Электрофизиологические методы исследования в диагностике и мониторинге глаукомы

Глаукома — наиболее частая причина необратимой слепоты и слабовидения в мире [1, 2]. Первичная открытоугольная глаукома характеризуется хроническим прогрессирующим поражением слоя ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и их аксонов, которое приводит к постепенной потере зрительных функций.

Современный персонифицированный подход к диагностике и мониторингу глаукомы предполагает использование различных комбинаций диагностических методов в зависимости от конкретного клинического случая. В настоящее время «золотым стандартом» оценки структурного и функционального состояния сетчатки при глаукоме являются соответственно статическая автоматическая периметрия (САП) и оптическая когерентная томография (ОКТ). Сопоставимость этих методов при динамическом наблюдении больных глаукомой хорошо изучена [3, 4].

Однако в клинической практике может быть недостаточно данных САП и ОКТ, чтобы достоверно определить стадию глаукомной оптической нейропатии, отследить ее динамику, провести дифференциальную диагностику с другими причинами нарушения зрительных функций. Для более углубленного обследования могут быть применены электрофизиологические исследования (ЭФИ), большая часть которых представлена объективными методами.

ЭФИ позволяют определить функциональное состояние различных структур зрительного анализатора в тех случаях, когда другие методы исследования малоинформативны (при помутнениях оптических сред глаза, когнитивных нарушениях, при обследовании детей). С помощью различных протоколов ЭФИ можно раздельно изучить электрическую активность фоторецепторов, биполярных и ГКС, проводимость зрительных путей.

При первичном и динамическом обследовании пациентов с глаукомой наиболее важно оценить функции ГКС и зрительного нерва. С этой целью могут быть применены различные модификации электроретинографии (ЭРГ), зрительных вызванных корковых биопотенциалов (ЗВКП), а также исследование электрофосфенов — порога электрической чувствительности (ПЭЧ) сетчатки и лабильности зрительного нерва (ЛЗН).

Электроретинография (ЭРГ) — метод исследования биоэлектрического потенциала сетчатки, возникающего в ответ на разные виды стимуляции: диффузным светом (вспышкой) или структурированными стимулами (паттернами). Наиболее современной является мультифокальная модификация ЭРГ, которая позволяет проанализировать биопотенциал, зарегистрированный дискретно от разных участков сетчатки.

Паттерн ЭРГ (ПЭРГ) представляет собой метод изучения электрического биопотенциала сетчатки, который возникает в ответ на реверсию шахматного паттерна и преимущественно характеризует состояние ГКС, что позволяет целенаправленно использовать данный метод для диагностики глаукомы [5]. Из-за малой амплитуды ответ ПЭРГ чувствителен к артефактам: некорректированные аномалии рефракции, помутнение оптических сред глаза снижают контрастность изображения и, как следствие, изменяют параметры ПЭРГ [6]. На результаты исследования также могут повлиять нарушение фовеолярной фиксации, заболевания сетчатки (дегенерация макулы, диабетическая ретинопатия и др.) [7].

Большое количество исследований показало, что глаукомное повреждение приводит к изменению амплитуды и латентности компонентов ПЭРГ, в частности отрицательного компонента N95, отражающего функцию ГКС.

Согласно данным ряда авторов, у пациентов с подозрением на глаукому снижение амплитуды ПЭРГ предшествует уменьшению толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), выявляемому с помощью ОКТ, и появлению дефектов световой чувствительности по данным САП [8, 9]. Амплитуда ПЭРГ у этих пациентов снижается на 10% от своей первоначальной величины за 1,9—2,5 года, тогда как толщина СНВС уменьшается на 10% от исходной за 9,9—10,4 года. Таким образом, изменение ПЭРГ опережает эквивалентное снижение параметра ОКТ на 8 лет [10].

Латентность компонентов ПЭРГ (Р50 и N95) также меняется по мере прогрессирования глаукомы [11—13]. Увеличение латентности компонента N95 отмечено у пациентов с подозрением на глаукому и на ранней стадии заболевания [14].

Чувствительность метода ПЭРГ зависит от величины предъявляемого стимула: при использовании больших стимулов (16°) амплитуда ПЭРГ остается нормальной при ранней стадии и уменьшается при продвинутых стадиях глаукомы [15—17]. В то же время при использовании стимулов малого размера (0,8°) изменения ПЭРГ отмечаются уже при ранней стадии глаукомы, что может быть связано с различной вовлеченностью в патологический процесс магноцеллюлярной и парвоцеллюлярной систем [16, 18].

