Создание биологических терапевтических средств с использованием передовых технологий предоставило новые уникальные возможности лечения широкого круга заболеваний. В офтальмологии такими препаратами стали ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста A (vascular endothelial growth factor A, VEGF-A) — анти-VEGF препараты. Клинические и экономические преимущества антиангиогенных лекарственных средств в терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД), диабетического макулярного отека (ДМО) и макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки определили значительный рост количества выполняемых интравитреальных инъекций во всем мире [1, 2]. В 2020 и 2022 гг. закончилось действие патентной защиты ранибизумаба в США и странах Европы соответственно, что открыло путь к разработке и производству его биоаналогов, тиражированию достижений медицинской науки, а также внесло существенный вклад в обеспечение доступности фармакотерапии для большого числа пациентов.

Эффективность и безопасность оригинальных препаратов, в том числе ранибизумаба, подробно исследованы и доказаны. Тем не менее экономические преимущества использования биосимиляров привели к значительному увеличению их производства в разных странах за последние 10 лет. Несмотря на это, среди ряда офтальмологов США и Европы по-прежнему сохраняется определенная доля настороженности и недостаточной информированности относительно результатов применения биоаналогичных препаратов в реальной клинической практике. Так, опрос Bio-USER, проведенный в 2022 г. с участием 112 американских и европейских врачей-ретинологов, показал, что большинству респондентов для принятия клинического решения о назначении предлагаемого биоаналога необходима дополнительная информация о его безопасности, эффективности и иммуногенности [3]. Несмотря на то, что с биоаналогами анти-VEGF препаратов была знакома уже значительная часть врачей (56,3%), они нуждались в дополнительной информации, в том числе относительно результатов клинических исследований (КИ) и обосновании одобрения таких лекарственных средств в короткие сроки. Большинство (91%) респондентов согласились, что основным преимуществом биосимиляров является их более низкая цена, 69,6% врачей признали их сопоставимые эффективность и безопасность в сравнении с оригинальными препаратами, 16% считали биоаналоги менее безопасными, а 5,3% — менее эффективными.

Данный опрос показал, что стоимость препарата не всегда служит основным мотивирующим фактором в принятии решения о переходе на биоаналоги или начале лечения ими. Сходный этап адаптации к новым биопрепаратам наблюдался и в ревматологической среде, которая одна из первых в 2013 г. столкнулась с применением биоаналогов оригинальных молекул. Тогда 61% опрошенных врачей Европейской ассоциации по изучению болезни Крона и колита (European Crohn’s and Colitis Organization, ECCO) сообщили об отсутствии уверенности в использовании биосимиляров в повседневной клинической практике [4].

Целью настоящего обзора стало предоставление актуальных сведений о новых биоаналогичных антиангиогенных препаратах на основе ранибизумаба, включая первый отечественный биоаналог Лаксолан (АО «ГЕНЕРИУМ», Россия), в связи с необходимостью преодоления настороженности по отношению к данной группе средств, повышения информированности о способах их получения и этапах регистрации.

Терминология

Биоподобный (биоаналогичный) лекарственный препарат (биоаналог, биосимиляр) — это биологический лекарственный препарат (ЛП), который содержит версию действующего вещества зарегистрированного оригинального биологического (референтного) препарата и для которого продемонстрировано сходство (подобие) на основе сравнительных исследований с оригинальным (референтным) препаратом по показателям качества, биологической активности, эффективности и безопасности [5, 6]. Этот термин был принят в 2010 г. [7], он также призван подчеркнуть тот факт, что биоаналогичные ЛП обычно не являются точными копиями своих оригиналов в отличие от химических дженериков.

