Результаты внедрения реперфузионных технологий при ишемическом инсульте

Ишемический инсульт (ИИ) остается серьезной медицинской и социальной проблемой из-за высокой распространенности, смертности и инвалидизации [1—3]. Реперфузионная терапия (тромболитическая терапия (ТЛТ), тромбэкстракция, их сочетание) является эффективным методом лечения пациентов с ИИ. В ходе реализации «Комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями в Российской Федерации» во всех субъектах Российской Федерации были созданы неврологические отделения для лечения пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) в структуре первичных сосудистых отделений (ПСО) и региональных сосудистых центров (РСЦ), а также внедрены современные технологии лечения инсульта, включая реперфузионную терапию [3].

Проведение ТЛТ у больных с ИИ стало возможным благодаря внедрению метода КТ в клиническую практику, что позволило надежно диагностировать характер инсульта, хотя отдельные сообщения о введении пациентам таких фибринолитиков, как стрептокиназа и урокиназа, только на основании клинической картины ИИ отмечались и раньше [4, 5].

Первым тромболитиком, безопасность и эффективность которого изучались в рандомизированных контролируемых исследованиях при ишемическом инсульте, была стрептокиназа. Исследования MAST-I, MAST-E, AST, в которых для проведения ТЛТ использовался данный препарат, были остановлены досрочно по этическим соображениям из-за высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций [6—8]. Исследование NINDS было первым многоцентровым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, доказавшим безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA, алтеплаза) в первые 3 ч от начала развития заболевания [9]. В исследовании ECASS III была показана безопасность и эффективность системного тромболизиса алтеплазой в пределах 4,5 ч от начала развития симптоматики [10]. В Российской Федерации показание для алтеплазы «ишемический инсульт» было зарегистрировано в 2005 г., и впервые методы системной и селективной внутриартериальной ТЛТ были внедрены в клинике НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России в 2005—2006 гг. [11, 12].

В Российской Федерации был разработан и зарегистрирован для лечения ИИ первый в мире биоаналог алтеплазы — препарат Ревелиза. В соответствии с правилами разработки и регистрации биоаналогичных препаратов была доказана сопоставимость препарата Ревелиза по физико-химическим и биологическим свойствам, параметрам иммуногенности, фармакодинамики и фармакокинетики, а также клинической безопасности и эффективности с референтным препаратом Актилизе [13—15]. Результаты применения российского препарата алтеплазы в реальной клинической практике в нашей стране согласуются с данными международных регистровых исследований [16—18]. Ревелиза имеет такие же дозировку, метод и способ введения, как и референтный препарат алтеплазы: при остром ИИ она показана взрослым и подросткам от 16 лет в дозе 0,9 мг/кг (максимально 90 мг).

Следующим тромболитиком, зарегистрированным в 2020 г. для лечения пациентов с ИИ в Российской Федерации, стал рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы (Фортелизин). В 2019 г. было проведено рандомизированное многоцентровое исследование FRIDA, в котором изучались показатели эффективности и безопасности препарата (фиксированная дозировка 10 мг в виде болюса в/в) и алтеплазы. Результаты исследования продемонстрировали равную эффективность препаратов в достижении функционального восстановления нарушенных неврологических функций по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) до 0—1 балла на 90-й день после ТЛТ, также оба препарата имели сопоставимый уровень летальности на 90-й день после начала заболевания [19].

Третьим препаратом, зарегистрированным в 2025 г. в нашей стране для лечения пациентов с ИИ, стала тенектеплаза (Нектелиза). Ряд проведенных рандомизированных клинических исследований TNK-S2B, TAAIS, ATTEST, EXTEND-IA TNK, TRACE, TASTE-A, AcT, NOR-TEST и NOR-TEST 2 [20—28], а также рекомендации Европейской организации по борьбе с инсультом, включившие в метаанализ 2842 пациентов с ИИ, показали, что результаты достижения оптимального функционального результата (балл по МШР 0—1) у пациентов, получивших ТЛТ тенектеплазой в дозе 0,25 мг/кг, значимо не различались с алтеплазой в дозе 0,9 мг/кг [29]. Тенектеплаза вводится в/в однократно болюсно в течение 5—10 с.

