Несмотря на активные действия по улучшению демографической ситуации в стране, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний остается на высоком уровне, хотя и имеет постоянную тенденцию к снижению. В 2010 г. смертность от болезней системы кровообращения занимала первое место среди других причин и составляла 56,8% смертности по основным классам причин смерти населения, в 2018 г. она сохранила первое место, но ее доля снизилась до 46,8% [1]. Коэффициент смертности от цереброваскулярных болезней, включая инсульт, неуклонно снижается, но остается высоким, так, в 2010 г. он составлял 260,2 на 100 тыс. населения, в 2018 г. снизился до 179,5 на 100 тыс. населения.
В странах с высоким уровнем доходов (к которым относится и Российская Федерация) частота ишемического инсульта (ИИ) постепенно снижается в последние десятилетия, что может быть обусловлено рядом факторов, таких как улучшение первичной и вторичной профилактики, включая раннее выявление и лечение фибрилляции предсердий (ФП), артериальной гипертонии (АГ), атеросклероза прецеребральных артерий и снижение распространенности курения. Однако ряд факторов влияет на этот процесс, замедляя его, в частности постарение населения, увеличение доли лиц с избыточной массой тела, увеличение распространенности сахарного диабета 2-го типа (СД2) [2, 3].
При проведении каротидной ангиографии в первые часы после начала ИИ у большинства больных выявляются окклюзии интракраниальных артерий [4, 5], при этом реканализация закупоренных артерий с помощью тромболитической терапии (ТЛТ) в первые часы может снизить степень повреждения головного мозга. Результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований и данные метаанализов продемонстрировали улучшение функционального исхода у пациентов с ИИ, получивших системную ТЛТ (СТЛТ) с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазминогена алтеплазы [6—9]. Внутривенное введение алтеплазы одобрено для лечения острого ИИ. Результаты рандомизированных исследований показали, что алтеплаза оказывала положительный эффект в течение первых 4,5 ч, но его выраженность уменьшалась по мере увеличения промежутка времени от первых симптомов ИИ до начала СТЛТ [10—12]. Несмотря на длительное применение алтеплазы, сохраняется неопределенность в отношении баланса пользы и риска при проведении СТЛТ пожилым пациентам, больным с очень тяжелым или легким ИИ, а также имеющим коморбидные заболевания.
Цель исследования — определение доли пациентов с ИИ, достигших независимости к концу срока пребывания в стационаре, среди получивших СТЛТ препаратами алтеплазы (Актилизе и Ревелиза).
Материал и методы
Проведено открытое проспективное наблюдательное неинтервенционное когортное исследование результатов СТЛТ у больных ИИ. Протокол исследования одобрен независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» (протокол №1 от 11.01.2018).
Критерии включения: возраст пациентов старше 18 лет; наличие полушарного ИИ, подтвержденного клиническими и данными КТ/МРТ; проведение СТЛТ препаратом алтеплазы; возможность наблюдения за состоянием пациента в течение не менее 28 сут от момента развития ИИ; информированное согласие, подписанное пациентом или его доверенным лицом.
Критерии невключения: отсутствие полушарного ИИ, подтвержденного методами КТ/МРТ; возраст менее 18 лет; значения по шкале инсульта Национального института здоровья США (NIHSS) более 25 баллов; геморрагический инсульт, геморрагический инфаркт; хронические заболевания нервной системы (эпилепсия, демиелинизирующие заболевания, нейродегенеративные заболевания, инфекционные заболевания, травма головного мозга с выраженной неврологической симптоматикой и др.); когнитивные нарушения дементного уровня; инфаркт миокарда давностью менее 3 мес; соматические заболевания в стадии декомпенсации; острая хирургическая патология; наличие других противопоказаний для проведения СТЛТ.
Критерии исключения: несоблюдение протокола исследования; отклонение от протокола исследования.
Первичной конечной точкой исследования было выживание в течение 28 сут, вторичной точкой — достижение независимости в передвижении по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) (Modified Rankin Scale — MRS) — оценка 0—2 балла.
В исследование включены 195 пациентов (123 мужчины и 72 женщины) в возрасте 32—86 лет (средний возраст 64,7±12,0 года), получавших лечение в неврологических отделениях ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» и ГБУЗ МО «Воскресенская первая районная больница» в 2019—2021 гг. с диагнозом ИИ полушарной локализации. Всем пациентам в срок до 4,5 ч от появления первых симптомов ИИ была выполнена СТЛТ препаратами алтеплазы, из них 120 — препаратом Актилизе, 75 — препаратом Ревелиза. Демографические данные и оценка состояния на момент поступления представлены в табл. 1.