В нескольких работах исследована корреляция между данными ПЭРГ и результатами структурных методов исследования сетчатки и зрительного нерва при глаукоме [19]. Увеличение экскавации диска зрительного нерва (ДЗН) достоверно коррелирует с прогрессирующим снижением амплитуды ПЭРГ при уровне внутриглазного давления, превышающем 40 мм рт.ст. [20]. Выявляемые при офтальмоскопии повреждения ДЗН (вертикальное соотношение экскавация/диск >0,5, асимметрия экскавация/диск ≥0,2, кровоизлияние на ДЗН) и снижение амплитуды ПЭРГ могут быть прогностическими признаками последующего прогрессирования глаукомы [21].

Существует взаимосвязь между параметрами компонентов P50 и N95 ПЭРГ и изменениями СНВС и ГКС по данным ОКТ и сканирующей лазерной поляриметрии [22, 23]. В группе больных с ранней стадией глаукомы обнаружена корреляция данных ОКТ сетчатки и ПЭРГ, при этом в группе пациентов с офтальмогипертензией такая взаимосвязь отсутствовала, поскольку имелись только изменения показателей ПЭРГ, а морфологические изменения отсутствовали [22]. Это доказывает, что при глаукоме изменение функции ГКС обнаруживается с помощью ПЭРГ раньше, чем появляются изменения на ОКТ. Можно предположить, что на ранних этапах глаукомы имеет место дисфункция ГКС при сохранении их количества [21]. В работе G. Toffoli и соавторов показана статистически значимая корреляция между толщиной СНВС и амплитудой ПЭРГ. По мнению авторов, эти методы представляют собой дополнительные объективные инструменты для выявления раннего глаукомного повреждения [23].

При сравнении результатов ПЭРГ и САП у пациентов с начальной глаукомой оказалось, что снижение амплитуды компонентов ПЭРГ предшествует появлению дефектов световой чувствительности [22]. Так, у пациентов с периферическим дефектом поля зрения отмечено снижение амплитуды ПЭРГ. При этом стимулируется только центральная зона сетчатки [24].

Таким образом, при глаукоме изменение функции ГКС обнаруживается с помощью ПЭРГ раньше, чем появляются изменения параметров ОКТ и САП [22—26]. Это позволяет рассматривать ПЭРГ в качестве объективного метода выявления ранней глаукомы и прогнозирования ее развития. В связи с высокой вариабельностью ответов и низким отношением сигнал/шум предложена усовершенствованная парадигма ПЭРГ — ПЭРГЛА.

ПЭРГЛА (ПЭРГ для выявления глаукомы, PERGLA — pattern electroretinogram optimized for glaucoma screening) — это неинвазивная, быстрая, полностью автоматическая версия ПЭРГ, которая в основном используется для раннего выявления и наблюдения в динамике пациентов с глаукомой [27—29]. ПЭРГЛА имеет ряд преимуществ по сравнению со стандартной ПЭРГ. При записи избегается контакт с роговицей, так как используются только кожные электроды. Исследование позволяет за короткое время (4—5 мин) получить автоматизированный результат. ПЭРГЛА имеет оптимизированные параметры стимула для повышения отношения сигнал/шум. Несмотря на низкую по сравнению с ПЭРГ амплитуду ответов, помехи от движений глаз минимальные.

Результаты исследования с помощью ПЭРГЛА соответствуют данным периметрии. Однако имеются существенные индивидуальные различия, которые могут ограничивать использование метода в качестве скрининга при динамическом обследовании пациентов с глаукомой [28].

ПЭРГ имеет мультифокальную модификацию (мфПЭРГ), позволяющую локализовать нарушение функций сетчатки. Этот метод изучен меньше, и данные о его диагностической ценности при глаукоме противоречивы.

Изначально предполагалось, что мфПЭРГ позволит оценить пространственное распределение (топографию) биоэлектрического ответа сетчатки у пациентов с глаукомой [11, 12]. Была показана корреляция между мфПЭРГ и дефектами ГКС по данным ОКТ у пациентов с темпоральной гемианопсией при наличии компрессии хиазмы [25]. Однако в трех основных исследованиях с участием пациентов с глаукомой мфПЭРГ не отражала локализованную потерю ганглиозных клеток [26, 30, 31]. S. Stiefelmeyer и соавторы в своей работе показали снижение амплитуды компонентов P50 и N95, однако топографическая корреляция с дефектами поля зрения не была установлена. По мнению авторов, мфПЭРГ тем не менее может стать полезным инструментом в диагностике глаукомы и прогнозировании ее течения [31]. В других работах мфПЭРГ также показала высокую чувствительность в выявлении раннего повреждения ГКС, превосходящую метод ОКТ [32, 33].

Однако, несмотря на потенциально более высокую топографичность мфПЭРГ по сравнению с ПЭРГ, на сегодняшний момент информативность этого метода при глаукоме недостаточно изучена.

