Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности [1]. В настоящее время COVID-19 изучен достаточно хорошо, имеются значительные успехи в лечении такой группы пациентов, и в целом мы наблюдаем существенное уменьшение тяжелых форм инфекции. При этом некоторые аспекты заболевания все еще требуют дополнительных исследований. Речь идет об особенностях его патогенеза, клинической картины в условиях присоединения сосудистых и септических осложнений [2, 3]. Это связано со спецификой патогенеза заболевания и способностью вируса поражать эндотелий сосудов [4]. Одним из значимых осложнений является, в частности, ишемический инсульт (ИИ). Известно, что ИИ, развившейся на фоне COVID-19, протекает тяжело и ассоциирован с более высокими рисками развития неблагоприятных исходов [5, 6].

Ухудшение состояния у пациентов с клиническим сочетанием ИИ и COVID-19 характеризуется нарастанием явлений полиорганной дисфункции (ПОД) с преобладанием поражения головного мозга и легких [7, 8]. При присоединении системного воспаления и сепсиса развивается развернутая ПОД, приводящая в значительном проценте случаев к летальному исходу [9].

Общие патогенетические аспекты ИИ и COVID-19, а также тяжесть двух данных нозологий, безусловно, обусловливают взаимное отягощение. При этом могут иметься существенные различия в течении и исходах ИИ различных патогенетических подтипов. Все вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования — определение прогностического значения ПОД в течении и исходах тяжелого ИИ, развившегося на фоне новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Материал и методы

В наблюдательное ретроспективное исследование включено 110 пациентов (53 мужчины, 57 женщин) с тяжелым ИИ (NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) при поступлении ≥16 баллов), развившемся на фоне протекающего COVID-19 в возрасте 30—85 лет, находившихся на лечении в ГКБ им. Н.И. Пирогова г. Оренбурга в период с июня 2020 по июнь 2022 г. Подтверждение COVID-19 выполнялось лабораторными методами: качественными — полимеразно-цепной реакцией (ПЦР) и/или полуколичественными — определением титра иммуноглобулинов M, G (IgM, IgG) методом иммуноферментного анализа (ИФА), для определения объема поражения легочной ткани — КТ легких.

Критерии включения: тяжелый ИИ, развившийся на фоне подтвержденного COVID-19, ПОД в первые трое суток ИИ.

Критерии невключения: неопределенный подтип ИИ, беременность, гистологически подтвержденные злокачественные новообразования, заболевания сердечно-сосудистой системы (3—4-й классы по NYHA), цирроз печени (терминальный), хроническая болезнь почек 5-й стадии.

Диагностика и лечение пациентов с ИИ проводились в соответствии с клиническими рекомендациями, порядками и стандартами оказания медицинской помощи. Диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции и ИИ проводились согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» в соответствующих редакциях [10].

Для определения патогенетического подтипа ИИ применяли критерии Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (SSS-TOAST). Тяжесть неврологического дефицита оценивалась по шкале NIHSS. Оценка тяжести состояния производилась согласно шкале Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) и Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), степень снижения уровня бодрствования оценивалась по шкале комы Глазго.

Изучение зависимости вероятной летальности от тяжести ПОД по шкале SAPS II для атеротромботического и кардиоэмболического подтипов ИИ на первые сутки заболевания оценивали с помощью сравнительного регрессионного анализа в соответствии с общепринятой методологией [11, 12]. Была изучена зависимость вероятной летальности от тяжести ПОД у пациентов с тяжелым ИИ и COVID-19 различных патогенетических подтипов в первые сутки заболевания. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ГАУЗ «Городская клиническая больница им. Н. И. Пирогова» г. Оренбург, заключение №2 от 20 мая 2020 года.

Статистический анализ. Математическое моделирование и обработку полученных данных производили в программе STATISTICA-10.0 (StatSoft, США), а также с использованием программы StatTech v. 4.6.3 (разработчик — ООО «Статтех», Россия).

Количественные данные представлены в виде медианы (Me), верхнего и нижнего квартилей (Q₁; Q₃), качественные — в виде абсолютного количества (n) и процентов (%). Оценку достоверности различия количественных показателей производили с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни, качественных показателей — критерия χ² Пирсона. Уровень статической значимости принят при p<0,05.