Биоаналог и оригинальный препарат

Биоаналогичная молекула должна демонстрировать сходство по фармакокинетике, фармакодинамике, безопасности и эффективности с инновационным биопрепаратом. В отличие от оригинального препарата, на разработку которого уходит 10—15 лет с объемом инвестиций около 1,2—1,5 млрд долл. США, создание биоаналога может занять 8—10 лет с размером вложений 100—200 млн долл. США [8, 9]. Меньшие затраты связаны с отсутствием необходимости крупных инвестиций в КИ, а подтверждение биоэквивалентности включает в первую очередь сравнительное изучение показателей качества с использованием аналитических методов и доклинических исследований [5].

В основе создания биоаналогичных продуктов лежат подходы на основе принципов обратной инженерии, позволяющих выполнять глубокий анализ оригинального препарата с целью воспроизведения его свойств. Таким образом, к началу КИ молекула биоаналога зачастую оказывается исследованной и охарактеризованной по своим свойствам в большей степени, чем молекула оригинального ЛП. Обязательным этапом предрегистрационной разработки оригинального и биоаналогичного препаратов выступают доклинические исследования, направленные на оценку токсичности исследуемых соединений в экспериментах in vitro и in vivo [5, 6, 10].

Основной целью КИ в случае разработки биоаналогичного лекарственного средства является подтверждение его биологической и терапевтической эквивалентности (БЭ и ТЭ) оригинальному препарату [5, 6, 10, 11]. После доказательства сходства по физико-химическим свойствам, параметрам качества и биологической активности достаточно проведения только КИ I и III фаз.

Цель КИ I фазы — демонстрация БЭ исследуемого и референтного препаратов, что подтверждает фармакокинетическую/фармакодинамическую эквивалентность и указывает на сопоставимость клинических эффектов, а также оценка токсичности с помощью исследований на животных. Цель КИ III фазы состоит в демонстрации неменьшей клинической эффективности исследуемого препарата в сравнении с референтным, для которого уже доказана эффективность по определенным показаниям [5, 6].

В соответствии с сокращенным путем регистрации биоаналогов проведение сравнительных КИ для каждого из утвержденных показаний оригинального продукта не является обязательным требованием. После того как сопоставимость клинических эффектов биосимиляра продемонстрирована по одному показанию, экстраполяция его применения по другим терапевтическим показаниям оригинального ЛП считается допустимой [7, 12]. Это, безусловно, представляет собой большое преимущество с точки зрения сокращения времени и затрат на разработку биоаналога.

Безопасность биосимиляра связана с характеристиками его иммуногенности, поскольку получение моноклональных антител (МКАТ) подвержено влиянию биотехнологических процессов производства, которые могут отличаться у разных производителей [7]. Для получения генно-инженерного ранибизумаба используют рекомбинантный штамм клона-продуцента, объем которого наращивают до образования достаточной биомассы с возможностью синтеза необходимого количества МКАТ. Процесс дальнейшей очистки полученного высокомолекулярного соединения позволяет избавиться от производственных (ДНК, белков, липидов, составляющих питательных сред и компонентов, использованных на стадиях очистки и выделения) и молекулярных примесей (молекул ранибизумаба с неправильной структурой и др.). Все это накладывает большую ответственность на производителей в отношении контроля качества и стандартизации всех этапов создания биоаналогичной молекулы, поскольку условия биотехнологического производства оказывают значительное воздействие на свойства и характеристики конечного продукта.

Регуляторными органами в настоящее время тщательно оценивается взаимозаменяемость биоаналогов и оригинальных препаратов на основании результатов доказанной ТЭ и/или БЭ, эквивалентности качественного и количественного состава, а также идентичности способа введения. При соблюдении перечисленных условий биоаналог может считаться взаимозаменяемым с оригинальным ЛП [13, 14]. Подтверждение биоаналогичности и взаимозаменяемости может служить основанием для перевода пациентов с референтного препарата на биоаналоговый с сохранением сходных результатов эффективности и безопасности проводимого лечения.

