Проблема диагностики и лечения нейротрофической кератопатии (НК) в последние годы привлекает все больший интерес практикующих офтальмологов. В настоящее время в литературе рассматриваемую патологию обозначают терминами: «незаживающие дефекты эпителия роговицы», «персистирующие и медленно заживающие дефекты эпителия роговицы», «нейропатический», «нейропаралитический», «нейротрофический кератит», «нейротрофическая» и «нейропаралитическая кератопатия», «синдром поверхности глаза», «нейротрофическая эпителиопатия после перенесенной кераторефракционной операции (LASIK)» и др. [1].

По-видимому, из всего такого широкого перечня суть рассматриваемой патологии в большей степени отражает термин «нейротрофическая кератопатия», объединяющий элементы как дегенеративных, так и воспалительных изменений роговицы на почве нарушения ее трофической иннервации и сопутствующих ксеротических процессов.

Столь же многообразны и определения рассматриваемой патологии. При этом на сегодняшний день наиболее точное из них представлено H.S. Dua и соавт. (2018): «...заболевание, связанное с поражением нервов роговицы, приводящим к нарушению их сенсорной и трофической функций с последующим разрушением эпителия роговицы, отрицательно влияющим на состояние и целостность слезной пленки, эпителия и стромы» [1].

Как известно, ранее рассматриваемую патологию традиционно ассоциировали лишь с денервацией роговицы на почве поражения ствола первой ветви тройничного нерва, именуя ее нейропаралитическим кератитом [2]. Однако в дальнейшем стало очевидным, что нарушения чувствительной и трофической иннервации роговицы с развитием характерной клинической симптоматики встречаются и при многих других заболеваниях и повреждениях органа зрения.

С учетом этого обстоятельства, НК сегодня объединяет целый ряд нозологических форм, ассоциированных с нарушением иннервации роговицы.

В частности, по данным P. Versura и соавт. (2018), H.S. Dua и соавт. (2018) [1, 3] и других авторов, источниками нарушения иннервации роговицы служат как «центральное» поражение головного мозга и тройничного нерва, так и локальные патологические процессы, протекающие в цилиарных нервах, структурах глаза, в том числе и при непосредственном поражении роговицы (табл. 1).

Таблица 1. Основные причины НК (по [3—6], с изменениями и дополнениями)

При этом в пределах перечисленных групп этиологических факторов закономерно присутствует еще более широкая группа причин НК.

Согласно данным литературы, распространенность НК составляет 1,6—11,0 на 10 тыс. человек, вследствие чего НК классифицируется как редкое, орфанное заболевание (ORPHA137596) [7—9].

Следует отметить, что НК свойственна также и детям: характерной клинической картиной кератопатии на почве нарушения чувствительной и трофической иннервации проявляются синдром Райли—Дея, гипестезия роговицы Мебиуса, синдром Гольденхара, семейная гипестезия роговицы, семейная тройничная анестезия, врожденная нечувствительность к боли с ангидрозом и др. [10]. Несмотря на орфанность перечисленных заболеваний, их клиническое значение для детских офтальмологов достаточно велико.

При этом все более широкое распространение получают случаи НК, обусловленные нарушением иннервации роговицы у детей с новообразованиями головного мозга, крылонебной ямки или глазницы, как вследствие сдавления (или инвазии) опухолью ядер или волокон тройничного нерва, так и из-за последствий ее хирургического и лучевого лечения [11, 12 и др.].

В патогенезе НК основное значение имеет нарушение чувствительной и трофической иннервации роговицы, осуществляемой конечными ветвями первой ветви тройничного нерва, включающими, кроме чувствительных, также симпатические нервные волокна.

В результате нарушается мигательный рефлекс, снижается продукция слезы, а также изменяется метаболизм клеток эпителия роговицы, которые теряют устойчивость к повреждению, высыханию и инфекции [1, 13, 14].

Уменьшение слезопродукции и дегенерация клеток эпителия становятся причиной уменьшения количества нейротрофинов на глазной поверхности, в частности NGF — нейротрофина, необходимого для жизнедеятельности и регенерации симпатических и сенсорных нейронов, а также клеток эпителия роговицы [15—17].