Таблица 1. Демографические показатели и тяжесть ИИ у наблюдавшихся пациентов
| Показатель | Значения |
| Пол (М:Ж) | 123:72 |
| Возраст, года | 64,7±12,0 |
| Первичный/повторный ИИ | 141/54 |
| Патогенетический подтип ИИ | АТ — 80, КЭ — 62, ЛАК — 9, НЭ — 44 |
| Время от появления первых признаков ИИ до начала СТЛТ, мин M±SD | 157,1±46,8 |
| NIHSS день-0, баллы, Me [Q1; Q3] | 11,0 [4,0; 25,0] |
| МШР день-0, баллы, Me [Q1; Q3] | 4,0 [2,0; 5,0] |
| Геморрагическая трансформация очага ИИ (n/%) | 28/14,4 |
| Летальность (n/%) | 29/14,9 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: АТ — атеротромботический подтип ИИ по классификации TOAST [13], КЭ — кардиоэмболический подтип, ЛАК — лакунарный подтип, НЭ — неустановленный подтип.
Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета программ StatPlus Pro 7.3.0. Количественные данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (M±SD), категориальные порядковые — в виде медианы и квартилей (Me [Q1, Q3]). Нормальность распределения оценивали при помощи критерия Д’Агостино—Пирсона. При анализе качественных порядковых данных, распределенных по закону, отличному от нормального распределения, применяли непараметрический тест Уилкоксона для зависимых выборок, для сравнения двух независимых выборок — критерий Манна—Уитни. Для выявления связи между категориальными переменными использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения категориальных переменных двух независимых выборок использовали критерий χ2. Уровень статистической значимости принят равным 0,05.
Результаты
Большинство больных поступили в среднетяжелом и тяжелом состоянии, что определило достаточно высокий уровень летальности. В результате проведенного лечения отмечено улучшение состояния и снижение степени неврологического дефицита у 97% выживших больных. На рисунке представлены показатели независимости в повседневной жизни до и спустя 28 сут после СТЛТ. Значений 0—2 балла по МШР достигли 48,8% больных, в то время как доля пациентов, нуждающихся в постоянном уходе (4—5 баллов по МШР), к 28 сут уменьшилась более чем в 4 раза от исходного показателя.
Значения МШР у больных ИИ до СТЛТ (день 0) и на 28-е сутки после нее (%).
Поскольку пациенты получали СТЛТ двумя препаратами алтеплазы, мы проанализировали эффективность процедуры у этих групп больных отдельно. Исходные показатели в группах несколько отличались, но статистически значимым было только отличие уровня инвалидизации по данным МШР (табл. 2). Так в группе больных, получавших препарат Ревелиза, был выше средний возраст, несколько чаще отмечали СД2, АГ, однако эти отличия статистически незначимы.
Таблица 2. Эффективность СТЛТ у больных ИИ при использовании различных препаратов алтеплазы
| Показатель | Пациенты, получившие СТЛТ препаратом Актилизе (n=120) | Пациенты, получившие СТЛТ препаратом Ревелиза (n=75) | p между группами |
| Возраст, годы, M±SD | 63,7±12,2 | 66,3±11,7 | 0,292 |
| Патогенетический подтип ИИ | АТ — 45, КЭ — 41, ЛАК — 6, НЭ — 28 | АТ — 35, КЭ — 21, ЛАК — 3, НЭ — 16 | |
| Срок от появления первых признаков ИИ до начала СТЛТ, мин, M±SD | 156,2±47,5 | 158,6±45,8 | 0,626 |
| NIHSS, день-0* баллы, M±SD, Me [Q1; Q3] | 11,5±4,9 11,0 [9,0; 15,0] | 12,1±5,2 11,0 [8,5; 18,0] | 0,412 |
| NIHSS, 28-й день* баллы, M±SD, Me [Q1; Q3] | 4,7±5,0 3,0 [1,0; 6,75]** | 3,9±3,4 3,0 [1,75; 6,0]** | 0,879 |
| Регресс NIHSS*, баллы, M±SD, Me [Q1; Q3] | 6,7±4,8 6,0 [4,0; 9,0] | 8,1±4,2 7,0 [5,0; 10,25] | 0,056 |
| МШР день-0*, баллы, M±SD, Me [Q1; Q3] | 4,1±0,6 4,0 [4,0; 5,0] | 4,3±0,6 4,0 [4,0; 5,0] | 0,04 |
| МШР 28-й день*, баллы, M±SD, Me [Q1; Q3] | 2,0±1,5 3,0 [2,0; 4,0]** | 2,1±1,3 2,0 [1,0; 3,0]** | 0,57 |
| Регресс МШР*, баллы, M±SD, Me [Q1; Q3] | 2,1±1,4 2,0 [1,0; 3,0] | 2,2±1,2 2,0 [1,0; 3,0] | 0,604 |
| Глюкоза, ммоль/л, M±SD | 6,9±2,6 | 7,7±4,1 | 0,353 |
| СД 2 типа (n/%) | 30/25,0% | 23/30,7% | 0,506 |
| АГ (n/%) | 99/82,5% | 67/89,3% | 0,475 |
| ФП (n/%) | 51/42% | 32/42,7% | 0,982 |
| ИМТ, кг/м2, M±SD | 30,4±5,0 | 29,0±4,6 | 0,578 |
| Геморрагическая трансформация (n/%) | 18/15,0% | 10/13,3% | 0,835 |
| Летальность (n/%) | 18/15,0% | 11/14,7% | 0,578 |
Примечание. * — NIHSS и МШР у выживших пациентов;** — p<0,0001 между показателями до и спустя 28 суток после СТЛТ, ИМТ — индекс массы тела.