Таким образом, разработка и внедрение полного цикла производства биоаналогов собственными фармацевтическими компаниями представляют значительный интерес для российской фармацевтической промышленности, позволяя расширить арсенал отечественных препаратов актуального назначения и обеспечить конкурентоспособность Российской Федерации (РФ) на внутреннем и внешнем рынках. АО «ГЕНЕРИУМ» — одна из компаний, осуществляющих разработку биоаналогов на территории РФ в полном соответствии с требованиями международных регуляторных агентств: Евразийского экономического союза (ЕАЭС), Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA), Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Правовое регулирование разработки и регистрации биоаналогичных лекарственных препаратов

Первое руководство по разработке и регистрации биоаналогичных ЛП было введено и одобрено EMA в 2005 г. [6]. Несколько лет спустя документы нормативного регулирования в отношении биоаналогов приняли FDA (США) и Министерство здравоохранения, труда и благосостояния Японии (Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan, MHLW) [15—17]. На современном этапе регуляторные акты о признании биоаналогов не имеют значимых различий в России, США и Европейском союзе (ЕС) (табл. 1) [5, 6, 18].

Таблица 1. Рекомендации по разработке и регистрации биоаналогов в РФ, США и ЕС [5, 6, 14, 18, 30]

Примечание: ЕС — Европейский союз; ЕАЭС — Евразийский экономический союз; FDA — управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; КИ — клинические исследования; МКОЗ — максимальная корригированная острота зрения; ЦТС — центральная толщина сетчатки, ПУР — план управления рисками; ТЭ — терапевтическая эквивалентность, ЛП — лекарственный препарат, МКАТ — моноклональное антитело.

Постепенная эволюция регуляторных подходов к подтверждению биоаналогичности закрепила существующие положения о важности тех или иных этапов биотехнологического процесса. В частности, аналитические и функциональные испытания составляют основную часть программы разработки и определяют дальнейший объем исследований и доработки производства в зависимости от обнаруженных различий (в соответствии с требованиями биоаналогичности) [19]. Доклинические исследования на животных могут не требоваться в связи с низкой аналитической чувствительностью таких экспериментов. Опорными в плане проведения КИ и принятия решения о выводе на рынок становятся сравнительные исследования фармакодинамики и фармакокинетики, в том числе и для МКАТ [20]. Соблюдение критериев биоаналогичности на предшествующих этапах разработки иногда позволяет регистрировать препараты без результатов III фазы КИ [21] или переносить последние на пострегистрационный этап (IV фаза) [22].

Таким образом, в настоящее время программы разработки биоаналогов значительно оптимизированы и направлены на максимально точное воспроизведение химических и биологических характеристик оригинального препарата наряду с сокращением временны́х и экономических издержек. Это позволяет обеспечить производство качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств, обладающих конкурентоспособностью на внутреннем и внешнем рынках в соответствии со Стратегией развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2030 г., утвержденной распоряжением Правительства РФ от 07.06.2023 N 1495-р. Актуальным направлением современного развития отечественной фармпромышленности, импортозамещения и обеспечения экспортного потенциала является расширение арсенала биоаналогичных ЛП, предназначенных для лечения социально значимых, в том числе офтальмологических заболеваний.

Ранибизумаб и его биоаналоги в офтальмологической практике

Одни из наиболее доступных на рынке биоаналогичных анти-VEGF препаратов в настоящее время — биоаналоги ранибизумаба. Ранибизумаб представляет собой Fab-фрагмент гуманизированного МКАТ класса IgG₁ к человеческому сосудистому эндотелиальному фактору роста A (VEGF-A). Молекула ранибизумаба состоит из комплекса легкой и тяжелой белковых цепей с молекулярной массой 48 кДа [23—26].