Нарушение метаболизма эпителия снижает его обновление (путем миграции клеток от лимбальной зоны к центру роговицы), с закономерным формированием в центре роговицы дефицита гликокаликса, нарушением распределения в этой зоне слезной пленки и последующим развитием эпителиопатии (а в дальнейшем — и изъязвления роговицы). При этом деструкция эпителия локализуется преимущественно в центре роговицы, а по ее границам располагаются клетки со слабой адгезией к базальной мембране, покрытой денатурированными муцинами или даже бактериями, которые не элиминируются из-за нарушения обмена слезной жидкости [1].

Уменьшение секреции и повышенная испаряемость слезы являются основными причинами снижения ее клиренса с последующим накоплением метаболитов и провоспалительных цитокинов на глазной поверхности. Кроме того, в слезе изменяется содержание факторов роста, антимикробных пептидов и микроэлементов, что нарушает метаболизм эпителия, а также ускоряет и утяжеляет развитие НК.

При этом чрезмерное испарение слезной пленки «охлаждает» роговицу, что, в свою очередь, стимулирует ее холодовые рецепторы, которые со временем начинают функционировать как ноцицепторы (болевые рецепторы). Их стимуляция приводит к высвобождению провоспалительных медиаторов, в частности, вещества P, кальцитонин-ген родственного пептида, нейрокинина A и эндотелина-3, что вызывает нейрогенное воспаление [1, 18]. При этом клинический исход такого воспаления неоднозначен: с одной стороны, оно обеспечивает быстрое заживление ран и предотвращает инфекционные осложнения, с другой — продолжительный или избыточный воспалительный процесс может необратимо нарушить целостность роговицы [19].

При этом снижение частоты миганий поддерживает воспаление и утяжеляет деструкцию эпителия, «обнажающую» нервные волокна [1], создавая порочный круг (рис. 1).

Рис. 1. Основные звенья патогенеза НК.

Испарение влаги из конъюнктивальной полости на фоне снижения слезопродукции повышает осмолярность прероговичной слезной пленки, вызывая апоптоз клеток и воспаление в сочетании с повышенной экспрессией матриксных металлопротеиназ (ММП), что утяжеляет процесс [20]. Эти коллагенолитические ферменты (особенно ММП-2 и ММП-9) продуцируются непосредственно клетками эпителия и стромы роговицы [21]. Нарушение баланса между активаторами и ингибиторами ММП является основным фактором прогрессирования деструкции стромы и «размягчения» коллагена, что в итоге может привести к изъязвлению и перфорации роговицы [22, 23].

Клинические симптомы НК весьма разнообразны. При этом ранние ее признаки сходны с симптомами «обычного» ксеротического процесса (нарушение стабильности слезной пленки, уменьшение слезных менисков, развитие поверхностного точечного кератита). Снижается частота миганий. Блеск роговицы ослабевает, а эпителий становится неровным и мутным.

По мере развития и утяжеления заболевания эрозии увеличиваются в размерах и сливаются, образуя стойкий дефект эпителия с непрозрачными приподнятыми краями в центральной зоне роговицы, устойчивый к проводимой терапии. Слабая адгезия эпителия к боуменовой мембране вокруг эрозии проявляется просачиванием флюоресцеина под эпителий за край дефекта [1].

Свою специфику имеют и субъективные симптомы НК. Так, при выраженной гипестезии или полной потере чувствительности роговицы субъективная симптоматика практически отсутствует, что снижает настороженность пациента и врача. Однако в некоторых глазах гипестезия может затрагивать только обнаженный участок (язву), тогда как чувствительность окружающей ее области роговицы сохраняется, что часто наоборот проявляется симптомами невропатической боли [1, 24]. Зрительные функции закономерно страдают при вовлечении в процесс оптической зоны роговицы.

Классификация. На протяжении ряда лет нуждам клинической практики вполне соответствовало предложение I.A. Mackie (1995) подразделять НК (автор именует кератопатию кератитом) на три стадии клинического течения [25]. Вместе с тем более простой в практическом отношении представляется модификация этой классификации, предложенная H. Dua и соавт. (2018) [1]. Оба классификационных построения суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Классификация выраженности НК (по I.A. Mackie (1995) с изменениями H. Dua и соавт. (2018))

Примечание. * — предложения I.A. Mackie (1995).

