Введение

Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет 2-го типа (СД) — основные факторы развития сердечно-сосудистых заболеваний. Диабетическая нефропатия — наиболее частая причина хронической почечной недостаточности во всем мире, второе место занимает гипертоническая нефропатия. Наиболее ранним клиническим маркером нарушения функции почек и развития диабетической нефропатии у пациентов с СД 2-го типа является микроальбуминурия, которая свидетельствует о поражении сосудов мелкого калибра и является отражением наличия комплексных сосудистых нарушений. Основное клиническое значение микроальбуминурии заключается в том, что она является независимым фактором риска развития как терминальной хронической почечной недостаточности, так и сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания, СД 2-го типа и хроническая болезнь почек (ХБП) рассматриваются в рамках единой концепции кардио-рено-метаболического синдрома, или континуума. Связь между тремя данными состояниями носит непрерывный характер с общими факторами риска и механизмами прогрессирования.

АГ приводит к ремоделированию сосудов головного мозга, снижению перфузии головного мозга с последующим развитием ишемических изменений. Во многих исследованиях продемонстрирована прямая корреляция между АГ и риском нарушения когнитивных функций [1]. В действующих клинических рекомендациях по АГ как Минздрава России 2024 г. [2], так и Европейского общества по АГ (ESH — European Society of Hypertension) [3] эксперты обращают внимание на необходимость тестирования когнитивных функций у лиц с данным заболеванием, поскольку их снижение относится к самым ранним признакам поражения головного мозга как органа-мишени АГ. Соответственно не вызывает сомнений актуальность поиска эффективных стратегий защиты головного мозга у пациентов с АГ как от осложнений, ассоциированных с поражением сосудистого русла в целом, так и от развития и прогрессирования когнитивных нарушений в частности.

Диабетическая энцефалопатия (ДЭ) является отражением комплексных сосудистых нарушений, в том числе в головном мозге, и в сочетании с диабетической нефропатией, ангиопатией и нейропатиями, играя центральную роль в снижении качества жизни больных СД, предопределяя наиболее значимые поздние осложнения СД [4—6]. В патогенезе данных осложнений участвуют активация атерогенеза, изменение реологических свойств крови, гипергликемия, неферментативное гликозилирование, важную роль играют перекисное окисление липидов, оксидативный стресс и снижение уровня антиоксидантной защиты [7, 8]. Диабетическая нефропатия, встречающаяся в среднем у 40% пациентов с СД 2-го типа, развивается задолго до диагностики СД 2-го типа, и ее частота увеличивается по мере ухудшения толерантности к глюкозе. Нарушение функции почек, обусловленное СД 2-го типа, приводит к метаболическим и системным нарушениям, независимо от других патологических процессов активирует симпатическую часть вегетативной нервной системы, системное воспаление и последующую дисфункцию микроваскуляторного русла.

Проблема защиты почек от повреждающих факторов различной этиологии является одной из наиболее актуальных в современной нефрологии. Острое повреждение почек (ОПП) и хроническая болезнь почек (ХБП) остаются серьезными медицинскими проблемами с высоким уровнем смертности пациентов, достигающем в некоторых случаях 45—70% [9]. Несмотря на значительный прогресс в понимании патофизиологических механизмов развития почечной патологии, разработка эффективных методов нефропротекции остается важной задачей современной медицины. В патогенезе повреждения почек при различных патологических состояниях ключевую роль играют процессы оксидативного стресса, воспаления, нарушения микроциркуляции и энергетического метаболизма клеток. Развитие оксидативного стресса считается одним из основных патофизиологических механизмов возникновения дисфункции почек при ишемии-реперфузии, токсических воздействиях и других патологических состояниях [10, 11]. В связи с этим, применение препаратов с антиоксидантными, мембранопротекторными и цитопротективными свойствами представляется перспективным направлением в нефропротекции.

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) — российский препарат, обладающий широким спектром фармакологических эффектов. Он является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим действием [12]. Мексидол повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов, в том числе к гипоксии и ишемии, что обусловливает его применение при различных патологических состояниях.

Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны [13]. Мексидол модулирует активность мембраносвязанных ферментов, рецепторных комплексов, что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Клиническая эффективность препарата Мексидол у пациентов с хронической ишемией головного мозга была подтверждена в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании МЕМО (МЕксидол — хроническая ишемия МОзга) по оценке эффективности и безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов с хронической ишемией головного мозга, результаты которого были опубликованы в 2021 г. [14]. В субанализе исследования МЕМО длительная последовательная терапия препаратами Мексидол+Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов с АГ продемонстрировала более высокую эффективность по сравнению с плацебо в отношении когнитивного функционирования при его оценке по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) [15]. Эффективность указанной терапии подтверждалась нарастающей положительной динамикой результатов MoCA-теста, уже начиная с визита 2, и ее статистически значимо большей выраженностью по сравнению с группой плацебо. Показателен факт достижения уровня нормы по этому тесту (согласно медиане общего балла) среди больных, получавших Мексидол+Мексидол ФОРТЕ 250, как в подгруппе пациентов с АГ, так и без таковой.

В последние годы появляется все больше данных о нефропротекторных свойствах Мексидола при различных патологических состояниях. Исследования показывают, что Мексидол способен оказывать защитное действие на почки при ишемически-реперфузионном повреждении, обтурационном холестазе, токсических нефропатиях [16, 17]. Однако, несмотря на накопленные данные, комплексная оценка влияния Мексидола на функциональное состояние почек при различных патологических состояниях остается недостаточно изученной.

Таким образом, целью данного исследования было изучение влияния препарата Мексидол в составе комплексной терапии когнитивных нарушений в течение 10 недель на когнитивный статус, параметры качества жизни и функциональное состояние почек у коморбидных пациентов с микроальбуминурией на фоне АГ и СД 2-го типа.

Материал и методы

В открытое рандомизированное исследование были включены 60 коморбидных пациентов (1:1) с АГ и СД 2-го типа, имеющие когнитивные нарушения ≤24 баллов по шкале MoCA и отношением альбумин/креатинин в моче ≥30 мг/г.

Пациенты были рандомизированы в одну из групп лечения: 1) стандартная терапия+Мексидол (n=30); 2) стандартная терапия (n=30). Исследуемый препарат (Мексидол) применялся в виде последовательной терапии 2 лекарственными формами: Мексидол, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 50 мг/мл (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ», Россия) с режимом дозирования 4 мл в/м в течение 14 дней, а затем Мексидол, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ», Россия) с режимом дозирования 1 таблетка внутрь 3 раза/сутки в течение 8 недель.

Критерии включения: возраст ≥18 лет; диагноз АГ и СД 2-го типа, установленный не менее, чем за 3 месяца до скрининга, наличие отношения альбумин/креатинин в моче ≥30 мг/г; когнитивный статус ≤24 баллов по шкале MoCA.

Критериями невключения были: возраст <18 лет; одышка некардиогенного генеза, вызванная такими явлениями, как острые или хронические заболевания дыхательной системы или инфекции (то есть тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, бронхит, пневмония); клинические признаки острого коронарного синдрома в настоящий момент времени или в течение 30 дней до скрининга; ХСН в связи с клинически значимыми аритмиями, которые включают следующие варианты: стойкая желудочковая тахикардия, брадикардия со стойким снижением частоты сокращений желудочков<45 уд/мин, либо фибрилляция/трепетание предсердий со стойким ответом со стороны желудочков >130 ударов в минуту; тяжелое нарушение функции почек (eGFR<30 мл/мин/1.73 м²); пациенты с нарушением функции печени (активность АЛТ, АСТ > 2 раза ВГН); повышенная индивидуальная чувствительность к этилметилгидроксипиридина сукцинату; данные о наличии в анамнезе алкогольной или наркотической зависимости в течение 6 месяцев до скрининга; беременность, лактация; женщины с репродуктивным потенциалом, не использующие для предохранения от беременности эффективные методы контрацепции; участие в любом другом клиническом исследовании, либо прием исследуемых препаратов менее чем за 3 месяца до начала исследования; прием препаратов этилметилгидроксипиридина сукцината, триметазидина или мельдония в течение 2 месяцев до начала исследования; наличие других симптомов/заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать участию пациента в исследовании или повлиять на результаты тестов.