Фотопический негативный ответ (ФНО) представляет собой негативный биоэлектрический потенциал, который следует за b-волной в фотопической ЭРГ и отражает функции ГКС и их аксонов [34].

Корреляция параметров ФНО с результатами САП и толщиной СНВС показала, что этот метод информативен при определении степени дисфункции ГКС у пациентов с глаукомой [35]. Уменьшение амплитуды ФНО предшествует истончению СНВС. Таким образом, снижение функций ГКС происходит до появления морфологических изменений [36].

ФНО можно зарегистрировать при выполнении стандартной фотопической ЭРГ (белая вспышка на белом фоне), также существуют модификации (красный стимул на синем фоне и синий стимул на желтом фоне), которые используются для выделения преимущественного ответа разных видов колбочек. При проведении локальной и мультифокальной ЭРГ можно исследовать соответственно локальный ФНО и мультифокальный ФНО, которые позволяют дискретно оценить функцию ГКС в различных участках сетчатки. К преимуществам ФНО относятся возможность исследования функций ГКС практически всей сетчатки, отсутствие необходимости в оптической коррекции и мониторинге фиксации взгляда [37].

Снижение амплитуды ФНО коррелирует со стадией глаукомного процесса [37, 38]. При подозрении на глаукому и начальной глаукоме изменение ФНО ассоциировано со степенью истончения СНВС и слоя ГКС по данным ОКТ. Взаимосвязь этих параметров более сильная, чем корреляция толщины СНВС и ГКС с показателями ПЭРГ [39]. ФНО также отражает степень дисфункции ГКС и на более продвинутых стадиях глаукомы [40], при этом его изменения коррелируют преимущественно с толщиной слоя ГКС в центральной области сетчатки [41]. В других работах была подтверждена корреляция ФНО и с результатами САП при различных стадиях глаукомной оптической нейропатии [37, 42—44]. Имеется линейная корреляция между амплитудой ФНО и соотношением ФНО/b-волна фотопической ЭРГ с одной стороны и параметрами САП, толщиной СНВС и данными ОКТ-ангиографии с другой стороны, что позволяет рассматривать ФНО как информативный объективный метод диагностики и мониторинга глаукомы в дополнение к стандартным морфофункциональным исследованиям [38, 45].

ЗВКП представляют собой биоэлектрическую реакцию нейронов коры головного мозга в ответ на афферентную стимуляцию сетчатки и позволяют оценить функциональную целостность зрительного пути на всем его протяжении. Существуют различные виды ЗВКП в зависимости от вида стимуляции и ее параметров. Модификации с реверсией паттерна в виде шахматного поля обладают большей повторяемостью по сравнению со ЗВКП на вспышку. В то же время последние более информативны у пациентов с низким зрением и когнитивным дефицитом [46, 47].

Большое влияние на результат ЗВКП оказывает функциональное состояние макулярной области сетчатки, что связано с феноменом магнификации, или кортикального увеличения, — преимущественной проекцией в зрительной коре центрального поля зрения [48, 49].

Зрительная система человека состоит из множества параллельных каналов, которые обрабатывают получаемую информацию. ЗВКП позволяют объективно оценивать функции этих каналов, а также различные уровни зрительной системы (сетчатку, прехиазмальные и постхиазмальные отделы зрительных путей) [50].

Исследования показали, что ЗВКП с использованием шахматного паттерна имеют высокую диагностическую точность (высокую чувствительность и умеренную специфичность) при дифференциации пациентов с ранней первичной открытоугольной глаукомой и здоровых испытуемых [51] и могут быть применены для ранней диагностики глаукомы в сочетании с САП и ОКТ сетчатки и зрительного нерва [52, 53]. Тем не менее в настоящий момент данные о диагностической ценности ЗВКП по сравнению с САП противоречивы: одни авторы считают ЗВКП эффективным методом выявления препериметрической глаукомы, другие не видят их преимущества при сравнении с САП [51, 54]. При этом большинство исследователей отмечают сильную сопоставимость результатов ЗВКП с данными периметрии [55, 56]. При глаукоме изменения ЗВКП коррелируют также со снижением венозного кровотока [57]. Сочетание ЗВКП и психофизических исследований обладает большей диагностической ценностью, чем каждый из методов в отдельности [58]. Стойкие изменения ЗВКП могут быть неблагоприятным прогностическим признаком [59].

Мультифокальные ЗВКП (мфЗВКП) — наиболее современная модификация исследования, которая предполагает дискретную стимуляцию различных участков сетчатки и регистрацию биоэлектрического потенциала соответствующих локусов зрительной коры головного мозга. Таким образом, мфЗВКП выявляют фокальные поражения зрительного нерва и слоя ГКС и могут рассматриваться как объективный аналог периметрии [60].

