Диабетическая ретинопатия (ДР) — позднее микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), характеризующееся поражением сетчатки в результате ишемии, повышения проницаемости и эндотелиальной дисфункции сосудов и приводящее к значительному снижению зрения вплоть до его полной потери [1]. По оценкам Международной ассоциации по предотвращению слепоты (IAPB, international agency for the prevention of blindness), в 2015 г. у 145 млн человек выявлена ДР, в том числе у 45 млн — на стадии, угрожающей потере зрения [2].

В Российской Федерации в 2016 г. ДР зарегистрирована у 69 тыс. (27,2%) пациентов с СД 1-го типа и у 520 тыс. (13%) с СД 2-го типа [3]. Несмотря на тенденцию к снижению частоты ДР за минувшее десятилетие (2007—2017 гг.), данное осложнение СД остается распространенной и, следовательно, актуальной проблемой современной медицины, что обусловливает важность совершенствования методов диагностики ДР с целью минимизации влияния СД на зрительные функции [4].

Гипергликемия является основным метаболическим нарушением у пациентов с СД, которое через каскад биохимических и патофизиологических процессов приводит к появлению специфических изменений сетчатки, степень выраженности которых коррелирует с тяжестью ДР, риском ее появления или прогрессирования, а также эффективностью терапии [5]. Соответственно, данные изменения могут быть зафиксированы при помощи визуализирующих методик, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ), ОКТ в режиме ангиографии (ОКТА), флюоресцентная ангиография (ФАГ), лазерная сканирующая офтальмоскопия (ЛСО). Специфические изменения сетчатки при ДР относятся к отображаемым биомаркерам [6].

Одно из ключевых звеньев патогенеза ДР — ишемия сетчатки. Она оказывает влияние на множество факторов прогрессирования, в частности, на гипоксию тканей, что является мощным стимулятором выработки фактора роста эндотелия сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor), активирующего ангиогенез и являющегося одним из важнейших белков, ответственных за формирование новообразованных сосудов и прогрессирование непролиферативной ДР (НПДР) до пролиферативной ДР (ПДР) [7].

Осложнения ПДР в свою очередь являются причиной необратимой слепоты у пациентов с ДР. В связи с этим ишемия сетчатки, установленная при помощи ФАГ или ОКТА, является важным отображаемым биомаркером прогрессирования ДР. Исследование сетчатки на предмет наличия и распространенности неперфузируемых областей представляет особый интерес. Работы, посвященные данной проблеме, показали, что в большинстве случаев ишемия возникает на средней периферии глазного дна с тенденцией к распространению по мере прогрессирования ДР [8—10], и, соответственно методики, позволяющие получить широкий угол обзора, могут быть ценным источником биомаркеров ДР.

Наглядным примером служит исследование, выполненное T. Niki и соавторами в 1984 г. и посвященное изучению распределения неперфузируемых областей по сетчатке у пациентов с НПДР. Авторы применили совмещение нескольких снимков ФАГ, в результате чего удалось достичь угла обзора в 130°. Распространение неперфузируемых областей разделено на 4 типа [9]:

— периферический тип (область более чем в 6 диаметрах диска (ДД) от диска зрительного нерва (ДЗН). Выявлялся реже всего и характеризовался наиболее легким течением ДР. При этом микроаневризмы, являвшиеся биомаркером при данном типе расположения ишемии, локализовались преимущественно на периферии сетчатки. Данный тип ишемии обнаруживался редко, так как, по мнению авторов, он является наиболее легким и не сопровождается значительной потерей остроты зрения, поэтому пациенты не обращаются к офтальмологу;

— среднепериферический тип ишемии (встречается чаще всего), определяется как область ишемии менее чем в 5 ДД до ДЗН, без вовлечения центра сетчатки и области, окружающей ДЗН. Он характеризуется обильным количеством изменений, свойственных ДР, включая микрогеморрагии, отек сетчатки, твердые и мягкие экссудаты, выявляемых преимущественно на средней периферии глазного дна;

— центральный тип ишемии характеризуется наличием микроаневризм преимущественно в центральной области сетчатки (менее 4 ДД от ДЗН), в то время как изменения средней периферии значительно менее выражены. При этом мягкие экссудаты и отек обычно располагались непосредственно в области неперфузируемых участков сетчатки. Данный тип характеризуется постепенным распространением неперфузируемых зон в периферическом направлении;

— генерализованный тип выявляется в глазах с наиболее выраженными диабетическими изменениями, может прогрессировать до ПДР, при этом ишемические участки визуализируются по всему глазному дну. Однако авторам не удалось выявить факторы, ответственные за возникновение того или иного типа ишемии [9].