Результаты

В исследование включено 110 пациентов с ИИ на фоне COVID-19 (табл. 1). У 91 пациента диагностирован ИИ в каротидных бассейнах, у 19 — в вертебрально-базилярной системе. Среди пациентов с инсультом в вертебрально-базилярной системе преобладал атеротромботический подтип (63,15%), при каротидной локализации — кардиоэмболический подтип (61,53%).

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов с тяжелым ИИ в группах с различной локализацией

Клинически значимая вирусно-бактериальная пневмония, подтвержденная на КТ органов грудной клетки, развилась у 95 пациентов (86,36%). Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) был у 75 пациентов (68,18%). ПОД имелась у всех пациентов с ИИ. В ряде случаев прогрессирование ПОД было связано с нарастанием выраженности острой церебральной недостаточности (ОЦН) при относительно стабильном состоянии дыхательной функции.

28-суточная летальность составила 77,27%. При этом показатель был выше во время пандемии при доминировании дельта-штамма COVID-19 (89 против 45%, p<0,01). При кардиоэмболическом подтипе летальность была существенно выше и составила 87,30%, при атеротромботическом — 63,83%.

Различий частоты летальных исходов у пациентов с разной локализацией ИИ не обнаружено (p=0,312). У 14 пациентов (12,72%) летальный исход был обусловлен нарастанием явлений ОЦН на фоне легкого и среднетяжелого течения COVID-19. У 38 пациентов имелось взаимное отягощение церебральной и дыхательной дисфункции, приведшее к наступлению летального исхода. При крайне тяжелом течении COVID-19 абсолютно преобладали явления острой дыхательной недостаточности (ОДН), а также ПОД на фоне развившегося системного воспаления и сепсиса.

Различий по полу и возрасту в группах пациентов с различными исходами выявить не удалось (табл. 2). Доля кардиоэмболического подтипа ИИ была выше, чем атеротромботического (57,28 и 42,72% соответственно). При этом среди выживших пациентов преобладал атеротромботический подтип (68%), у пациентов с летальным исходом — кардиоэмболический (64,71%), различия были статистически значимыми (p=0,004). Тяжесть неврологического дефекта, оцененного по шкале NIHSS в первые сутки в исследуемой группе составляла 19 (16; 23) баллов. При этом в группе выживших пациентов значение NIHSS было несколько меньше, чем в группе с летальным исходом — 19 (18;21) и 20 (19;24) баллов соответственно, однако различия были статистически незначимы. Оценки ПОД были выше у пациентов с летальным исходом на первые сутки для шкал SAPS II и SOFA и на пятые сутки для шкалы SOFA в сравнении с выжившими (p<0,05). При этом было статистически значимое нарастание ПОД на пятые сутки ИИ (p=0,033), что было связано как с прогрессированием ОЦН, так и ОДН у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19.

Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов с тяжелым ИИ в группах с различным исходом

Длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) пациентов с летальным исходом составила 6 (4; 10) суток, выживших пациентов — 14 (12;29) суток. Распределение пациентов исследуемой выборки по длительности пребывания в ОРИТ представлено на рис. 1. В период с 1 по 3 сутки летальный исход развился у 11,97% пациентов, наибольшая частота летальных исходов пришлась на промежуток с 4 по 6 сутки и составила 14,32% преимущественно за счет нарастания острой церебральной недостаточности с развитием тяжелой дыхательной недостаточности и острой сердечной недостаточности. В период с 7 по 12 сутки летальный исход наблюдался у 21,84% пациентов, с 13 по 20 сутки — у 12,93% пациентов. Частота летальных исходов в группе пациентов с длительностью ИИ 21 и более суток оказалась наименьшей и составила 1,95%.

Рис. 1. Модель зависимости вероятной летальности от тяжести ПОД по SAPS-II при ИИ атеротромботического и кардиоэмболического подтипов в сочетании с COVID-19.

С целью выявления прогностической значимости оценки тяжести ИИ различных патогенетических подтипов выполнен сравнительный регрессионный анализ данных (см. рис. 1).

