дожидаясь результатов обследования. Из двух обстоятельств, ограничивающих раннюю АТТ, критерий тяжести инсульта представляется наиболее значимым. Однако отдельные клинические исследования показывают, что принцип «как можно раньше» важен и для тяжелых пациентов. ДАТТ (АСК+клопидогрел) назначали в первые 6 ч после появления симптомов ОНМК. Так, в исследование были включены 1011 пациентов с ИИ средней и тяжелой степени тяжести (шкала инсульта Национальных институтов здоровья — NIHSS>4 баллов). Сравнивали группы с нагрузочной дозой клопидогрела и ДАТТ без нагрузочных доз. Летальность в группе больных, получавших интенсивную раннюю АТТ, оказалась в три раза ниже (4,2%) [30]. Нет никаких убедительных оснований не назначать АСК больным с легким неврологическим дефицитом в первые минуты и часы ОНМК. В РКИ PRISMS сравнивали исходы легкого ИИ (NIHSS 0—5 баллов) у больных, получивших ТЛТ (альтеплаза) или АСК в течение 3 ч от появления первых признаков ОНМК. Лучшие результаты по mRS были получены в группе АСК. Профиль безопасности: ВЧК в группе ТЛТ — 3,3%, в группе АСК — 0 [31].

В исследовании ARAMIS сравнивали исходы легких и средней тяжести ИИ в группах ТЛТ и ДАТТ (АСК+клопидогрел) в пределах терапевтического окна (4,5 ч). В группе ДАТТ хороших результатов (mRS 0—1 балл) было больше — 98,3% против 91,3% в группе ТЛТ. Любые кровотечения отмечены в 1,6 и 5,4% соответственно [32].

Требует обсуждения и начало АТТ после выполнения ТЛТ. Современные тканевые активаторы плазминогена вводятся в венозное русло болюсом, и терапевтическая концентрация активного вещества в плазме крови сохраняется всего несколько минут (для альтеплазы около часа). Начало АТТ в целях вторичной профилактики тромботических осложнений — через 24 ч [6, 33]. Следовательно, более 20 ч, в период наиболее активного тромбообразования, пациент не получает антитромботической защиты.

Раннее начало АТТ АСК (в среднем через 3 ч после ТЛТ) изучалось в исследовании, в котором учитывали признаки раннего неврологического ухудшения по шкале NIHSS. Установлено, что раннее назначение АСК уменьшало количество больных с углублением неврологических симптомов на 4 и более баллов (5,9% в группе ранней АТТ и 9,8% в группе назначения АСК через 24 ч после тромболизиса). Исходы по mRS 0—1 балл были лучше в группе раннего старта АТТ (31,5 против 18,5% соответственно) [33].

Накопленные в последние годы данные о кинетике тромбообразования свидетельствуют о том, что атеротромбоз, как наиболее частая причина инфаркта миокарда и ИИ, развивается как острый развернутый во времени патологический процесс, который приводит к окклюзии артерии и острой ишемии тканей соответствующего сосудистого бассейна. В нем можно выделить короткий период инициации тромбообразования (мин), формирования тромба (ч) и реканализации (дни). Интенсивность и продолжительность этих периодов может существенно меняться в зависимости от скорости кровотока в месте повреждения и состояния гемостатических резервов. В клиническом отношении существенное значение имеет период активного формирования и экспотенциального роста тромба (первые часы). Ранняя АТТ (АСК или ДАТТ) способна существенно изменить кинетику тромбообразования и предотвратить тромботическую окклюзию артерии. Однако локальное формирование тромба — это лишь одна сторона развивающейся сосудистой катастрофы. Процесс формирования тромба сопровождается ГК, которая обусловлена нарастающим поступлением в кровоток плазменных прокоагулянтных факторов. АТТ, направленная на вторичную профилактику тромбозов и тромбоэмболий, будет более эффективной, если она направлена на ингибирование X фактора свертывания или тромбина. Однако в первые часы заболевания процесс тромбообразования зависит от активности ТЦ.