Все диагностические процедуры проводили на основании письменного информированного согласия пациентов. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом клинического центра.

Основные клинико-демографические характеристики включенных пациентов, исходные параметры гемодинамики и функции почек представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографическая и лабораторная характеристика пациентов на момент включения в исследование

Примечание. Статистический анализ: Непрерывные переменные: M±SD (t-критерий Стьюдента)/Me [Q₁; Q₃] (критерий Манна—Уитни). Категориальные переменные: n (%) (χ² или точный тест Фишера); ИМТ — индекс массы тела; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТИА — транзиторная ишемическая атака ФП/ТП — фибрилляция/трепетание предсердий; ХОБЛ/БА — хроническая обструктивная болезнь легких/бронхиальная астма; рСКФкр — расчетная СКФ по креатинину; рСКФцис — расчетная СКФ по цистатину С; А/Кр — альбумин-креатининовое соотношение

Не выявлено достоверных различий по клинико-демографическим показателям, за исключением того, что в группе стандартной терапии 63% пациентов были мужского, а в группе стандартной терапии+Мексидол — женского пола. Группы были сопоставимы по исходным параметрам гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС) и функциональному состоянию почек.

Исходно и в конце исследования проводилась оценка влияния терапии на когнитивный статус пациентов по шкале MoCA, параметры качества жизни по результатам оценки по Миннесотскому (MLHFQ), Канзасскому (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ) и опроснику SF-36 «Оценка качества жизни», степень выраженности и динамику астенического синдрома по субъективной шкале оценки астении (MFI-20) и уровня тревоги по шкале Бека. Исходно, через 14 дней и в конце исследования проводилась оценка функционального состояния почек по показателям креатинина и цистатина С в сыворотке крови, расчетная скорость клубочковой фильтрации СКФ по уровню креатинина (рСКФкр), рСКФ по уровню цистатина С (рСКФцис) в крови и отношению альбумина/креатинина в моче.

Миннесотский опросник качества жизни (MLWHFQ) включает в себя 21 вопрос, которые охватывают различные стороны качества жизни пациента и позволяют выявить, насколько заболевание ограничивает функциональные возможности пациента в повседневной жизни, социально-экономические и эмоциональные факторы. Ответы на предложенные вопросы давались пациентами самостоятельно. Для Миннесотского вопросника качества жизни вычислялась общая сумма баллов всех вопросов.

Оценка качества жизни по Канзасскому опроснику (KCCQ) складывалась из целого ряда оценок, которые были классифицированы в 8 различных категорий: физические ограничения — сумма баллов по вопросу 1; симптомы — сумма баллов по вопросам 3—9; стабильность симптоматики — сумма баллов по вопросу 2; социальные ограничения — сумма баллов по вопросу 15; способность к самопомощи — сумма баллов по вопросам 10—11; качество жизни — сумма баллов по вопросам 12—14; функциональный статус — сумма баллов по вопросам 1—9; клиническое состояние — сумма баллов по вопросам 10—14.

Опросник SF-36 относится к неспецифическим опросникам для оценки качества жизни. 36 пунктов опросника сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование, ролевое функционирование, интенсивность боли, общее состояние здоровья, жизненная активность, социальное функционирование, эмоциональное состояние (ролевое функционирование) и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье. Результаты представляются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленным таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень качества жизни. В оценку физического компонента здоровья входят следующие показатели: физическое функционирование, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли, общее состояние здоровья. В оценку психологического компонента здоровья входят следующие показатели: психическое здоровье, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, социальное функционирование, жизненная активность.

Субъективная шкала оценки астении состоит из 5 шкал — общая оценка астении, пониженная активность, снижение мотивации, физическая астения, психическая астения. Рассчитывалось также общее количество баллов, которое в норме не должно превышать 20 — 30.

Шкала тревоги Бека предназначена для самооценки степени тревожности, которая состоит из 21 пункта. Подсчет баллов производиться путем сложения баллов по всем пунктам.

Полученные результаты обрабатывали с помощью программы Statistica 13.0 (StatSoft, США, номер лицензии JPZ811I521319AR25ACD-W) и Microsoft Excel for MAC Ver. 16.24 (ID 02984-001-000001).