Эндоваскулярные методы лечения ИИ за прошедшее десятилетие стали стандартом оказания помощи больным с острой окклюзией крупных церебральных артерий. Результаты многоцентровых рандомизированных исследований, опубликованных в 2015 г., продемонстрировали очевидное преимущество эндоваскулярной тромбоэкстракции по сравнению с консервативной терапией [30—34], в результате чего во всех международных и национальных клинических рекомендациях данному методу лечения был присвоен наиболее высокий уровень доказательности. После публикации результатов исследований DAWN и DEFUSE 3 стало возможным выполнение эндоваскулярных вмешательств у пациентов с ИИ, госпитализированных в период времени от 6 до 24 ч от начала заболевания, при соответствии критериям включения в данные исследования [35, 36]. Внедрение результатов данных исследований в реальную клиническую практику в Российской Федерации позволило организовать систему эндоваскулярной помощи пациентам с ИИ в острейшем периоде заболевания [3, 37].

Цель исследования — изучение результатов внедрения реперфузионных технологий лечения ИИ в Российской Федерации.

Для анализа были использованы отчетные данные главных внештатных специалистов-неврологов всех субъектов Российской Федерации с 2015 г. по I квартал 2025 г., включающие долю поступивших пациентов с ИИ в первые 4,5 ч, частоту применения ТЛТ, в том числе использование телемедицинских технологий для проведения ТЛТ, тромбэкстракции, а также показатель летальности при ИИ.

Долю госпитализаций в терапевтическом окне рассчитывали как процент пациентов с ИИ, поступивших в первые 4,5 ч от общего числа госпитализированных. Частота применения ТЛТ и тромбэкстракции оценивалась как доля пациентов (%) с ИИ, которым было проведено соответствующее лечение (отношение числа больных с ИИ, которым проводились ТЛТ или тромбэкстракция, к общему числу пациентов с ИИ). Показатель летальности рассчитывали как долю (%) умерших от ИИ по отношению к числу выбывших от ИИ (умерших и выписанных) в течение госпитализации.

Внедрение телемедицинских технологий оценивали по наличию созданных в субъекте телеконсультируемых ПСО (теле-ПСО), их географическому расположению, рассчитанному среднему расстоянию до ближайшего РСЦ или ПСО, а также по доле (%) пациентов с ИИ, которым проводилась ТЛТ с помощью телемедицинской поддержки.

Статистический анализ проводился методами описательной статистики. Корреляционную зависимость (по данным за 2024 г.) между летальностью от ИИ и долей пациентов, которым проводилась реперфузионная терапия, а также долей пациентов с ИИ, поступивших в период терапевтического окна (первые 4,5 ч от начала заболевания), оценивали по Спирмену. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов IBM SPSS Statistics ver 25.0 и Microsoft Excel 2016.

В течение анализируемого периода наблюдалось увеличение доли пациентов с ИИ, поступивших в первые 4,5 ч от начала развития заболевания (рис. 1), с 23% в 2015 г. до 31% в 2024 г., с некоторым снижением в I квартале 2025 г. до 29,4%.

Рис. 1. Доля пациентов с ИИ, поступивших в первые 4,5 ч от начала развития заболевания.

Показатель частоты выполнения ТЛТ в 2015 г. составил 2% (8280 процедур), в I квартале 2025 г. — 10,2% (10 767 процедур), таким образом, за 10 лет наблюдается увеличение данного показателя более чем в 5 раз (рис. 2). При этом в 2020—2021 гг. отмечалось снижение числа и доли пациентов, которым проводилась ТЛТ, до 4,5% (18 937 процедур) и 5,1% (20 686 процедур) соответственно.

Рис. 2. Динамика частоты выполнения процедур ТЛТ у пациентов с ИИ.

За период 2015 г. — I квартал 2025 г. отмечается существенное увеличение числа (более чем в 26 раз) и доли пациентов, которым была выполнена тромбэкстракция, — с 0,1% (386 процедур) до 2,8% (2982 процедур, рис. 3).

Рис. 3. Динамика частоты выполнения процедур тромбэкстракции у пациентов с ИИ.