Заслуживает также внимания предложение H. Dua и соавт. (2018) подразделять рассматриваемую патологию на первичную (поражение тройничного нерва на почве системной патологии или иных причин) и вторичную (непосредственное поражение нервного сплетения роговицы) [1].

Верификация диагноза НК сегодня базируется на тщательном анализе анамнеза и оценке клинико-функциональных показателей: определении стабильности слезной пленки, слезопродукции, а также на оценке прокрашивания эпителия глазной поверхности растворами лиссаминового зеленого и флюоресцеина натрия. Кроме того, основополагающую роль в клинической оценке НК играет определение чувствительности роговицы эстезиометром Коше‒Бонне. Для качественной и количественной оценки состояния нервов роговицы применяют конфокальную микроскопию [26].

Лечение таких больных представляет существенные трудности, поскольку лишенная трофической иннервации роговица с трудом «отвечает» на проводимую терапию. К тому же устранить причину НК возможно далеко не во всех случаях.

Целью лечения НК является восстановление или повышение чувствительности роговицы, хотя отдельные его задачи определяются стадией (тяжестью) заболевания [27].

Так, на I стадии НК лечение направлено на улучшение состояния эпителия роговицы и предотвращение его деструкции в основном за счет исключения провоцирующих факторов; на II стадии — на стимуляцию эпителизации роговицы и профилактику ее изъязвления; на III — на уменьшение рубцевания стромы и предотвращение ее перфорации.

На рис. 2 представлен алгоритм выполнения лечебных мероприятий, осуществляемых больным с различными стадиями НК.

Рис. 2. Алгоритм назначения лечебных мероприятий больным с НК (по [9], с дополнениями).

Первым шагом в реализации этого алгоритма традиционно является консервативное лечение. На сегодняшний день оно предусматривает следующие возможности:

— слезозаместительная терапия [28, 29];

— инстилляции глазных капель на основе собственной крови пациента [30—33];

— противовоспалительная и антибактериальная терапия;

— инстилляции препаратов рекомбинантного фактора роста нервов человека;

— метаболическая терапия.

Лечение больных с рассматриваемой патологией обычно начинают с инстилляций препаратов «искусственной слезы». При этом предпочтение отдают бесконсервантным составам, поскольку консервант глазных капель при их систематическом применении является самостоятельным этиологическим фактором НК. При выборе препарата ориентируются на степень тяжести ксероза глазной поверхности: при легкой и крайне тяжелой его форме назначают препараты низкой вязкости, а при ксерозе средней и тяжелой степени (более характерен для НК) — высоковязкие растворы и гели [34].

Инстилляции препаратов крови пациента дополняют возможности слезозаместительной терапии. Они включают закапывание аутосыворотки, инстилляции и субконъюнктивальные инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы и даже капиллярной крови из пальца больного, полученной ex tempore [30]. Отдельного внимания заслуживают эластические пленки, получаемые из обогащенной тромбоцитами плазмы крови, которыми пломбируют персистирующие дефекты эпителия и язвы роговицы [28, 29, 34]. Благодаря содержанию в такой плазме биологически активных белков, факторов роста и биоматериалов ускоряются заживление эпителиальных дефектов роговицы и ее регенерация [35].

Основу противовоспалительной терапии больных с НК составляют инстилляции дексаметазона (например, бесконсервантного 0,01% раствора в гемодезе [34]), однако лишь при отсутствии деструктивных процессов в роговице. При развитии ксеротических изменений глазной поверхности эффективны систематические закапывания циклоспорина-A в 0,05—0,1% концентрации [1].

Вместе с тем существенный прогресс в лечении больных с НК связан с обнаружением итальянским неврологом R. Levi-Montalcini в начале 1950-х годов фактора роста нервов (NGF), за работу над которым впоследствии автор была удостоена Нобелевской премии.

Уже известно, что NGF обеспечивает жизнедеятельность роговицы различными путями: он воздействует непосредственно на клетки ее эпителия, стимулируя их рост и выживание, поддерживает потенциал стволовых клеток лимба, обеспечивает должный уровень слезопродукции и, как было доказано в эксперименте, стимулирует реиннервацию роговицы [36, 37].