Оригинальный препарат с действующим веществом ранибизумаб (Lucentis) разработан в 2006 г. американской компанией Genentech (подразделение швейцарской Roche) и в том же году получил одобрение FDA [23, 27]. В России Lucentis (Novartis, Швейцария) был одобрен в 2008 г. [28]. Мировое признание ранибизумаба определило интерес к его биоаналогам (табл. 2). Отечественный биоаналог ранибизумаба — Лаксолан (АО «ГЕНЕРИУМ», Россия) зарегистрирован на территории РФ в 2023 г. (номер регистрационного удостоверения ЛП-№(003691)-(РГ-RU)) [29].

Таблица 2. Регистрация биоаналогов ранибизумаба в мире [10, 31]

Примечание: DGCI — Генеральный контролер по лекарственным средствам Индии (Drugs Controller General of India); EMA — Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency); MFDS — Министерство безопасности пищевых продуктов и медикаментов Республики Корея (Ministry of Food and Drug Safety of South Korea); MHLW — Министерство здравоохранения, труда и благосостояния Японии (Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan); FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration of United States); UKMHRA — Управление по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency in the United Kingdom); КИ — клинические исследования.

Сравнительные результаты эффективности и безопасности биоаналогов и референтных анти-VEGF препаратов при нВМД

С момента появления биоаналогов на мировом фармацевтическом рынке у ряда медицинских специалистов присутствует настороженность по поводу существования возможных различий в их эффективности и безопасности по сравнению с оригинальными препаратами [32—34]. Для установления БЭ и ТЭ биосимиляров и референтных препаратов проводятся сравнительные КИ, которые демонстрируют сопоставимую эффективность и безопасность биосимиляров при сходных показателях качества. Согласно результатам таких исследований, биоаналоги ранибизумаба в равной степени улучшают максимальную корригированную остроту зрения (МКОЗ) и уменьшают центральную толщину сетчатки (ЦТС). При этом качественные и количественные характеристики нежелательных явлений (НЯ) сопоставимы вне зависимости от применяемого биоаналога (табл. 3).

Таблица 3. Обзор клинических исследований по использованию аналогов ранибизумаба при нВМД [36]

Примечание. ВГД — внутриглазное давление; МКОЗ — максимальная корригированная острота зрения; НЯ — нежелательные явления; СНЯ — серьезные нежелательные явления; ЦТС — центральная толщина сетчатки, ДИ — доверительный интервал.

В 2024 г. Cochrane Library представлены результаты метаанализа 9 рандомизированных клинических исследований (РКИ) с общим числом наблюдений 3814 глаз. Референтными препаратами были Lucentis (ранибизумаб, 7 РКИ) и Eylea (афлиберцепт, 2 РКИ). Медиана наблюдения составила 48 нед. Независимо от назначенного препарата разность средних значений МКОЗ между биоаналогичным и референтным ЛП по шкале исследовательской группы по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) через 8—12 нед от начала лечения составила 0,55 букв (95% доверительный интервал (ДИ) –1,17—0,07). На сроке от 24 до 48 нед доли респондентов с потерей МКОЗ <15 букв были сопоставимы (отношение рисков (ОР) 0,99; 95% ДИ 0,98—1,01). Снижение МКОЗ <15 букв продемонстрировали почти все участники исследования: 96,6% (биоаналог) и 97,0% (референтный препарат). При оценке качества жизни по опроснику NEI-VFQ-25 (Visual Function Questionnaire 25) разность средних значений составила 0,82 балла и была сопоставимой для обоих препаратов (95% ДИ −0,70—2,35). Таким образом, метаанализ продемонстрировал сопоставимую эффективность биосимиляров и референтных анти-VEGF препаратов [35].

Частота возникновения офтальмологических серьезных нежелательных явлений (СНЯ) в группах пациентов, получавших биоаналоги и референтные анти-VEGF препараты, статистически значимо не отличалась (ОР 1,24, 95% ДИ 0,68—2,26). Преобладали ретинальное кровоизлияние и эндофтальмит. Частота появления антилекарственных антител также не имела статистически значимых межгрупповых различий (ОР 0,84; 95% ДИ 0,58—1,22) [35].