Следует отметить, что тенденция к появлению изменений при ДР (повышенная сосудистая проницаемость и расширение капилляров, микроаневризмы, мягкие экссудаты, микрогеморрагии, отек и неоваскуляризация сетчатки) вблизи неперфузируемых областей сетчатки отмечена и другими исследователями [10, 11]. Однако эти изменения исчезают после применения основных видов воздействия при ДР, таких как антиангиогенная (анти-VEGF) терапия или панретинальная лазерная коагуляция (ПЛК) [12—14]. При этом уменьшается выраженность проявлений ДР, в то время как площадь ишемии остается неизменной, в связи с чем сохраняется риск развития ПДР [12, 13]. Следовательно, площадь неперфузируемых областей сетчатки потенциально может служить наиболее надежным биомаркером тяжести ДР.

Не менее важным проявлением СД является диабетический макулярный отек (ДМО) — основная причина снижения зрения у пациентов с СД [15]. Патогенез ДМО сложен, главным звеном является разрушение гемато-ретинального барьера, в результате чего большое количество жидкости попадает в межклеточное пространство, приводя к утолщению сетчатки. Ведущую роль в этом процессе играет VEGF, поэтому применение анти-VEGF-терапии позволяет достичь существенного анатомического и функционального улучшения [16].

Интерес также представляет влияние ишемии сетчатки на развитие ДМО. В ретроспективном исследовании M. Wessel и соавторов (2012) проанализированы изображения широкоугольной ФАГ пациентов с ДР на предмет связи выраженности ишемии сетчатки и наличия ДМО. Установлено, что ДМО развивался в 3,75 раз чаще в глазах с выявленной ишемией. Кроме того, авторы отметили, что в большинстве случаев при ДМО не было значительных изменений центральных отделов сетчатки, что позволило сделать предположение об участии периферических отделов в формировании отека. Тем не менее исследователям не удалось выявить статистически значимой связи между ДМО или толщиной сетчатки и степенью выраженности ишемии [17].

Таким образом, исследование средней и крайней периферии сетчатки при ДР на сегодняшний день остается актуальным вопросом, особенно выявление и визуализация биомаркеров ишемии в периферических отделах сетчатки.

Непрямая офтальмоскопия с помощью щелевой лампы является наиболее ранним, простым и распространенным методом исследования, позволяющим визуализировать большую часть поверхности сетчатки, включая крайнюю периферию. В то же время для отражения точной картины изменений глазного дна необходимо создавать карты-схемы, что является длительным, кропотливым процессом. Но даже при наличии качественно составленной схемы глазного дна офтальмоскопия уступает по точности инструментальным методам визуализации [18, 19], не позволяет выявить области ишемии сетчатки, а также стандартизировать полученные данные. Кроме того, отсутствие изображения глазного дна затрудняет сравнительную оценку выявленных изменений в динамике.

Исследование по протоколу ETDRS, являющееся на сегодняшний день приоритетным в определении степени тяжести ДР, предоставляет строго стандартизированную классификацию с оценочной шкалой, основанной на определении локализации и степени выраженности специфических поражений сетчатки в заднем полюсе глаза, имеющие высокую прогностическую ценность в оценке риска прогрессирования ДР и потери зрения [20]. Однако оно является технически сложным в связи с необходимостью получения семи пар снимков строго определенных областей сетчатки с помощью фундус камеры и последующего анализа полученных стереоскопических изображений подготовленным специалистом, что затрудняет применение данного исследования в повседневной практике, в частности, в качестве скринингового метода обследования. Кроме того, исследование по протоколу ETDRS [21] подразумевает визуализацию примерно 30% площади сетчатки (суммарный угол обзора около 75° [21, 22]), что не дает возможности выявлять изменения, расположенные на средней и крайней периферии сетчатки.

На сегодняшний день стали доступны более совершенные системы визуализации глазного дна, позволяющие исследовать периферические области сетчатки, значительно ускорить и упростить процесс обследования пациента, такие как широкоугольные ОКТ, ОКТА, ФАГ, ЛСО.

Так, современные широкоугольные ЛСО способны делать снимки с углом обзора до 200° за 1 кадр, позволяя визуализировать до 82% площади сетчатки [22, 23]. Эффективность в определении степени тяжести ДР и наличия ДМО при помощи широкоугольных ЛСО сопоставима с исследованием по протоколу ETDRS при оценке одинаковых областей сетчатки [24—28]. Это говорит о возможности применения данного метода наравне с исследованием по протоколу ETDRS, а угол обзора в 200° позволяет выявлять больше диабетических изменений сетчатки, что подтверждается результатами проспективного мультицентрового исследования, проведенного L. Aiello и соавт. (2019). В 11% случаев при анализе снимков сетчатки пациентов с НПДР, полученных с помощью ЛСО с углом обзора 200°, ДР оказалась на 2 и более шага (по шкале ETDRS) тяжелее, чем определялась по результатам исследования по протоколу ETDRS [26].