При этом NGF связывается с соответствующими рецепторами (низкоаффинным p75NTR и высокоаффинным TrkA), экспрессируемыми тканями роговицы, конъюнктивы, слезной железы и даже внутриглазных структур [38]. В целом, NGF необходим для иммунной модуляции, поддержания чувствительности, трофики роговицы и, в итоге, целостности глазной поверхности [39].

Уже опубликованные данные убедительно свидетельствуют о положительном влиянии мышиного фактора роста нервов в поддержании гомеостаза роговицы и в лечении ее нейротрофических язв в условиях in vitro, ex vivo и in vivo [36, 37]. С учетом же того, что сложная третичная структура человеческого NGF затрудняет его производство, клиническое применение NGF стало возможным лишь с разработкой препарата ценегермин (зарегистрирован в США в 2018 г.) — рекомбинантной формы человеческого rhNGF из бактерий Escherichia coli. В процессе производства получают пропептид, который затем расщепляют до готового к использованию NGF, молекула которого идентична молекуле человеческого NGF.

«Мишенью» ценегермина служат пострадавшие нервные волокна (точнее, специфические рецепторы фактора их роста), вызвавшие развитие НК, что позволяет устранить нарушение репаративных процессов: усилить пролиферацию, дифференциацию и выживание нервных и эпителиальных клеток [7, 40, 41]. На сегодняшний день установлена высокая клиническая эффективность и безопасность ценегермина, явившегося новым патогенетически ориентированным препаратом для лечения НК.

В частности, эффективность курса шестикратных (с интервалом в 2 ч) инстилляций ценегермина (в дозах 10 и 20 мкг/мл) на протяжении 8 нед была доказана при лечении пациентов с НК, резистентной к консервативной терапии (по сравнению с лекарственной основой) в двух многоцентровых исследованиях. Полная эпителизация роговицы по завершении терапии отмечена у 65,2% [42] и 72,0% [43] пациентов в соответствующих исследовательских центрах. При этом у 80% пациентов с заживлением роговицы после одного 8-недельного цикла лечения ценегермином эффект сохранялся не менее 48 нед [42, 43].

На рис. 3 графически представлена динамика уменьшения зоны деэпителизации, в том числе язвы роговицы на фоне инстилляций ценегермина в дозах 10 и 20 мкг/мл (по данным исследовательского центра S. Bonini и соавт., 2018 [43]).

Рис. 3. Динамика эпителизации роговицы на фоне инстилляций лекарственной основы и ценегермина в дозах 10 и 20 мкг/мл [43].

Дальнейшими исследованиями M. Sacchetti и соавт. (2022) доказана более высокая эффективность препарата в лечении больных с НК II—III стадии (по параметрам полной эпителизации, частоты рецидивов и продолжительности эффекта), по сравнению с амниопластикой [44], а в работе A. Di Zazzo и соавт. (2019) — также по сравнению с инстилляциями аутосыворотки [45].

В 2017 г. Европейским агентством лекарственных средств зарегистрирован препарат ценегермина 20 мкг/мл для местного лечения НК средней и тяжелой степени (соответственно с персистирующим эпителиальным дефектом и язвой роговицы) у взрослых. На сегодняшний день ценегермин является единственным зарегистрированным препаратом с данным конкретным показанием.

Уже получены многочисленные сведения об успешном применении этого препарата в лечении больных с НК, развившимся на почве различных причин: лучевой терапии злокачественного новообразования глазницы, перенесенных вирусных кератитов (в том числе после кератопластики), а также тяжелой формы первичного синдрома сухого глаза [11, 41, 46].

Во всех перечисленных случаях 8-недельный курс шестикратных инстилляций препарата ценегермин завершался полной эпителизацией роговицы и повышением ее чувствительности. При этом, по данным A. Bruscolini и соавт. (2022), эффект одного такого терапевтического курса у большинства пациентов с НК II—III стадии сохранялся на протяжении 48 мес [41].

Отмечено, что наиболее частыми побочными эффектами инстилляций препарата (более чем у одного из 100 человек) являются раздражение глаза, слезотечение, боль в веках и ощущение инородного тела в глазу [12, 46].