Показатель летальности от ИИ снизился с 16,8% в 2015 г. до 12,6% в I квартале 2025 г. (рис. 4). В 2020 и 2021 гг. наблюдалось увеличение данного показателя (до 17,4 и 17% соответственно), обусловленное пандемией COVID-19.

Рис. 4. Динамика летальности пациентов с ИИ.

Корреляционный анализ, проведенный по полученным данным за 2024 г., выявил обратную связь между показателем летальности от ИИ и долей пациентов, поступивших в терапевтическом окне (r=–0,26, p=0,017), а также с долей пациентов, которым проводилась ТЛТ (r=–0,47, p<0,001). В 2015—2024 гг. отмечалось дальнейшее расширение сети РСЦ и ПСО. Общее количество РСЦ/ПСО увеличилось с 543 до 707 (30,2%), с опережающим ростом количества РСЦ — с 128 до 229 (78,9%), а ПСО — с 415 до 478 (15,2%). Одновременно почти в 4 раза [3,73, 95% ДИ 3,18—4,41] увеличилась средняя частота выполнения ТЛТ и в 15 раз [14,95, 95% ДИ 13,96—15,82] — частота проведения тромбэкстракции в пересчете на 1 РСЦ/ПСО или РСЦ соответственно.

В период с 2021 по 2024 г. в 14 регионах Российской Федерации были созданы 53 теле-ПСО. Среднее расстояние от теле-ПСО до ближайшего РСЦ или ПСО составило 261,6 и 194,4 км соответственно. ТЛТ в теле-ПСО проводили при помощи телемедицинской поддержки специалистами РСЦ. В 2024 г. в теле-ПСО количество процедур ТЛТ составило 303 (13,6% от всех ИИ).

В настоящем исследовании были получены данные о частоте выполнения реперфузионных процедур (ТЛТ, тромбэкстракции), а также о летальности у пациентов с ИИ в Российской Федерации за почти 10-летний период (2015 г. — I квартал 2025 г.). В ранее опубликованных работах [3, 38] в период 2009—2015 гг. доля пациентов, которым проводилась ТЛТ, составляла до 2%, при этом в первые 4,5 ч были госпитализированы только 18% больных ИИ. Результаты нашего исследования показали, что за период с 2015 по 2024 г. доля пациентов с ИИ, госпитализированных в первые 4,5 ч, выросла с 23 до 31%, что свидетельствует о повышении осведомленности населения о симптомах инсульта и важности своевременного обращения за медицинской помощью. Выявлено, что за рассматриваемый период времени произошло существенное (более чем в 5 раз) увеличение доли пациентов с ИИ, которым проводилась ТЛТ, а также выраженное увеличение частоты тромбэкстракции (более чем в 26 раз). Наблюдаемое в 2020—2021 гг. снижение числа и доли пациентов, которым проводилась ТЛТ, связано с пандемией новой коронавирусной инфекции COVID-19, когда ряд неврологических отделений был перепрофилирован под инфекционный стационар. В зарубежных странах показатель частоты ТЛТ варьирует достаточно широко, например в странах Азии в среднем он составляет 9,1% [39], среди стран с репрезентативными на национальном уровне данными этот показатель колебался от <10% (Сингапур, Китай, Франция, Барбадос), 10—14% (Великобритания, Австралия, Новая Зеландия, Швеция) и до ≥15% (Чехия, Шотландия, Дания, Италия, Словакия, Швейцария) [40]. Для тромбэкстракции данный показатель варьировал от <5% (Сингапур, Великобритания, Китай), 5—9% (Дания, Чехия, Новая Зеландия, Швеция, Франция, Италия) и до >10% (Австралия, Словакия, Швейцария) [40]. Увеличение количества процедур реперфузии в Российской Федерации связано с увеличением числа госпитализированных пациентов в период терапевтического окна, расширением сети ПСО и РСЦ, применением с 2021 г. в реальной практике клинических рекомендаций, внедрением телемедицинских технологий.