Аналогичные данные ранее получены в проспективном исследовании P. Silva и соавт. (2013), включавшем пациентов с любой стадией ДР, определенной по шкале ETDRS. Выявлено 10% глаз с более тяжелым течением ДР при помощи ЛСО с углом обзора 200° по сравнению со стандартным исследованием по протоколу ETDRS, выполненным в тот же визит пациента. При этом около ¹/₃ количества микроаневризм/геморрагий, интраретинальных микрососудистых аномалий и участков неоваскуляризации сетчатки локализовались за пределами 7 стандартных полей ETDRS [27].

Прогностическую ценность обнаружения периферически расположенных биомаркеров ДР продемонстрировало проспективное продольное когортное исследование, выполненное P. Silva и соавторами в 2015 г. В исследование включены пациенты с любой стадией ДР. Все участники обследованы по протоколу ETDRS и с помощью широкоугольного ЛСО в начале исследования и через 4 года. Анализ полученных данных показал, что наличие периферически расположенных повреждений (за пределами 7 стандартных полей ETDRS) ассоциировалось с большим, в 3,2 раза, риском прогрессирования ДР и в 4,7 раз — развития ПДР. Кроме того, большая выраженность периферических поражений в начале исследования ассоциировалась с большим риском прогрессирования ДР [23].

В то же время у широкоугольных ЛСО есть ряд ограничений. A. Oishi и соавт. (2014) оценили качество изображения с углом обзора 200°, получаемого с помощью ЛСО [29].

В эксперименте использовали модель человеческого глаза. Выявлено, что угол обзора в 200° достижим только в горизонтальном меридиане, в вертикальном меридиане угол обзора меньше, что обусловлено техническими особенностями. Кроме того, получаемые изображения растянуты в горизонтальном направлении в 1,12 раза (84,9 пикселя на 1 мм по горизонтали и 75,5 пикселя на 1 мм по вертикали), а увеличение изображения неравномерно (экспоненциально) увеличивается от заднего полюса по направлению к периферии. Различные варианты увеличения наблюдаются и в разных меридианах. Таким образом, в горизонтальном меридиане наиболее периферическая часть сетчатки увеличена в 2 раза по сравнению с задним полюсом глаза, в вертикальном меридиане — в 1,5. Эти особенности могут затруднить оценку изображения, особенно при повторных наблюдениях, так как один и тот же дефект, находясь в разных участках изображения (при ротации глаза) будет иметь различный размер, что требует предельной точности позиционирования пациента для правильной оценки изменений сетчатки при динамическом наблюдении. Кроме того, затруднительна оценка истинного размера периферически расположенных дефектов [29]. Определенные сложности в интерпретацию снимков вносит неоднородность качества различных участков одного изображения [28, 29], а также наличие артефактов [22, 28]. Например, P. Silva и соавт. (2012) считают, что артефакты в макулярной области не позволили выявить наличие ДМО в 12% исследованных глаз [28].

Кроме перечисленных выше погрешностей в получаемых снимках ЛСО не позволяет визуализировать неперфузируемые области сетчатки, которые, как отмечено ранее, являются одним из важнейших компонентов патогенеза ДР.

В данном случае наибольшую диагностическую ценность представляют ФАГ и ОКТА, которые позволяют выявлять области ишемии, имея также преимущество в определении областей неоваскуляризации сетчатки, что показало ретроспективное исследование, H. Khalid и соавт. (2020). В исследовании сравнивали возможности клинического обследования и ОКТА в дифференцировке тяжелой НПДР и ПДР, используя совмещение 5 изображений ОКТА 12×12 мм (суммарный угол обзора 80°). В результате по данным ОКТА выявлено в 2 раза больше областей неоваскуляризации ДЗН и на 25% больше областей неоваскуляризации за пределами ДЗН, чем обнаружено клинически. Авторами предложены 4 типа неоваскуляризации ДЗН:

— Тип 1 — характеризуется наличием «мостика» неоваскуляризации диска (NVD) над физиологическим ДЗН (авторы расценили этот тип как раннюю стадию неоваскуляризации диска).

— Тип 2 — NVD выглядит как небольшой бутон.