Несмотря на отсутствие показаний к применению препарата у детей, при тяжелом течении НК в ряде случаев все же препарат был назначен of lable. В частности, описаны клинические наблюдения за трехлетним ребенком с нейротрофической язвой роговицы после локальной лучевой терапии [12], за двумя девятилетними пациентами с НК после перенесенного инфекционного кератоконъюнктивита [47] и рабдомиосаркомы глазницы [12], а также ребенком того же возраста с персистирующим эпителиальным дефектом роговицы на фоне врожденного ядерного поражения тройничного нерва [48]. При этом эффективность препарата (назначенного по той же схеме, что и взрослым) и его переносимость у детей не уступали таковым у взрослых.

Метаболическая терапия у больных с НК осуществляется путем применения стимуляторов репаративной регенерации (слезозаменители с декспантенолом, капли с биоразлагаемым нанополимером — раствором поликарбоксиметилглюкозы сульфата, регенерирующим матриксным терапевтическим агентом — Cacicol — и др.), назначения глазных капель и мазей с витаминами A (обеспечивает дифференциацию бокаловидных клеток конъюнктивы), B₁₂ (с антиоксидантным эффектом) и др. [7, 29, 49].

Неинвазивные вмешательства, осуществляемые пациентам с НК, прежде всего представлены окклюзией слезоотводящих путей, показанной при выраженном снижении слезопродукции. Среди ее многочисленных методов (временные и постоянные окклюдеры, каутеризация, в том числе лазерная, перевязка канальцев и др.) наибольшее распространение получили силиконовые пробочки — окклюдеры слезных точек [50].

В лечении тяжелых форм НК, осложненного изъязвлением роговицы, также нашли применение жесткие газопроницаемые склеральные контактные линзы (образуют купол над роговицей, пространство под которым позволяет удерживать остатки нативной слезы и лекарственные препараты). Столь же перспективны покрытия дефекта роговицы амниотической мембраной, фиксированной мягкой контактной линзой, например, с помощью терапевтической системы OmniLenz — мягкой контактной линзы, покрытой диском лиофилизированной амниотической мембраны [1].

Отсутствие эффекта от перечисленных манипуляций служит показанием к хирургическим методам лечения больных с НК.

К таким методам относятся тарзорафия, перевязка слезного канальца, трансплантация амниотической мембраны, биологическое пломбирование язвенного дефекта роговицы конъюнктивой, теноновой оболочкой, тканевыми клеями и др., скарификация эпителия роговицы (при закручивании краев перманентного эпителиального дефекта), лечебная кератопластика [51]. Безусловно, перечисленные методы носят преимущественно симптоматическую направленность и призваны устранить в основном осложнения НК.

Вместе с тем наиболее патогенетически оправданным в лечении таких больных является метод хирургической невротизации роговицы, впервые описанный в 1972 г. M. Samii, который в качестве интерпозиционного трансплантата между большим затылочным нервом и пересеченным глазным нервом использовал икроножный нерв [52].

Сегодня с этой целью чаще используют контралатеральные надглазничный и надблоковый нервы, большой ушной нерв и др. [53, 54]. При этом ветви донорского нерва вводят в лимб утратившей чувствительность роговицы (так называемая прямая невротизация, описанная J.K. Terzis и соавторами в 2009 г.) [53]. Однако пересадка аутотрансплантата икроножного нерва (непрямая невротизация) также пока не утратила свои позиции [55]. Метод невротизации роговицы уже продемонстрировал свою эффективность в ряде клинических наблюдений (хотя и над единичными пациентами) [53—58]. Эффект вмешательства (повышение чувствительности роговицы и плотности нервных волокон субэпителиального сплетения [54, 58], уменьшение выраженности клинических признаков НК) наблюдают в течение уже первых 6 мес, с последующим нарастанием [8].

В целом, современные возможности верификации диагноза НК, базирующиеся на анализе клинической картины в сочетании со снижением тактильной чувствительности роговицы, позволяют унифицировать диагностику этого заболевания на всех этапах оказания офтальмологической помощи.

При этом разработка патогенетических подходов к лечению этого заболевания, в частности препарата ценегермин — человеческого rhNGF, а также совершенствование методов хирургической невротизации роговицы внушают оптимизм в отношении возможностей практического решения проблемы НК.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Б., С.Г.

Сбор и обработка материала: В.Б., Е.Е., В.П.

Написание текста: В.Б., Е.Е., В.П.

Редактирование: В.Б., С.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.