В результате проведенного лечения в обеих группах у 85% больных отмечено улучшение состояния, выражавшееся в уменьшении неврологического дефицита и степени зависимости. Отметим, что различия между группами статистически незначимы. При анализе влияния таких показателей, как возраст больного, срок от появления симптомов до начала процедуры СТЛТ, исходная оценка по NIHSS, уровень гликемии, ИМТ, на достижение первичной конечной точки с использованием бинарной логистической регрессии значимыми независимыми переменными, влияющими на выживание в течение первых 28 дней болезни, оказались лишь исходная оценка по NIHSS и ИМТ (табл. 3), причем эти переменные имели статистически значимую корреляционную связь с достижением первичной конечной точки. Конкордантность полученного логистического уравнения составила 95,5%.
Таблица 3. Параметры бинарной логистической регрессии для достижения первичной конечной точки у пациентов c ИИ до процедуры СТЛТ и на 28-е сутки после нее
| Переменная | Отношение шансов | Доверительный интервал (ДИ) | p |
| Возраст | 0,945 | 0,879 — 1,015 | 0,118 |
| NIHSS до СТЛТ | 0,708 | 0,582 — 0,861 | <0,0001 |
| ИМТ | 1,430 | 1,141 — 1,792 | 0,002 |
| Константа | 1,496 |
При сравнении исходов у пациентов, получавших СТЛТ препаратами Актилизе и Ревелиза, использовали критерий χ2, значение которого составило 0,002 (p=0,968), при этом не выявлено влияния выбора препарата на достижение первичной конечной точки.
В табл. 4 представлены результаты множественной линейной регрессии для показателя снижения оценки по NIHSS на 28-е сутки после СТЛТ. Статистически значимой оказалась связь степени восстановления неврологического дефицита с исходной тяжестью по шкале NIHSS и уровнем гликемии, влияние остальных переменных на степень восстановления было несущественным. При анализе числа пациентов, достигших независимости в передвижении (0—2 балла по МШР), среди получавших СТЛТ препаратами Актилизе и Ревелиза значение критерия χ2 составило 0,014 (p=0,905), что показывает отсутствие статистической значимости различия в частоте достижения вторичной конечной точки, восстановления функциональных нарушений по шкале МШР у пациентов, получавших СТЛТ двумя различными препаратами алтеплазы.
Таблица 4. Параметры множественной линейной регрессии для показателя регресса NIHSS на 28-е сутки после СТЛТ
| Фактор | Коэффициент Beta | p | 95% ДИ для Beta |
| Возраст | –0,107.8708 | 0,221 | –0,130—0,030 |
| Срок от появления первых признаков ИИ до начала СТЛТ | 0,126.5086 | 0,140 | –0,004—0,029 |
| NIHSS 1-й день | 0,608.8202 | <0.0001 | 0,447—0,792 |
| Гликемия | –0,192.9952 | 0,024 | –0,523— –0,037 |
| ИМТ | –0,030.1713 | 0,727 | –0,237—0,166 |
Обсуждение
Тканевый активатор плазминогена (tPA) является протеиназой, катализирующей реакцию превращения плазминогена в плазмин. Основная роль tPA, экспрессируемого клетками эндотелия сосудов, заключается в разрушении фибриновых нитей путем активации плазмина. Рекомбинантный человеческий tPA (rtPA) с 1987 г. используют для лечения заболеваний, вызванных образованием тромбов, острого инфаркта миокарда, затем, с 1996 г., — ИИ. В настоящее время компанией АО «ГЕНЕРИУМ» (Россия) разработан и зарегистрирован rtPA Ревелиза, являющийся полным аналогом по составу, дозировке и лекарственной форме rtPA Актилизе [14]. В настоящее время использование rtPA Ревелиза показало эффективность при остром инфаркте миокарда и ИИ [15, 16].
