Все офтальмологи едины во мнении, считая первичную глаукому многофакторным заболеванием с пороговым эффектом, которое может приводить и приводит к необратимому снижению или потере зрения. И в связи с этим логична стратегия лечения, декларирующая сохранение зрения при приемлемом качестве жизни. Но реализуется эта стратегия решением тактических задач, которые в основном связаны лишь с одним фактором — повышенным выше безопасного уровнем внутриглазного давления (ВГД). Снижение значений ВГД до уровня индивидуальной нормы остается единственной доказанной эффективной стратегией. Принято считать, что лечение вновь выявленного больного глаукомой следует начинать с местной гипотензивной терапии. При этом стартовое снижение показателей ВГД должно быть максимальным (на 20—30% от исходного уровня, что зависит от стадии заболевания). Только в этом случае могут быть созданы условия для более успешной терапии в будущем. Офтальмологическая практика показывает, что наиболее предпочтительным подходом к лечению глаукомы является монотерапия [1]. Это особенно оправданно с точки зрения комплаентности. Но известно и другое: монотерапия позволяет добиться удовлетворительного снижения офтальмотонуса только у 40—75% пациентов и только 30—35% больных успешно продолжают длительную терапию.
Первичная глаукома — инволюционно зависимая патология, требующая пожизненного лечения, и в этом контексте возникает целый ряд сложностей, оказывающих существенное влияние на эффективность лечения и течение глаукомного процесса. Это усиливается еще и тем, что в России более 1 млн больных получают постоянную топическую терапию. Среди основных проблем, ассоциированных с длительной терапией, следующие: необходимость длительного сохранения гипотензивной эффективности; системные и местные нежелательные явления; комплаетность и приверженность пациентов лечению, качество жизни; снижение эффективности антиглаукомных операций.
1. Необходимость сохранения длительной гипотензивной эффективности
Для достижения безопасного (индивидуального) уровня ВГД применяют топические лекарственные средства, относящиеся к различным фармакологическим группам: холиномиметики, аналоги простагландинов, бета-адреноблокаторы, ингибиторы карбоангидразы, агонисты альфа-2-адренорецепторов.
Арсенал лекарственных средств для местной гипотензивной терапии разнообразен, но частота применения того или иного препарата различна. По данным независимого аналитического агентства IMS Health, наиболее часто назначаемыми препаратами являются бета-адреноблокаторы, на их долю приходится около 50%, а доля аналогов простагландинов составляет примерно 18—21%, хотя принято считать, что именно аналоги простагландинов являются наиболее эффективными препаратами. Они действительно могут снижать значение ВГД на 30—35% от исходного уровня, обеспечивая при этом минимальные суточные флуктуации офтальмотонуса. В Российской Федерации в офтальмологической практике применяют три оригинальных препарата этой фармакологической группы — латанопрост, травопрост, тафлупрост и один дженериковый — биматопрост. Их гипотензивная эффективность примерно одинакова, за исключением биматопроста, обладающего большей эффективностью.
Бета-адреноблокаторы также считаются эффективными лекарственными средствами, снижающими уровень ВГД на 25—30% от исходного. Но возможные нежелательные явления местного и системного характера, вызываемые бета-блокаторами, значительно ограничивают или должны ограничивать их применение [2].
Альфа-2-симпатомиметики и ингибиторы карбоангидразы менее эффективны по сравнению с аналогами простагландинов и бета-блокаторами, но они обладают другими фармакологическими свойствами, которые могут быть полезны наряду с нормализацией офтальмотонуса. К таким свойствам относят их влияние на региональную гемодинамику и нейропротекторный эффект.
Делая выбор в пользу того или иного лекарственного средства, врач учитывает оценку конкретной клинической ситуации. При этом критериями в выборе препарата должны быть максимальная гипотензивная эффективность и безопасность. Но зная, что большинство вновь выявленных больных глаукомой — пациенты с развитой и далеко зашедшей стадиями заболевания (на их долю, по данным разных авторов, приходится от 62 до 80,1%), рассчитывать на успех монотерапии вряд ли возможно. А если принять во внимание тот факт, что глаукома — медленно прогрессирующее заболевание с пороговым эффектом, требующее постоянного лечения, становится очевидной невозможность достижения длительной гипотензивной эффективности, которая могла бы обеспечить условия для сохранения зрительных функций.