Характер распределения данных определяли по критерию Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данных статистическую значимость различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. При распределении данных, отличном от нормального, достоверность различий анализировали с помощью критерия Манна—Уитни для несвязанных выборок и критерия Уилкоксона для связанных выборок. При необходимости применяли поправку Бонферрони. Статистически значимыми считались различия при значении p<0,05.

Полученные результаты в таблицах и графике представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения при нормальном распределении данных, либо в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей при распределении данных, отличном от нормального.

Результаты

Влияние Мексидола на когнитивный статус

Выявлено достоверное улучшение когнитивной функции, оцениваемой по шкале MoCA, у пациентов группы стандартная терапия+Мексидол на 14% (p<0,001), и статистически недостоверное в группе стандартной терапии на 1% (рис. 1), разница между группами через 10 недель терапии была достоверна (p<0,001). Динамика теста MoCA между первым и завершающим визитами в группе стандартной терапии составила 0,3±0,1, в группе стандартная терапия+мексидол —2,9±0,2 балла соответственно (среднее значение разности между группами — 2,6 балла) (табл. 2).

Рис. 1. Динамика когнитивных нарушений по шкале MoCA.

Таблица 2. Динамика исследуемых параметров исходно и через 10 недель терапии

Статистический анализ: M±SD — среднее±стандартное отклонение (парный t-критерий для нормального распределения) Me [Q₁; Q₃] — медиана [25-й; 75-й процентили] (критерий Уилкоксона для ненормального распределения); # — значение p в этой графе свидетельствует о достоверных различиях между группами стандартной терапии и группой стандартная терапия+Мексидол через 10 недель лечения; * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001 между группами исходно и через 10 недель лечения.

Влияние Мексидола на качество жизни

Было выявлено достоверное улучшение качества жизни в группе пациентов в группе стандартная терапия+Мексидол по Миннесотскому опроснику на 38%. При этом следует отметить достоверность различий по суммарному баллу через 10 недель лечения между группами стандартная терапия+Мексидол и стандартная терапия (24,9±13,9 и 42,3±18,5, p<0,001) соответственно (рис. 2).

Рис. 2. Качество жизни. Динамика баллов в группах наблюдения.

Выявлено достоверное улучшение показателей качества жизни по Канзасскому опроснику в группе стандартная терапия+Мексидол практически по всем шкалам оценки: физические ограничения на 18% (p<0,001), симптомы на 30% (p<0,001), социальные ограничения на 16% (p<0,001), способность к самопомощи на 8% (p<0,001), качество жизни на 10% (p<0,001), функциональный статус на 16% (p<0,001), клиническое состояние на 25% (p<0,001). Не выявлено достоверных различий по динамике показателей качества жизни в группе стандартной терапии (рис. 2).

В группе стандартной терапии+Мексидол через 10 недель в отличие от группы стандартной терапии отмечены достоверно более высокие показатели по следующим шкалам: физические ограничения (63,1±16,9 против 53,6±18,0, p=0,04), симптомы (71,1±18,2 против 53,0±19,2, p<0,001), стабильность симптоматики (63,8±22,1 против 52,5±20,0, p=0,07), социальные ограничения (68,4±16,4 против 55,8±17,0, p<0,01), способность к самопомощи (76,1±14,1 против 63,5±12,4, p<0,001), качество жизни (72,4±13,7 против 64,2±15,4, p=0,05), функциональный статус (68,0±14,3 против 54,5±18,1, p<0,01), клиническое состояние (68,5±12,2 против 54,2±16,4, p<0,001) соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Динамика качества жизни по Канзасскому опроснику (KCCQ).

Выявлено достоверное улучшение показателей качества жизни по опроснику SF-36 в группе стандартной терапии+Мексидол по следующим шкалам: физическое функционирование на 24% (p<0,001), ролевое функционирование на 100% (p<0,001), общее состояние здоровья на 26% (p<0,001), жизненная активность на 17% (p<0,001), социальное функционирование на 13% (p<0,001), психическое здоровье на 18% (p<0,001), физический компонент здоровья на 32% (p<0,001), психологический компонент здоровья на 21% (p<0,001). Не выявлено достоверных различий по динамике показателей качества жизни в группе стандартной терапии (рис. 4).