При сравнительном анализе полученных регрессионных моделей для кардиоэмболического и атеротромботического подтипа можно отметить достаточно высокую вероятную летальность даже при минимальных значениях ПОД (65 и 53% соответственно), обусловленную сочетанием ИИ и COVID-19. Резкое изменение прогноза летальности происходит в различных критических точках (22 балла при кардиоэмболическом подтипе и 33 балла при атеротромботическом). График модели зависимости вероятной летальности от тяжести ПОД по SAPS-II при ИИ атеротромботического и кардиоэмболического подтипов в сочетании с COVID-19 показывает, что для атеротромботического подтипа ИИ характерно более плавное нарастание вероятной летальности, что соотносится с его клиническим течением. На промежутке от 22 до 38 баллов происходит резкое нарастание вероятной летальности при кардиоэмболическом подтипе, чего не наблюдается при атеротромботическом. В целом данная математическая модель отражает динамику течения заболевания и помогает выявить «критические точки» для принятия решений.

При сопоставлении тяжести полиорганной дисфункции по SAPS II для кардиоэмболического и атеротроботического подтипов в зависимости от исхода, нами были выявлены статистически значимые различия в интервале до 45 баллов ПОД (p=0,001) (U-критерий Манна–Уитни).

При оценке зависимости вероятности летальных исходов от тяжести ПОД по SAPS II для всей выборки пациентов с ИИ с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 2).

Рис. 2. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности исхода от тяжести ПОД по SAPS II для всей выборки.

Площадь под ROC-кривой составила 0,841±0,038 с 95% ДИ 0,766 — 0,916. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001).

Пороговое значение тяжести ПОД по SAPS II для всей выборки в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 33,000 (табл. 3). Летальные исходы прогнозировались при значении тяжести ПОД по SAPS II для всей выборки выше данной величины или равной ей. Чувствительность и специфичность модели составили 62,4 и 100,0% соответственно.

Таблица 3. Пороговые значения тяжести ПОД по SAPS II для всей выборки

Примечание. Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: PPV (англ.: Positive Predictive Value) — предсказательная ценность положительного результата; NPV (англ.: Negative Predictive Value) — предсказательная ценность отрицательного результата.

При оценке зависимости вероятности летальных исходов от тяжести ПОД по SAPS II для кардиоэмболического подтипа с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 3).

Рис. 3. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности исхода от тяжести ПОД по SAPS II для кардиоэмболического подтипа.

Площадь под ROC-кривой составила 0,889±0,044 с 95% ДИ 0,803 — 0,976. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001).

Пороговое значение тяжести ПОД по SAPS II для кардиоэмболического подтипа в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 36,000 (табл. 4). Летальные исходы прогнозировались при значении тяжести ПОД по SAPS II для КЭ подтипа выше данной величины или равной ей. Чувствительность и специфичность модели составили 76,9 и 100,0% соответственно.

Таблица 4. Пороговые значения тяжести ПОД по SAPS II для кардиоэмболического подтипа

При оценке зависимости вероятности летальных исходов от тяжести ПОД по SAPS II для атеротромботического подтипа с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 4).

Рис. 4. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности исхода от тяжести ПОД по SAPS II для атеротромботического подтипа.

Площадь под ROC-кривой составила 0,741±0,072 с 95% ДИ 0,600 — 0,883. Полученная модель была статистически значимой (p=0,008).

Пороговое значение тяжести ПОД по SAPS II для атеротромботического подтипа в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 23,000 (табл. 5). Летальные исходы прогнозировались при значении SAPS II для атеротромботического подтипа выше данной величины или равной ей. Чувствительность и специфичность модели составили 90,9 и 53,3% соответственно.

Таблица 5. Пороговые значения тяжести ПОД по SAPS II для атеротромботического подтипа

В случаях с высокими значениями SAPS II на первые сутки ИИ в абсолютном большинстве преобладали пациенты с исходно выраженными тяжелыми клиническими проявлениями, обусловленными COVID-19. В ряде случаев имелось развитие тяжелого ИИ. Такая закономерность прослеживалась как для атеротромботического, так и для кардиоэмболического подтипов.