Сопоставимость биоаналогов ранибизумаба с референтным препаратом по клинической эффективности и безопасности продемонстрирована в рамках другого систематического анализа, включавшего оценку данных 5 РКИ с общим количеством глаз 1544. Анализ показал, что независимо от назначенного ЛП (FYB201, SB11, RanizuRel, Ranieyes Lupin, Lucentis) в РКИ наблюдалось повышение МКОЗ по шкале ETDRS без статистически значимой разницы между сравниваемыми группами на всех сроках наблюдения (от 3 до 13 мес). Наблюдалось также клинически значимое уменьшение ЦТС без достоверной межгрупповой разницы. Группы были сопоставимы по частоте возникновения НЯ, связанных с назначенным лечением (ОР 1,06; 95% ДИ 0,91—1,23, p=0,45) и повышению уровня внутриглазного давления (ВГД) (ОР 2,59; 95% ДИ 0,11—62,25, p=0,56) [45].

Экономическая эффективность применения биоаналогов в офтальмологической практике

С момента открытия биологических терапевтических средств отмечается последовательный рост доли биоаналогов во всем мире [11]. По данным EMA, в странах ЕС с 2006 по 2024 г. зарегистрировано 86 биосимиляров [46]. В США по данным на 2024 г. одобрены 62 биоаналога [47]. Разработка и внедрение биоаналогичных препаратов позволили сэкономить в ЕС 11,8 млрд долл. США с 2016 по 2022 г. [10]. Конкуренция на американском фармацевтическом рынке, созданная биоаналогами, обеспечила экономию в размере 9,8 млрд долл. США. Стоимость биоаналога в среднем на 15—37% ниже, чем референтного продукта [48]. Ценовая конкуренция с биоаналогами привела к снижению совокупного годового роста цен на оригинальные препараты в США на 4—17% [10].

Внедрение в клиническую практику лечения нВМД биосимиляров анти-VEGF препаратов обеспечивает существенную экономическую выгоду. Так, в 2023 г. японские исследователи провели сравнительный фармакоэкономический анализ японского биоаналога Ranibizumab BS (Senju Pharmaceuticals, Япония) и оригинальных ЛП Lucentis (ранибизумаб) и Eylea (афлиберцепт), применяемых в различных режимах поддерживающей терапии: «лечение и продление» (treat-and-extend, T&E), «по потребности» (pro re nata, PRN) и «оптимальной поддерживающей терапии» (best supportive care, BSC). Согласно оценкам, применение японского аналога ранибизумаба вне зависимости от выбора схемы лечения обеспечило значительную экономию средств по сравнению с использованием оригинальных ЛП. Так, при назначении японского биоаналога и оригинального препарата ранибизумаба в режимах PRN и BSC экономия финансовых средств составила 816 795 и 4 262 104 иен соответственно. В случае выбора режима лечения T&E финансовая выгода от применения японского биоаналога была равна 1 215 458 иен [8]. Согласно проведенному опросу 34,8% специалистов были готовы перейти на использование биоаналога и только 11,6% продолжали придерживаться назначения оригинального ЛП [3].

Лаксолан — отечественный биоаналог препарата ранибизумаб

В РФ обеспечение населения доступным и эффективным анти-VEGF препаратами стало возможно в результате регистрации в 2023 г. отечественного биоаналога Лаксолан (10 мг/мл, раствор для внутриглазного введения), полный цикл производства которого осуществляет АО «ГЕНЕРИУМ» (Россия) [26]. Являясь фрагментом человеческого МКАТ к VEGF-A, ранибизумаб в составе препарата Лаксолан избирательно связывается с изоформами VEGF (VEGF-110, VEGF-121, VEGF-165) и предотвращает их взаимодействие с рецепторами на поверхности клеток эндотелия (vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)), что приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации сосудов [29].