Рис. 4. Динамика качества жизни по опроснику SF-36.

В группе стандартной терапии+Мексидол через 10 недель в отличие от группы стандартной терапии выявлено достоверно более высокие значения по следующим шкалам: физическое функционирование (59,2±15,7 против 46,7±18,6, p<0,01), ролевое функционирование (50 (25; 84) против 0 (0; 50), p=0,01), общее состояние здоровья (46,7±8,4 против 36,6±13,9, p<0,01), жизненная активность (62,2±12,7 против 49,7±15,8, p<0,01), социальное функционирование (75,4±15,0 против 64,2±21,0, p=0,04), психическое здоровье (68,8±10,1 против 58,7±15,8, p=0,01), физический компонент здоровья (49,0±6,7 против 36,9±8,48, p<0,001), психологический компонент здоровья (54,2±8,9 против 45,1±9,6, p<0,001).

Влияние Мексидола на выраженность астении и уровень тревоги

Выявлено достоверное снижение баллов в группе стандартная терапия+Мексидол по всем шкалам оценки: общая астения на 20% (p<0,001), пониженная активность на 19% (p<0,001), снижение мотивации на 19% (p<0,001), физическая астения на 21% (p<0,001), психическая астения на 21% (p<0,001), общее количество баллов на 18% (p<0,001). Не выявлено достоверных различий по динамике показателей астении в группе стандартной терапии (табл. 3).

Таблица 3. Динамика функциональных нарушений почек в течение 10 недель лечения

Статистический анализ: M±SD — среднее±стандартное отклонение (парный t-критерий для нормального распределения) Me [Q₁; Q₃] — медиана [25-й; 75-й процентили] (критерий Уилкоксона для ненормального распределения); # — значение p в этой графе свидетельствует о достоверных различиях между группами стандартной терапии и группой стандартная терапия+Мексидол через 10 недель лечения; ** — p<0,01, *** — p<0,001 между группами исходно и через 10 недель лечения.

В группе стандартной терапии+Мексидол через 10 недель лечения в отличие от группы стандартной терапии отмечены достоверно более низкие показатели по следующим шкалам: общая астения (10,0±1,7 против 13,0±3,3, p<0,001), пониженная активность (10,0±2,1 против 11,8±2,5, p=0,002), снижение мотивации (9,2±1,6 против 10,9±2,4, p<0,001), физическая астения (10,1±2,0 против 11,1±2,8, p=0,11), психическая астения (9,5±2,0 против 11,1±2,4, p=0,02), общее количество баллов (49,3±7,5 против 58,3±12,4, p<0,001) соответственно.

Все пациенты имели низкий уровень тревожности (0—21 балл) при оценке по шкале тревоги Бека. Выявлено достоверное снижение степени тревожности в группе стандартная терапия+Мексидол на 33% (p<0,001). Динамика баллов между первым и завещающим визитами в группе стандартной терапии составила 0,5±1,4, в группе стандартной терапии+Мексидол составила 5,6±0,9 (среднее значение разницы между группами 5,1 балла) (рис. 5).

Рис. 5. Динамика астенического синдрома и уровня тревоги.

Влияние Мексидола на функциональное состояние почек

В группе стандартной терапии+Мексидол через 10 недель лечения отмечено достоверное снижение креатинина на 7,3% (p<0,01), цистатина С на 18,1% (p<0,001), отношения альбумин/креатинин в моче на 71,1% (p<0,001), достоверное повышение показателей расчетной СКФ по значению креатинина на 8,7% (p<0,001), СКФ по значению цистатина С на 11,2% (p<0,001), альбумин/креатинин в моче на 71,1% (p<0,01), в то время как в группе сравнения произошло статистически не значимое снижение отношения альбумин/креатинин в моче на 15,5%. (рис. 6).

Рис. 6. Динамика функционального состояния почек.

Обсуждение

В данном исследовании показано, что добавление Мексидола в состав комплексной терапии у коморбидных пациентов с микроальбуминурией на фоне АГ и СД 2-го типа в течение 10 недель оказывает благоприятное влияние на когнитивный статус, параметры качества жизни, выраженность астении, уровень тревоги и функциональное состояние почек.

Мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов, в том числе к шоку, гипоксии и ишемии, нарушениям мозгового кровообращения, интоксикации алкоголем и антипсихотическими средствами [12]. Важным аспектом действия Мексидола является его влияние на энергетический метаболизм клеток. Препарат вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран [18].

Клинические исследования подтвердили перспективность использования Мексидола при АГ, которая является признанным фактором риска цереброваскулярной патологии. Гипотензивное действие Мексидола было продемонстрировано [19] при лечении пациентов молодого возраста с АГ I—II степени: при добавлении Мексидола к антигипертензивной терапии наблюдалась более эффективная коррекция АД. При включении Мексидола в состав комбинированной терапии у пациентов с неосложненными гипертоническими кризами [20] к 7-м суткам лечения АД приходило в норму, значительно уменьшились головные боли, выраженность головокружения, улучшался сон. Также Мексидол способствовал снижению депрессивной симптоматики на фоне АГ. У пациентов с АГ и умеренно выраженными тревожными расстройствами препарат оказывал транквилизирующее действие. Анксиолитический эффект Мексидола не сопровождался миорелаксацией, не влиял на быстроту и скорость реакции, не вызывал зависимости [20]. Назначение Мексидола больным СД 2-го типа как препарата, обладающего медиаторной активностью, снижало выраженность проявлений астенического синдрома, реактивной и личностной тревожности, депрессии, способствовало нормализации сна и бодрствования. На фоне лечения Мексидолом улучшались когнитивные функции больных, особенно внимание и отсроченное воспроизведение. Антиоксидантное действие препарата проявлялось в нормализации процессов перекисного окисления за счет мембранопротективного действия и увеличения содержания эндогенной супероксиддисмутазы и восстановленного глутатиона, в нормализации уровня холестерина, липидного спектра и HbA1c [20].

В нашем исследовании наблюдались достоверное улучшение когнитивной функции, показателей качества жизни и профиля здоровья, а также снижение астенического синдрома и уровня тревожности при добавлении Мексидола в течение 10 недель в состав комплексной терапии коморбидным пациентам с АГ и СД 2-го типа.

Нефропротекторные свойства Мексидола были продемонстрированы в ряде экспериментальных исследований на различных моделях почечной патологии. В.М. Драчук и соавт. провели сравнительную оценку нефропротекторного действия Мексидола при ишемически-реперфузионном остром повреждении почек [10]. Исследование проводилось на 28 половозрелых нелинейных белых крысах массой 130—180 г. Активность процессов пероксидации в почках оценивали по показателям малонового диальдегида и окислительно-модифицированных белков, системы антиоксидантной защиты — по активности каталазы, глутатионпероксидазы. Результаты показали, что применение Мексидола привело к восстановлению мочеиспускания с соответствующим увеличением скорости клубочковой фильтрации, что способствовало предупреждению развития азотемии. Об улучшении ионорегулирующей функции почек при примененииМексидола свидетельствовало снижение концентрации ионов натрия в моче и усиление проксимального транспорта с увеличением дистального транспорта. Протекторное действие Мексидола также подтверждалось данными гистологического исследования [10]. В исследовании, посвященном фармакологической коррекции антиоксидантами токсических повреждений почек при введении нефротоксичных препаратов, было показано, что Мексидол оказывает нефропротекторное действие при токсических нефропатиях [16]. Авторы отмечают, что Мексидол способствовал уменьшению выраженности оксидативного стресса в почечной ткани, снижению уровня продуктов перекисного окисления липидов, повышению активности антиоксидантных ферментов, что приводило к улучшению функционального состояния почек. Королькова Е.Е. в своем исследовании продемонстрировала нефропротекторное действие мексидола при шоковых повреждениях [21]. Автор отмечает, что применение Мексидола способствовало уменьшению выраженности нарушений микроциркуляции в почках, снижению проницаемости капилляров, уменьшению отека интерстиция, что приводило к улучшению функционального состояния почек.

Таким образом, экспериментальные исследования демонстрируют выраженное нефропротекторное действие Мексидола при различных патологических состояниях, что проявляется в улучшении функционального состояния почек, уменьшении выраженности оксидативного стресса, нормализации микроциркуляции и энергетического метаболизма клеток почечной ткани.