В связи с этим уже на старте лечения вполне оправданно применение фиксированных комбинированных форм (ФКФ). Целесообразность такого подхода очевидна: возникает возможность избежать применения большого числа препаратов, что напрямую связано с повышением комплаентности (уменьшается число инстилляций, удобный режим закапывания, экономическая выгода) и снижением риска возникновения нежелательных явлений местного и системного характера [3]. Кроме этого, ФКФ позволяют заменить неэффективную или недостаточно эффективную монотерапию, не провоцируя врача на увеличение дозы ранее назначенных лекарственных средств, что не приводит к большему снижению показателей ВГД, но создает дополнительные условия для возникновения нежелательных явлений. Очевидные преимущества ФКФ повышают приверженность пациента лечению и способствуют улучшению качества его жизни.
ФКФ, как правило, состоят из двух действующих компонентов, представляющих лекарственные средства различных фармакологических групп, перечисленных выше [4]. В большинстве случаев эти компоненты усиливают гипотензивный эффект друг друга. Но аддитивный эффект неодинаков и зависит от эффективности и механизма действия лекарственных средств, входящих в комбинацию. Следует совмещать препараты с различными механизмами снижения офтальмотонуса, это вполне логично [5]. Арсенал ФКФ достаточен для того, чтобы врач смог сделать правильный выбор.
Тем не менее далеко не всегда, особенно при продвинутых стадиях заболевания, возможно получить длительное снижение уровня ВГД до безопасного. Прогрессирующее течение глаукомного процесса приводит к росту ретенции камерной влаги. Гипотензивная терапия как наиболее предпочтительный подход к лечению, прежде всего у вновь выявленых больных, особенно с точки зрения комплаентности, делает достижение длительного снижения офтальмотонуса проблематичным. Неаргументированные многочисленные попытки подбора более сложного и, как правило, не выполняемого пациентами режима создают лишь риски для возникновения нежелательных явлений, дополнительные финансовые расходы и отдаляют оптимальные сроки выполнения антиглаукомной операции.
2. Системные и местные нежелательные явления
Несмотря на относительно низкие концентрации действующего вещества и вспомогательных компонентов, входящих в состав глазных капель, небольшие объемы инстиллируемого лекарственного средства, возможны нежелательные явления системного и местного характера, частота и клиническое проявление которых зависят от многих факторов.
Первичная открытоугольная глаукома — инволюционно зависимая патология. И в те годы, когда ее клиническая манифестация становится очевидной, многие пациенты страдают теми или иными соматическими заболеваниями, по поводу которых принимают различные лекарственные средства. Эти препараты могут оказывать влияние на течение глаукомного процесса, так же как и инстилляции глазных капель могут оказывать и оказывают влияние на соматическое состояние больного. В таких случаях проблема полипрагмазии в условия мультиморбидности приобретает особое значение. Это особенно хорошо видно на примере пациентов, страдающих глаукомой и системной артериальной гипертензией. Таких больных примерно 72%. Еще около 65% пациентов с глаукомой принимают системные лекарственные средства по поводу других сердечно-сосудистых заболеваний. При такой сочетанной патологии каждый пятый пациент принимает системные и топические бета-блокаторы. Последние — наиболее часто назначаемые топические лекарственные средства для снижения уровня ВГД. Тем не менее хорошо известно, что бета-блокаторы (в лечении глаукомы в основном назначают неселективные формы) довольно часто вызывают отрицательный кардиотропный эффект: хронотропный (значим для страдающих сердечно-сосудистой патологией), инотропный (значим для пациентов с хронической сердечной недостаточностью), дромотропный (значим для пациентов с атриовентрикулярными блокадами). Препараты этой фармакологической группы могут провоцировать возникновение или обострение бронхоспастических явлений у пациентов, склонных к астматическому компоненту или уже страдающих им, особенно при обструктивной легочной патологии.