— Тип 3 — NVD лежит плоско над ДЗН.

— Тип 4 — NVD приподнимается в витреальную полость.

Первые два типа не могут быть выявлены только по результатам клинического обследования в виду особенностей их анатомического расположения, но визуализируются при помощи ОКТА [18]. У большинства пациентов, включенных в исследование, проанализирована ФАГ, показавшая схожие с ОКТА результаты.

Преимущества широкоугольной ФАГ продемонстрировали M. Wessel и соавторы в моноцентровом ретроспективном исследовании (2012). Проанализировав изображения с углом обзора в 200°, полученные у пациентов с ДР, авторы обнаружили в 3,9 раза больше неперфузируемых участков и в 1,9 раза больше участков неоваскуляризации по сравнению с областью, охватываемой при исследовании по протоколу ETDRS. Кроме того, в 10% глаз проявления ДР располагались только за пределами области, охватываемой семью стандартными полями ETDRS [30].

K. Bae и соавторы в ретроспективном исследовании (2016) проанализировали изображения ФАГ пациентов с НПДР. Авторы подразделили ДР на 3 типа в зависимости от локализации диабетических изменений на глазном дне по отношению к области, охватываемой при обследовании по протоколу ETDRS:

— передний тип ретинопатии определялся в случае расположения изменений сетчатки только за пределами области, охватываемой полями ETDRS, — в 10,7% глаз;

— задний тип ретинопатии, при котором изменения сетчатки располагались только внутри полей ETDRS, выявлялся в 38,5% случаев;

— диффузный тип ретинопатии, при котором патологические признаки выявлялись на всей площади сетчатки, определялся в 50,8% случаев.

Исследователям удалось выявить, что передний тип ДР встречался чаще у пациентов с более легкой НПДР. Кроме того, данный тип ДР коррелировал с более низким уровнем глюкозы в крови и гликированного гемоглобина [31].

Существенным ограничением применения ФАГ является инвазивность, связанная с необходимостью внутривенного введения контрастного вещества. Это делает невозможным использование данной методики в качестве скрининга для раннего выявления ДР. Более того, ФАГ лучше подходит для визуализации более крупных сосудов, а также изменений в проницаемости сосудов, чем для выявления ранних изменений в микроциркуляторном русле [32]. Следует также отметить, что широкоугольная ФАГ реализована на ЛСО, сохраняя вышеперечисленные недостатки, что обусловливает возможность появления погрешностей в определении размеров ишемии.

В связи с этим наиболее перспективным методом диагностики является ОКТА благодаря неинвазивности, высокой контрастности и разрешению изображения, а также возможности анализа сетчатки в трех измерениях, что позволяет детально оценить микроциркуляторное русло.

Исследования показывают, что в целом ОКТА имеет сопоставимую с ФАГ эффективность в определении участков неоваскуляризации [18, 33—36], однако ОКТА оказывается более эффективной в определении малых участков неоваскуляризации, которые могут быть не видны на изображениях, полученных с помощью ФАГ из-за незначительного ликеджа флуоресцеина натрия [34]. Помимо этого, в отличие от ФАГ, ОКТА позволяет дифференцировать интраретинальные микрососудистые аномалии, в которых присутствует ликедж, и диабетическую папиллопатию от участков неоваскуляризации [34, 36].

Высокий контраст и разрешение изображений делают ОКТА наиболее эффективным методом в выявлении участков ишемии сетчатки [12] и позволяют производить точный количественный подсчет площади неперфузируемых областей [8, 37]. В частности, A. Alibhai и соавторы в 2020 г. опубликовали результаты проспективного исследования. Основываясь на изображениях ОКТА 12×12 мм (40°), авторы сравнивали площадь неперфузируемых областей сетчатки у пациентов с разными стадиями ДР (без ДР, НПДР, ПДР). Для выявления и подсчета размеров неперфузируемых областей использовали полуавтоматизированный компьютерный алгоритм. Несмотря на сравнительно небольшую область сканирования, авторы выявили статистически значимые различия в размерах площади ишемии у пациентов разных групп с тенденцией к ее увеличению при более тяжелых стадиях ДР [37].

F. Wang и соавт. (2020) провели аналогичное ретроспективное исследование. С помощью монтажа нескольких изображений ОКТА 12×12 мм авторам удалось достичь угла обзора 100°. Вычисление площади ишемии проводилось не только на всем изображении целиком, но и внутри отдельных секторов кольцевидной формы, разделенных по принципу дальности расположения от центра fovea centralis. В результате авторы выявили аналогичную с обнаруженной в вышеописанной работе тенденцию к увеличению площади ишемии по мере прогрессирования ДР, кроме того, удалось показать, что наибольшую диагностическую ценность представляет оценка сектора, расположенного в области от 50° до 100° от центра fovea centralis, так как получены более статистически значимые различия между показателями пациентов всех трех групп в отличие от участков, расположенных центральнее [8].