Фазность гемостатических процессов, следующих за возникновением атерогенного тромба, характеризуется гемокогауляцией и последующим фибринолизом. В остром периоде ИИ в первые часы и дни преобладает прокоагуляционный потенциал, а физиологический фибринолиз максимально выражен на 3—4 день ИИ [34]. Однако при обширных ишемических повреждениях, характерных для тяжелых атеротромботических и кардиоэмболических инсультов, фазовые кривые гемокоагуляции и фибринолиза совпадают в течение всего острого периода заболевания. Это приводит к истощению гемостатического потенциала (феномен потребления тромбоцитов, фибриногена, протромбина и других участников гемостатических процессов) и увеличению риска геморрагических осложнений. Есть все основания полагать, что ранняя интенсивная АТТ уменьшает системную гиперкоагуляцию и ограничивает стимуляцию вторичного фибиринолиза. Но если в коронарной кардиологии принцип «антитромбоцитарные препараты как можно раньше» не имеет ограничений, то в сосудистой неврологии стратегия «как можно раньше, насколько это возможно», вероятно, будет более осторожным подходом к выбору лечения.

Принципиально важным фактом, ограничивающим безусловное раннее назначение антиагрегантов при ИИ, является величина ишемического повреждения мозга. Обширные инфаркты мозга подвержены стремительной трансформации — от критического снижение скорости кровотока до некроза и геморрагии. При тяжелых ИИ эти процессы последовательно и одновременно могут протекать за 4—8 ч. Общемозговые симптомы в виде нарушения сознания и грубые неврологические нарушения обнаруживаются у таких больных с первых минут заболевания. Острая ишемическая энцефалопатия с периваскулярным отеком и высокой проницаемостью гематоэнцефалического барьера — не лучшие условия для применения антиагрегантов.

С другой стороны, многочисленные исследования и обширная клиническая практика показали высокий уровень безопасности ранней АТТ у больных ТИА, легкими и средней тяжести ИИ [35]. Раннее начало АТТ для больных с острыми артериальными тромбозами патогенетически оправдано. Эффективность интенсивной АТТ в первые минуты и часы заболевания с применением ДАТТ и нагрузочными дозами антиагрегантов доказана многочисленными РКИ и клинической практикой как в кардиологии, так и в неврологии. Несомненно, что понятие терапевтического окна применимо не только для ТЛТ, но и для ранней АТТ. Вероятно, величина терапевтического окна для АТТ не превышает 6 ч. Позднее назначение антиагрегантов (24—48 ч) направлено уже на вторичную профилактику тромботических осложнений и не оказывает влияния на течение острого периода заболевания. Существенные ограничения для применения АТТ касаются больных с обширными инфарктами мозга и тяжелым течением инсульта. Однако в структуре ОНМК такие больные занимают около 20%.

Общая этиология и общий патогенез острых коронарных и цереброваскулярных синдромов предполагает возможность применения терапевтических технологий, доказавших свою эффективность в клинических исследованиях и реальной клинической практике. Настоятельная необходимость разработки обоснованной антитромботической стратегии ведения больных с ИИ обусловлена низкой доступностью реперфузиионных методов лечения и существенными медицинскими и организационными ограничениями.

Ранняя антитромботическая защита мозга в пределах терапевтического окна — наиболее перспективный подход к ведению больных, не получивших ТЛТ. Принцип «так скоро, насколько это возможно» применим для АТТ АСК или ДАТТ. Значительные отличия ведения больных с легкими и относительно легкими формами острой церебральной ишемии (ТИА, малые ИИ) и тяжелыми инсультами, требуют разработки отдельного раздела клинических рекомендаций. Применение ранней антитромботической защиты мозга оказывает заметное влияние на течение острого периода заболевания и его исходы и не противоречит детально разработанным методам вторичной профилактики. Лечебный и профилактический потенциал ранней антитромботической защиты мозга достаточно велик — не менее 70% больных с клиническими признаками ОНМК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.