Неселективные бета-блокаторы могут снижать показатели системного артериального давления, и на этом фоне в условиях ненормализованного ВГД снижаются значения перфузионного давления, что рассматривается как самостоятельный фактор риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии. Кроме этого, возможно влияние топических бета-блокаторов на уровень сывороточных липидов, повышение уровня триглицеридов, возможно снижение толерантности к глюкозе. Эти и другие потенциальные нежелательные явления в известной степени ограничивают показания к применению неселективных бета-блокаторов. Среди абсолютных противопоказаний указывают на бронхиальную астму, декомпенсированную сердечную недостаточность, атриовентрикулярную блокаду II—III степени, выраженную синусовую брадикардию (частота сердечных сокращений менее 55 уд/мин), синкопальные состояния неясного генеза, синдром слабости синусового узла, выраженную и нестабильную сердечно-сосудистую недостаточность. Но и относительные противопоказания важны с точки зрения предупреждения нежелательных явлений. Среди них: брадикардия (частота сердечных сокращений более 55 уд/мин), атриовентрикулярная блокада I степени, хроническая сердечная недостаточность в стадии компенсации, предобморочные состояния неясного генеза, выраженные депрессивные состояния, вазоспастический синдром.
Особое значение нежелательные явления приобретают в случае взаимодействия принимаемых одновременно системных и топических лекарственных средств. Применение инстилляционных форм бета-блокаторов и одновременный прием системных бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, антиаритмических лекарственных средств, сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков могут оказывать дополнительное влияние, приводящее к системной артериальной гипотензии и/или брадикардии.
Системные нежелательные явления того или иного характера и частоты могут возникать и при применении инстилляционных форм лекарственных средств других фармакологических групп. Их выявление в значительной степени зависит от внимательной оценки врачом жалоб пациента и клинической ситуации.
Еще большее значение придается частоте и характеру местных нежелательных явлений. Это приобретает особый смысл с точки зрения комплаентности и, как следствие, эффективности лечения. Местные нежелательные явления проявляются обычно в виде токсико-аллергических реакций.
Достаточно часто у пациентов с глаукомой на фоне длительного применения гипотензивных капель отмечают развитие синдрома сухого глаза. Большинство исследователей связывают развитие подобных состояний с цитотоксическим воздействием на ткани глазной поверхности консерванта, входящего в состав подавляющего большинства капель. Наиболее распространенным среди консервантов является бензалкония хлорид (БХ). Он входит в состав большинства готовых лекарственных форм.
Как показывают исследования, БХ небезразличен для тканей поверхности глаза. Он почти в 70% случаев вызывает изменения глазной поверхности той или иной степени выраженности; в два раза чаще вызывает изменения роговицы. Учитывая непрерывный рост числа больных глаукомой, а также тот факт, что большинство пациентов используют два и более гипотензивных препарата, что связано с ежедневным неоднократным воздействием консерванта на глазную поверхность, вопрос развития этого осложнения встает особенно остро.
Конъюнктивально-роговичный ксероз как наиболее тяжелая, встречающаяся в 7% случаев форма клинического проявления синдрома сухого глаза (рис. 1) практически исключает применение лекарственной терапии.
Рис. 1. Конъюнктивально-роговичный ксероз.
Для минимизации токсического воздействия капель на ткани поверхности глаза вполне логично уменьшить частоту инстилляций и число применяемых лекарственных средств, что возможно в условиях монотерапии.
Нежелательные явления, связанные с местным применением препаратов, могут оказать неблагоприятное воздействие на стремление пациента следовать назначенному врачом лечению, взаимодействие доктора и пациента и качество жизни пациента.