Мы наблюдали 195 пациентов с ИИ, получавших СТЛТ препаратами алтеплазы (Актилизе — 120 пациентов, Ревелиза — 75 пациентов). В результате проведенного лечения препаратами алтеплазы у больных с ИИ выявлялось статистически значимое уменьшение выраженности неврологического дефицита, а также степени инвалидизации. Показатели летальности в первые 28 сут заболевания составляли 14,9% и существенно не отличались в зависимости от использованного препарата алтеплазы.
СТЛТ стала стандартом лечения острого ИИ после публикации результатов исследования эффективности алтеплазы при ИИ (исследование NINDS tPA) [7]. Исследование продемонстрировало эффективность лечения внутривенным rtPA в течение 3 ч от момента появления симптомов ИИ, однако был отмечен риск симптомного кровотечения. Поскольку были выявлены положительные результаты лечения ИИ и несомненное преимущество по снижению инвалидизации по сравнению с известными методами, Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) в 1996 г. одобрило применение rtPA. К сожалению, последующие исследования, проведенные с целью расширения использования rtPA для СТЛТ за пределами 3-часового окна, не давали однозначно положительного результата [17—19], поскольку, с одной стороны, было отмечено увеличение риска симптомного интракраниального кровотечения, с другой — не всегда был достигнут доказанный клинический результат.
По результатам Европейского кооперативного исследования острого инсульта (ECASS III) в 2008 г. был расширен временной интервал применения rtPA с 3 ч от момента появления симптомов ИИ до 4,5 ч. В исследовании были использованы более строгие критерии отбора, при этом пациенты, получавшие СТЛТ rtPA в период от 3 до 4,5 ч от момента появления симптомов ИИ, с большей вероятностью по сравнению с плацебо обретали функциональную независимость, а частота симптомных кровотечений, зафиксированных в исследовании, была ниже, чем в исследовании NINDS tPA [20].
С целью дальнейшего расширения временных рамок терапевтического окна более 4,5 ч, подтвержденного в исследовании ECASS III, последующие исследования использовали методы нейровизуализации для оценки развития ИИ. Несмотря на предпочтение в использовании компьютерной томографии (КТ) головного мозга в рутинной практике СТЛТ как наиболее быстровыполнимого, позволяющего оценивать объем и степень развития очага инфаркта мозга, выявлять геморрагии, более информативные методы визуализации, такие как МРТ с использованием диффузионного и перфузионного режимов, оказались эффективны для выявления пациентов, у которых сохранялись потенциальные возможности проведения СТЛТ за пределами традиционного терапевтического окна, особенно тех, у кого нет четко определенного срока начала заболевания [18, 20, 21]. Углубленные методы визуализации были использованы для оценки развития ИИ и оценки безопасности СТЛТ методом, основанным не только на сроке от развития заболевания, но и на концепции tissue clock: интенсивность сигнала Т2-ВИ в режиме подавления сигнала от свободной жидкости (FLAIR) увеличивается со временем после ИИ, как было продемонстрировано на экспериментальных моделях [22]. Так, в исследовании WAKE-UP у пациентов с неизвестным сроком от начала ИИ выполнялась СТЛТ алтеплазой при выявлении несоответствия между объемами пораженного вещества в зоне ишемии, выявляемыми при использовании диффузионно-взвешенного режима МРТ и FLAIR, что привело к значимо лучшему функциональному исходу, чем у пациентов группы плацебо, в течение 90 дней, но число внутричерепных кровоизлияний также было больше [19]. Сходные данные были получены и в исследовании MR WITNESS [21]. Данные, полученные в этих и других, выполняемых в настоящее время, исследованиях алтеплазы, в том числе полученные нами данные, демонстрируют наличие значительных перспектив в использовании rtPA при СТЛТ, особенно учитывая ее большую доступность и значительно меньший уровень затрат в сравнении, например, с тромбоэкстракцией.
Заключение
Таким образом, в результате наблюдательного исследования, включающего 195 пациентов, было установлено, что после проведения СТЛТ препаратами алтеплазы у больных с ИИ наступало существенное улучшение, проявляющееся в статистически значимом снижении выраженности неврологического дефицита и снижении степени инвалидизации. Обнаружено, что среди факторов, которые могли оказать влияние на достижение первичной конечной точки (выживание в течение 28 сут), статистическую значимость имели лишь выраженность неврологического дефицита, оцененная по шкале NIHSS, на момент поступления и показатель ИМТ. В отношении степени восстановления после СТЛТ отмечено влияние выраженности неврологического дефицита, оцененной по шкале NIHSS, и уровня гликемии на момент поступления в стационар. При сравнении результатов проведения СТЛТ двумя различными препаратами алтеплазы не было выявлено статистически значимых различий по показателям летальности, выживания и достижения независимости в течение острого периода ИИ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.