Высокое разрешение ОКТА позволило обнаружить склонность ишемии развиваться вблизи артерий с тенденцией к вовлечению венозной части кровотока по мере увеличения неперфузируемой площади [38], подтвердив in vivo гистологические исследования N. Ashton, выявившего, что распространение сосудистых изменений при ДР и прогрессирование капиллярной окклюзии начинается с артериальной стороны кровотока [39].

Кроме того, перечисленные выше преимущества ОКТА позволяют с высокой точностью и с минимальными интервалами проводить мониторинг ответа на терапию [13, 36]. J. Russel и соавт. (2019) провели проспективное исследование, в котором приняли участие пациенты с ранее нелеченной ПДР. Всем пациентам проведена ОКТА перед ПЛК, а также через 1 нед, 1 и 3 мес после ПЛК; ФАГ до ПЛК и через 3 мес после ПЛК. Как ФАГ, так и ОКТА успешно визуализировали все области неоваскуляризации в обследованных глазах. На изображениях, выполненных через 3 мес после ПЛК, оба метода обследования позволили выявить одинаковое количество глаз с регрессом или прогрессированием неоваскуляризации. Однако в глазах с признаками прогрессирования по прошествии 3 мес, через 1 нед после ПЛК при ОКТА выявлено снижение плотности новообразованных сосудов малого калибра, в то время как плотность более крупных новообразованных сосудов осталась прежней. В тех же глазах через 1 мес после ПЛК при ОКТА выявлен возврат плотности малых новообразованных сосудов к уровню, определенному до ПЛК. Через 3 мес после ПЛК при ОКТА обнаружены признаки прогрессирования в виде образования новых мелких веточек новообразованных сосудов по краям очагов неоваскуляризации или в виде изменения формы крупных новообразованных сосудов. В глазах с регрессом неоваскуляризации по прошествии 3 мес при ОКТА установлено снижение кровотока как в мелких, так и в более крупных новообразованных сосудах [36]. Таким образом, ОКТА, в отличие от ФАГ, позволяет не только выявлять прогресс или регресс неоваскуляризации, но и определять микрососудистые изменения, являющиеся биомаркером прогресса или регресса неоваскуляризации.

До недавнего времени единственным ограничением широкого применения ОКТА в качестве инструмента для оценки диабетических изменений сетчатки являлась слишком маленькая область сканирования (3×3 или 6×6 мм). На сегодняшний день стали доступны широкоугольные аппараты ОКТА, способные получать изображения с областью сканирования 12×12 мм (около 40°), а монтаж нескольких таких изображений позволяет достичь угла обзора 80—100° [8, 18]. Кроме того, одним из способов расширения угла обзора ОКТА является размещение перед исследуемым глазом пробной оправы с собирающей линзой, методика получила название EFI (extended field imaging), что в исследовании A. Uji и соавт. (2015) при использовании линзы +20 дптр, позволило достичь увеличения поля сканирования на 45% по сравнению с исходной шириной поля в 9 мм и на 62% по сравнению с исходной шириной поля 12 мм. Данная методика расширения угла обзора не лишена недостатков, основным из которых является снижение разрешающей способности томографа при расширении угла обзора [40]. T. Hirano и соавт. (2017) не выявили статистически значимых качественных и количественных различий в определении участков неоваскуляризации и ишемии между ОКТА с использованием EFI и ФАГ. Тем не менее выявлены статистические значимые различия в значениях плотности сосудистой сети между ОКТА с применением EFI и без, что объясняется меньшим поперечным разрешением аппарата при использовании данной методики. В защиту EFI можно сказать, что статистически значимые различия в плотности сосудистой сети появляются и без использования EFI по тем же причинам при исследовании с разными размерами поля сканирования, например, 6×6 мм по сравнению с 3×3 мм [35].

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день, благодаря внедрению новых систем визуализации глазного дна, таких как оптическая когерентная томография-ангиография, появилась возможность быстрой и простой регистрации патологических изменений сетчатки, в том числе ее периферических отделов. Оптическая когерентная томография-ангиография позволяет детально визуализировать участки неоваскуляризации и точно определять площадь неперфузируемых периферических областей сетчатки, которые являются важными диагностическими и прогностическими отображаемыми биомаркерами диабетической ретинопатии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.