Комплаентность и приверженность лечению являются важными факторами в сохранении зрительных функций у больных глаукомой. Они важны так же, как и собственно лечение. Известно, что примерно 70% ослепших вследствие глаукомы в той или иной степени не выполняли рекомендации врача. Многие пациенты, страдающие первичной глаукомой и недостаточно владеющие информацией о сути заболевания и возможном его исходе, менее привержены лечению, чем больные, имеющие ясное (для пациента) представление о глаукоме. Это особенно относится к пациентам с начальной стадией глаукомы, когда они (пациенты) еще не замечают очевидных зрительных расстройств, не видят улучшения от назначенного лечения, а лишь испытывают разной степени выраженности неприятные ощущения, связанные с инстилляциями, и несут финансовые расходы на приобретение лекарств. Они самостоятельно отказываются от лечения, что неизбежно приводит к прогрессированию глаукомы. Как показывают многочисленные отечественные и зарубежные исследования, примерно треть больных глаукомой исправно выполняют назначения врача. Такая низкая комплаентность и приверженность лечению приводит к довольно быстрому переходу глаукомы в последующие стадии, сопровождающиеся снижением или даже потерей зрительных функций.
На соблюдение пациентами рекомендаций врача и режима инстилляций оказывают влияние многие факторы. Опросы больных глаукомой свидетельствуют о том, что среди многочисленных причин, по которым нарушается рекомендуемый режим, пациенты указывают на забывчивость, невозможность самостоятельно закапывать капли, неудобства, финансовые трудности, связанные с приобретением глазных капель, нежелательные явления. Даже частота инстилляций существенно влияет на режим дозирования. При инстилляции 1—2 раза в день несоблюдение режима отмечают в 51% случаев, а при многократных (3 и более раза в день) этот показатель достигает уже 67%.
Европейское руководство по лечению глаукомы, репрезентативные отечественные и зарубежные исследования указывают на то, что только каждый третий больной глаукомой регулярно выполняет назначения врача, а 67,7% делают это нерегулярно.
Большое значение в повышении эффективности лечения больных глаукомой имеет мотивация. И здесь важную роль играет врач. Именно от него пациент должен получить информацию о болезни, включая ее исход и важность выполнения врачебных рекомендаций. У пациента, который знает о необратимости зрительных потерь, мотивация и приверженность лечению, безусловно, будет выше. Более половины опрошенных больше боятся слепоты, чем внезапной смерти вследствие острой сердечно-сосудистой патологии.
В этой связи также важен квалифицированный мониторинг эффективности лечения. Известно, что назначенная терапия в ряде случаев может оказаться недостаточно снижающей уровень ВГД. И важная задача врача в этом случае заключается в том, чтобы найти причину. Во-первых, это может быть связано с недостаточной эффективностью основного действующего вещества; во-вторых, это может являться результатом низкой комплаентности; в-третьих, это может быть связано с синдромом сухого глаза, когда пациент по вполне понятным причинам не может регулярно закапывать капли. К большому сожалению, в большинстве случаев врач делает выбор в пользу первой причины и усиливает гипотензивный режим. Но если причина в низкой комплаентности, дополнительные назначения также не будут выполнены пациентом, как и первые. А если это было связано с конъюнктивально-роговичным ксерозом в любом его проявлении, усиление режима лишь усугубит проблему.
В ряде случаев действительно необходим подбор эффективного и безопасного гипотензивного режима. Эта смена должна учитывать многие обстоятельства: клинический локальный статус, коморбидное состояние и полипрагмазию, риск развития нежелательных явлений, прогноз развития глаукомного процесса. Но в тех случаях, когда смена режима недостаточно обоснованна, возникают дополнительные проблемы. Специалисты в области фармакоэкономики глаукомы посчитали: смена гипотензивного режима трижды в год приводит к увеличению финансовых расходов пациента на лечение в пять (!) раз. Это не способствует повышению комплаентности и приверженности лечению. Кроме того, неоправданно смещаются сроки хирургического лечения — и антиглаукомная операция выполняется в менее благоприятных условиях.
Такой сценарий является мощным фактором, влияющим на качество жизни больного, к какой бы возрастной группе он не относился. А ведь одна из ключевых целей лечения глаукомы позиционируется как сохранение приемлемого качества жизни.
3. Снижение эффективности хирургического лечения
Относительно длительная медикаментозная терапия имеет перспективу лишь в начальных стадиях глаукомы. При продвинутых стадиях, тем более при далеко зашедшей глаукоме, прогрессирование заболевания происходит довольно быстро: уже в течение 10—11 мес наблюдения отрицательную динамику зрительных функций отмечают у 36,7% больных. В таких случаях гипотензивная терапия должна быть ограничена медико-психологической подготовкой больного к операции.