Несмотря на значительное количество экспериментальных исследований, демонстрирующих нефропротекторные свойства Мексидола, клинических исследований его применения при патологии почек относительно немного. В исследовании Боровковой Н.Ю. было показано, что Мексидол может оказывать цитопротективное действие на почки у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) [11]. Автор отмечает, что применение Мексидола в комплексной терапии ОИМпST способствовало уменьшению выраженности острого повреждения почек, что проявлялось в снижении уровня креатинина и мочевины в крови, а также в улучшении скорости клубочковой фильтрации. Это подтверждается и результатами данного исследования, в котором также продемонстрировано достоверное снижение значений креатинина на 7,3% (p=0,014) и цистатина С на 18,1% (p<0,001) у пациентов, получающих Мексидол, а также достоверное увеличение рСКФ по уровню креатинина на 8,7% (p<0,001), по уровню цистатина С на 11,28% (p<0,001).

Диабетическая нефропатия, встречающаяся в среднем у 40% пациентов с СД 2-го типа, развивается задолго до диагностики СД 2-го типа, и ее частота увеличивается по мере ухудшения толерантности к глюкозе. Нарушение функции почек, обусловленное СД 2-го типа, приводит к метаболическим и системным нарушениям, независимо от других патологических процессов активирует симпатическую часть вегетативной нервной системы, системное воспаление и последующую дисфункцию микроваскуляторного русла. Микроальбуминурия (МАУ) рассматривается как ранний маркер почечного повреждения и может сочетаться со снижением СКФ или присутствовать изолированно. В рандомизированных многоцентровых исследованиях была продемонстрирована взаимосвязь микро- и макроальбуминурии с неблагоприятным прогнозом. Во-первых, альбуминурия может быть результатом активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), поскольку ангиотензин может непосредственно вызывать повреждение подоцитов [22]. Во-вторых, альбуминурия может быть результатом нарушения функции эндотелия, проявляющегося как в периферических сосудах, так и в клубочках. В-третьих, альбуминурия может быть результатом повышенного почечного венозного давления.

В клинической практике Мексидол также применяется при хронической болезни почек (ХБП), особенно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако крупных рандомизированных клинических исследований, оценивающих эффективность Мексидола при ХБП, на данный момент не проводилось. Учитывая небольшое количество работ, посвященных прямой оценке влияния Мексидола на функцию почек и уровень альбуминурии у пациентов с СД 2-го типа, и большую доказательную базу высокой эффективности данного препарата в коррекции когнитивных нарушений и других макро- и микроваскулярных осложнений у пациентов с СД 2-го типа, изучение эффективности и безопасности применения препарата Мексидол в комплексной терапии когнитивных нарушений у пациентов с микроальбуминурией на фоне СД 2-го типа представляет особый интерес. В данном исследовании было продемонстрировано, что Мексидол достоверно улучшал функциональное состояние почек в комплексной терапии у коморбидных пациентов с микроальбуминурией на фоне АГ и СД 2-го типа. Применение Мексидола в течение 10 недель способствовало достоверному снижению креатинина, цистатина С, отношения альбумин/креатинин в моче, достоверному повышению расчетной СКФ. Было продемонстрировано достоверное более выраженное снижение уровня альбуминурии в группе пациентов, получающих Мексидол, на 71,1% в сравнении с группой стандартной терапии, в которой снижение составило 15,5% (p<0,001).

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о том, что длительная последовательная терапия препаратом Мексидол в дозе 200 мг/сут внутримышечно в течение 14 дней с последующим переходом на пероральный прием 125 мг 3 раза в сутки в течение 8 недель достоверно улучшает когнитивный статус, качество жизни и функциональное состояние почек, а также снижает выраженность астенического синдрома и уровня тревоги по шкале Бека у коморбидных пациентов с микроальбуминурией на фоне АГ и СД 2-го типа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Кобалава Ж.Д.

Сбор и обработка материала — Карапетян Л.В., Ежова Л.Г., Хуцишвили Н.И., Контарева Н.И., Галочкин С.А., Казахмедов Э.Р.

Статистическая обработка — Толкачева В.В.

Написание текста — Толкачева В.В.

Редактирование — Кобалава Ж.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.