Обратная связь между летальностью и частотой поступления в терапевтическом окне, выявленная в настоящем исследовании, вполне объяснима постулатом о том, что лечение при инсульте необходимо начинать как можно раньше. В ранее проведенных исследованиях было показано, что проведение системной ТЛТ способствует улучшению функционального исхода у пациентов с ИИ, однако не приводит к снижению летальности [41]. Полученные в ходе настоящего исследования данные (обратная связь между летальностью от ИИ и долей пациентов, которым проводилась ТЛТ), вероятно, отражают более оптимальную в целом систему организации медицинской помощи пациентам с ИИ в регионах, где показатель доли ТЛТ наиболее высок, поскольку нами были проанализированы не отдельные показатели по каждому пациенту или стационару, а итоговые данные по региону.

По данным ведущих клиник, системную ТЛТ можно проводить как минимум до 50% пациентов, госпитализированных в терапевтическом окне [42—45]. Результаты нашего исследования показали, что в среднем ТЛТ выполняется приблизительно в 30% случаев у пациентов, госпитализированных в первые 4,5 ч. Таким образом, в субъектах РФ имеется существенный потенциал к увеличению частоты выполнения процедур системной ТЛТ, особенно в тех, где данный показатель пока невысок.

Еще одним значимым резервом для увеличения количества процедур реперфузионной терапии является использование методов мультимодальной (расширенной) нейровизуализации, включающей выполнение перфузионной КТ, использование DWI-PWI и DWI-FLAIR несоответствия по данным МРТ головного мозга [46—48]. В действующих клинических рекомендациях КР814_1 «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака» подробно описаны клинические ситуации, в которых необходимо выполнение подобных методов нейровизуализации [49].

Тесно связанным с применением методов расширенной нейровизуализации является проведение исследований по расширению терапевтического окна для ТЛТ. Имеющиеся к настоящему времени результаты показывают, что проведение ТЛТ в интервале 4,5—24,0 ч без последующей тромбэкстракции у пациентов с сохранной пенумброй не влияет достоверно на частоту внутричерепных геморрагических осложнений через 36 ч и на летальность к 90-м суткам, приводит к более частой реперфузии через 24 ч в 1,7 раза [95% ДИ 1,10—2,69], к более быстрому уменьшению неврологических нарушений по шкале NIHSS через 72 ч в 2,66 раза [95% ДИ 1,51—4,69] и к лучшему восстановлению по МШР (≤1) к 90-му дню в 1,37 раза [95% ДИ 1,04—1,81] [50].

Создание теле-ПСО для пациентов с ОНМК, более широкое использование телемедицинских технологий при инсульте также позволяют увеличить доступность эффективной помощи, прежде всего ТЛТ, для пациентов с ИИ в регионах с низкой плотностью населения и сложной транспортной доступностью в стационарах, в которых ранее ТЛТ не проводилась [51]. Для дальнейшего внедрения этой системы необходимо продолжить работу над решением технических и организационных вопросов, обеспечивать интеграцию телемедицины в существующую медицинскую систему, совершенствовать организационно-методическую поддержку медицинских кадров в теле-ПСО.

Еще одним возможным направлением для увеличения частоты ТЛТ, особенно в первые 60—90 мин заболевания, является организация мобильных инсультных бригад. По данным метаанализа, применение мобильных инсультных бригад способствует увеличению частоты ТЛТ в 1-й час заболевания в 7,7 раза [95% ДИ 4,17—14,25] и в целом частоты ТЛТ в 1,83 раза [95% ДИ 1,58—2,12], сокращению времени до проведения ТЛТ на 31 мин [95% ДИ 23—39] и в итоге увеличению на 64% [95% ДИ 27—113%] числа больных с полным восстановлением по mRS (≤1) [52].

В Европейском плане действий по инсульту (Action Plan for Stroke in Europe 2018—2030) Европейской инсультной организации, регламентирующей стратегические задачи по улучшению медицинской помощи пациентам с ОНМК, предполагается увеличение доли пациентов с ИИ, которым выполняется ТЛТ и тромбэкстракция, до ≥15 и ≥5% соответственно к 2030 г. в среднем в европейских странах [53]. С учетом вышеизложенного достижение данных показателей в Российской Федерации исходя из имеющихся резервов представляется возможным.

Таким образом, технологии реперфузионной терапии при ИИ активно внедряются в нашей стране, качественно изменяя подходы к ведению больных. Увеличение количества процедур реперфузии будет способствовать улучшению исходов заболевания, снижению летальности и увеличению числа лиц с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.