Большинство глазных гипотензивных капель кроме активного вещества содержат вспомогательные компоненты и консерванты, в частности бензалкония хлорид (БХ). Наличие консерванта в глазных каплях играет важную положительную роль: он предотвращает распад активного компонента и сохраняет стерильность и стабильность содержимого флакона. Однако БХ может негативно влиять на глазную поверхность. Это влияние БХ складывается из трех основных действий: он обладает свойствами детергента, вступающего в реакцию с липидами слезной пленки; непосредственно повреждает эпителий роговицы и конъюнктивы; вызывает иммуноаллергические реакции. Непосредственное влияние проявляется детергентным эффектом БХ на липидный слой прикорнеальной пленки и является прямой причиной усиления эвапорации и, как следствие, нестабильности слезной пленки.
Модифицированное импрессионное цитологическое исследование конъюнктивы пациентов, длительно инстиллировавших бета-блокаторы, содержащие БХ, выявило изменение формы клеток на полигональную, снижение количества эпителиоцитов, увеличение количества клеток с признаками альтерации, появление эксфолиативных чешуек, уменьшение количества бокаловидных клеток и снижение в цитоплазме ШИК-положительных веществ (рис. 2). При этом длительное использование одновременно нескольких препаратов вызывало конъюнктивальную метаплазию, степень которой достоверно зависела от их количества.
Рис. 2. Морфологический срез конъюнктивы пациента.
а — прием консервантсодержащих препаратов в течение 4 лет; б — возрастная норма. Полутонкий срез (окраска метиленовым синим и фуксином; ув. 500).
В связи с этим важным является вопрос о влиянии длительного местного лечения на течение послеоперационного периода и связанный с этим гипотензивный эффект фистулизирующих вмешательств. Собственный опыт и многочисленные исследования указывают на то, что консерванты способны вызывать различной степени кератинизацию эпителия конъюнктивы и воспалительную инфильтрацию в области лимба, это приводит к бурному асептическому воспалению в зоне хирургического вмешательства в послеоперационном периоде, что приводит к рубцовой блокаде вновь созданных путей оттока и снижению успеха операции (рис. 3). Оказалось, что у больных, более 1 года получавших инстилляции двух и более антиглаукомных капель, успех операции был значительно ниже, чем в группе оперированных сразу или леченных в течение 2 нед. Установлена зависимость исходов антиглаукомных операций от частоты и длительности инстилляций топических препаратов, содержащих БХ. При одно-двукратной инстилляции риск хирургических неудач составляет примерно 20%, а при четырехкратном закапывании снижение гипотензивной эффективности операции составляет уже более 70%.
Рис. 3. Зона хирургического вмешательства.
а — после длительной терапии консервантсодержащими препаратами; б — после бесконсервантной терапии.
Результаты подобных исследований заставляют задуматься о принципиальном пересмотре подходов к лечению первичной глаукомы.
Заключение
Несмотря на многофакторную теорию развития глаукомного процесса, единственной доказанной и эффективной стратегией лечения глаукомы является снижение уровня ВГД до безопасного (индивидуального). Все вновь выявленные больные должны начинать лечение именно с инстилляций топических лекарственных средств гипотензивного действия. Возможности монотерапии как наиболее оправданного подхода весьма ограниченны прежде всего потому, что большинство больных (61—80,1%) на момент первичной диагностики уже имеют продвинутые стадии заболевания, когда скорость прогрессирования глаукомного процесса значительна. Признавая очевидные проблемы, связанные с длительной местной гипотензивной терапией, важно знать, что она возможна при доступности и эффективности препарата, гарантии высококвалифицированного наблюдения, отсутствии нежелательных явлений. У пациентов с продвинутыми стадиями глаукомы она должна быть ограничена медико-психологической подготовкой больного к операции из-за низкой комплаентности, токсического действия консервантов на ткани поверхности глаза. В случае неуспеха лучше избегать некорректного усиления режима и обсуждать вопрос о смене тактики, так как неадекватно длительная терапия может быть причиной неуспеха антиглаукомной операции.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The author declares no conflicts of interest.