Результаты мфЗВКП сопоставимы с данными САП [61], но при сравнении данных мфЗВКП и периметрии методом удвоенной частоты периметрия показала лучшую чувствительность и специфичность [62]. В другом исследовании мфЗВКП демонстрировали более высокую по сравнению с САП воспроизводимость результатов, но уровень флюктуаций нарастал по мере прогрессирования глаукомы [63]. Модификации мфЗВКП со слабоконтрастными стимулами более информативны в диагностике препериметрической глаукомы [64, 65]. Несмотря на объективный характер мфЗВКП, для этого исследования характерны ложноположительные скотомы, что связано с особенностями его выполнения [66].

В то же время в сложных клинических случаях или при недостаточной достоверности результатов САП и других психофизических исследований мфЗВКП позволяют получить важную дополнительную объективную информацию.

Поскольку ЗВКП характеризуют функции зрительного анализатора в целом, от сетчатки до зрительной коры головного мозга, отклонение от нормы их параметров (амплитуды и латентности основных пиков) может свидетельствовать о патологических изменениях любого из звеньев зрительной системы. Поэтому для дифференциальной диагностики глаукомы и других возможных причин этих отклонений необходимо дополнительное обследование, исключающее, в частности, патологию сетчатки. Как правило, с этой целью применяют различные виды электроретинографии.

Метод регистрации ЗВКП неинвазивен (используются только кожные электроды), однако в литературе мало крупных исследований, посвященных его применению при динамическом наблюдении пациентов с глаукомой. Широкое использование ЗВКП в клинической практике ограничено тем, что для проведения исследования и трактовки его результатов необходимы квалифицированные специалисты и дорогостоящее высокотехнологичное оборудование.

Все описанные выше электрофизиологические методы являются объективными (их результаты не зависят от воли пациента). Существуют также субъективные электрофизиологические методы — исследование электрофосфенов, а именно электрической чувствительности сетчатки (ЭЧ) и лабильности зрительного анализатора (ЛЗА). Электрически вызванные фосфены были впервые описаны в XVIII веке [67]. С этого момента происходило дальнейшее изучение метода при различных патологиях зрительного анализатора [68—71]. Значительный вклад в разработку основных принципов исследования был сделан отечественными учеными под руководством А.И. Богословского [69, 72, 73]. Метод позволяет оценить функциональное состояние зрительного пути от его периферического нейрона до зрительной коры головного мозга.

ПЭЧ (порог электрической чувствительности) — минимальная сила тока, при которой в глазу появляется ощущение свечения, электрофосфен. Этот показатель отражает преимущественно функциональное состояние ГКС и косвенно позволяет оценить суммарную площадь поля зрения. Помимо определения порога ЭЧ исследуют ЛЗА. Через глазное яблоко пропускаются электрические импульсы с нарастающей до 50 Гц частотой. Момент, когда пациент перестает ощущать мелькания электрофосфена, отмечается как критическая частота исчезновения фосфена, или ЛЗА. Этот показатель отражает преимущественно функциональное состояние аксиального пучка зрительного нерва.

Определение ПЭЧ и ЛЗА позволяет в течение 10—15 мин оценить суммарную площадь поля зрения и состояние проводимости зрительного нерва.

В настоящее время исследование электрофосфенов является надежным и легкодоступным в широкой клинической практике методом экспресс-диагностики патологии зрительного пути [74—75]. Его результаты могу стать решающими для определения лечебной тактики и прогнозирования исходов заболевания. При помутнении оптических сред глаза исследования ПЭЧ и ЛЗА являются практически единственными методами, позволяющими оценить функциональное состояние внутренних слоев сетчатки и аксиального пучка зрительного нерва [72—76].

Однако при трактовке полученных данных необходимо учитывать субъективный характер метода. При исследовании происходит вербальный контакт с пациентом. Выраженные когнитивные расстройства, психосоматическая патология, утомление пациента и неполное понимание требуемых от пациента задач могут повлиять на достоверность полученных результатов.

Современный персонифицированный подход к обследованию, наблюдению и лечению пациентов с глаукомой предполагает использование индивидуально подобранного в каждом случае комплекса диагностических тестов [77—83]. Различные методы ЭФИ, включенные в программу обследования пациентов с глаукомой или подозрением на глаукому, позволяют получить важную, преимущественно объективную информацию о функциональном состоянии различных структур зрительного анализатора, дифференцировать уровень патологического процесса в зрительной системе, более точно определить стадию заболевания, оценить эффективность проводимого лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.