Обсуждение

Летальность при клиническом сочетании тяжелого ИИ и COVID-19 была высокой (77,27%), что существенно выше, чем летальность при данных нозологиях без взаимного отягощения [13]. При этом наиболее высокой была летальность во временной период преобладания дельта-штамма COVID-19, что полностью согласуется с данными литературы [14]. В целом кардиоэмболический подтип тяжелого ИИ отличала большая изначальная тяжесть неврологического дефицита, более тяжелое течение с более выраженной степенью ПОД и большие риски развития летального исхода 87,30 против 63,83% при атеротромботическом подтипе, что полностью соответствует отечественным и зарубежным данным для групп пациентов без инфекционного отягощения [3, 11, 15—20]. Также подтверждается неблагоприятная прогностическая значимость кардиоэмболического подтипа ИИ в клиническом сочетании с COVID-19 [4, 21—23].

Полученные нами зависимости вероятной летальности от тяжести ПОД для различных патогенетических подтипов носила нелинейный характер, что позволяет отнести данные системы к разряду самоорганизующихся. При этом низкой летальности не отмечается даже при минимальных значениях ПОД по SAPS II для обеих групп пациентов с ИИ. В целом закономерности для обоих патогенетических подтипов ИИ были стереотипными. Однако было показано, что при одинаковых значениях баллов по SAPS II в первые сутки от начала заболевания кардиоэмболические инсульты отличались худшим прогнозом и более высоким уровнем вероятной летальности. Такая тенденция может быть обусловлена скомпрометированностью сердечно-сосудистой системы, большим риском развития гемодинамических нарушений.

Новизной данного исследования является уточнение прогностической значимости ПОД в оценке исхода на 28-е сутки у пациентов с тяжелым ИИ и COVID-19, а также ее сопоставление при атеротромботическом и кардиоэмболическом подтипах. С целью оптимизации интенсивной терапии и уточнения времени корректирования тактики ведения пациентов, в том числе при принятии решений о переводе на инвазивную вентиляцию, необходимо определение факторов, при воздействии которых наблюдается наибольшая скорость нарастания вероятной летальности. Также требуется рассмотреть возможность интенсификации лечебных мероприятий — более раннего начала инвазивной респираторной поддержки, изменение режимов вентиляции, усиления антиагрегантной терапии, антибиотикотерапии. По результатам данного исследования были выделены критические значения тяжести состояния пациента, по достижении которых прогноз менялся на неблагоприятный: «быстрый подъем» и «верхний изгиб» соответствуют интервалам тяжести ПОН по шкале SAPS II от 33 до 43 баллов при атеротромботическом подтипе ИИ, от 23 до 36 баллов — при кардиоэмболическом. Полученные результаты указывают на более раннее нарастание тяжести ПОД с необходимостью максимальной интенсификации лечебно-диагностических мероприятий при кардиоэмболическом подтипе ИИ.

Шкала SAPS II, валидизированная для оценки тяжести состояния пациентов с критическими состояниями, по своей сути в полной мере характеризует ПОД, так как включает все элементы, ее образующие. По своему клиническому смыслу она, принципиально не отличаясь от других шкал, применяемых для сертификации ПОД, является более информативной. Исследование показало высокую прогностическую значимость в виде хорошей специфичности и чувствительности шкалы SAPS II. При этом следует отметить, что шкала показала лучшие прогностические характеристики именно для более тяжелого состояния — кардиоэмболического инсульта. Это объясняется изначально большей вовлеченностью в патологический процесс сердечно-сосудистой системы у этой группы пациентов. Данная шкала применялась нами с достаточной эффективностью при решении аналогичных проблем в наших предыдущих исследованиях [11].

Заключение

ПОД является важнейшим предиктором летального исхода при клиническом сочетании COVID-19 и тяжелого ИИ. При развитии тяжелого ИИ с ПОД на фоне COVID-19 неблагоприятный исход достоверно чаще наблюдается при кардиоэмболическом подтипе в сравнении с атеротромботическим подтипом ИИ (p=0,0390). При этом вероятная летальность была достоверно выше при кардиоэмболическом инсульте для пациентов с тяжестью ПОД от 10 до 41 баллов по шкале SAPS II (p=0,043).

Результаты ROC-анализа показали высокую прогностическую значимость шкалы SAPS II для прогнозирования летального исхода при тяжелом ИИ, развившемся на фоне COVID-19 у пациентов с ПОД. При этом при кардиоэмболическом подтипе прогностическая значимость шкалы SAPS II существенно выше, чем при атеротромботическом подтипе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.