Изучение аналитической сопоставимости физико-химических и биологических свойств отечественного ранибизумаба GNR-067 было проведено в 2017—2018 гг. Выполнены сравнительные исследования с оригинальным препаратом по оценке молекулярной массы, структуры молекулы (с определением количества и расположения дисульфидных связей, чистоты белка), а также биологической активности действующего вещества. В 2018 г. выполнено экспериментальное исследование с целью анализа офтальмологической и общей токсичности, иммуногенности и местной переносимости биоаналогичного и референтного ранибизумаба африканскими зелеными мартышками. В рамках пилотного рандомизированного простого слепого исследования в параллельных группах I фазы RBS-AMD-I изучены безопасность, переносимость и предварительная эффективность препарата GNR-067 в сравнении с препаратом Луцентис у 32 пациентов с нВМД (2019—2020 гг.). В 2022 г. инициировано международное многоцентровое двойное слепое РКИ III фазы для оценки эффективности, безопасности, фармакокинетики и иммуногенности препарата GNR-067 (Лаксолан, 10 мг/мл, раствор для внутриглазного введения) в сравнении с препаратом Луцентис у 432 больных нВМД (RBS-AMD-III). В настоящее время завершено участие пациентов в исследовании, проводится обработка полученных данных [49].

Препарат Лаксолан показан для лечения пациентов с нВМД, ДМО, пролиферативной диабетической ретинопатией, макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены сетчатки или ее ветвей) и хориоидальной неоваскуляризацией [29].

Согласно государственному реестру предельных отпускных цен на февраль 2025 г., российский биоаналог Лаксолан дешевле на 41,7% в сравнении с оригинальным препаратом, что делает его более доступным для клинического применения [50].

АО «ГЕНЕРИУМ» обеспечивает полный комплекс мероприятий по фармаконадзору, необходимый для регистрации биоаналогов на территории РФ, и выполняет все необходимые процедуры по контролю за безопасностью выпускаемых препаратов. Проводятся сбор и анализ данных по переносимости, полученных в рамках КИ, оценка информации по безопасности и репортирование НЯ/СНЯ. Регулярно предоставляются периодические отчеты по безопасности ЛП, а также осуществляется программа управления рисками для их контроля и минимизации, в том числе при переходе с лечения оригинальным препаратом.

Заключение

Повышение доступности биологических терапевтических средств для широких масс населения достигается созданием биоаналогов — версий оригинальных биологических препаратов с более низкой стоимостью, но сопоставимыми эффективностью, безопасностью и показателями качества. Процесс разработки и регистрации биоаналогов строго регламентирован и не имеет значимых различий в РФ (ЕАЭС), ЕС и США. Доказанная биоаналогичность ЛП носит универсальный характер и позволяет сократить не только сроки регистрации, но и экстраполировать профиль безопасности и эффективности на все терапевтические показания.

В настоящее время в мире зарегистрировано более 10 биоаналогов ранибизумаба, в России это препарат Лаксолан (АО «ГЕНЕРИУМ»). Внедрение в клиническую практику российского биоаналога ранибизумаба позволяет снизить расходы на лечение заболеваний сетчатки при сохранении эффективности и безопасности проводимой антиангиогенной терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн: Поздеева Н.А., Кудлай Д.А.

Анализ материала: Саркизова М.Б., Борозинец А.Ю.

Анализ литературных источников: Воскресенская А.А., Борозинец А.Ю.

Написание текста: Воскресенская А.А., Борозинец А.Ю.

Редактирование: Ходжаев Н.С., Саркизова М.Б., Кудлай Д.А., Какунина С.А., Поздеева Н.А.

Конфликт интересов: Воскресенская А.А., Саркизова М.Б., Какунина С.А. участвуют в клинических исследованиях, проводимых АО «ГЕНЕРИУМ»; Кудлай Д.А., Борозинец А.Ю. являются сотрудниками АО «ГЕНЕРИУМ»; остальные авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.