Влияние интраоперационного применения ингибиторов ангиогенеза на результаты и частоту осложнений хирургического лечения пролиферативной диабетической ретинопатии

Ведение пациентов с офтальмологическими осложнениями сахарного диабета — диабетическим макулярным отеком (ДМО), гемофтальмом, тракционной отслойкой сетчатки (ТОС) и их сочетанием — сложная многофакторная проблема. Тем не менее разработка и внедрение новых лечебных подходов позволяют достигать высоких функциональных и анатомических результатов, а также стабилизации течения заболевания в этих клинических ситуациях.

Один из важнейших методов лечения — применение ингибиторов ангиогенеза (ИА) для интравитреального введения. Будучи конкурентными агонистами рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) либо его молекулами-ловушками, ИА обладают широким спектром биологических свойств. Основным показанием к использованию препаратов этой группы служит наличие клинически значимого ДМО (центральная толщина сетчатки (ЦТС) по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) >350 мкм) [1, 2]. Ключевыми эффектами в данном случае выступают снижение сосудистой проницаемости и, как следствие, уменьшение выраженности отека и толщины сетчатки. Антиангиогенное действие ИА при пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) позволяет предотвращать рост новообразованных сосудов, за счет чего обеспечивается контроль пролиферации [1, 3]. Кроме того, с целью достижения указанного эффекта рекомендуется назначение ИА за 2 нед до проведения панретинальной лазерной коагуляции сетчатки (ПЛКС) на фоне выраженной неоваскулярной пролиферации [1].

Помимо приведенных выше показаний, отраженных в клинических рекомендациях, существуют данные о назначении ИА в предоперационном периоде в целях снижения выраженности неоваскуляризации и риска геморрагических осложнений [4—6]. После витреоретинальной хирургии интравитреальное введение ИА показано при сохраняющемся или возникшем ДМО. В то же время известно, что в патогенезе послеоперационных осложнений важную роль может играть значительное повышение концентрации VEGF в витреальной полости. К настоящему времени опубликован ряд работ, показывающих, что подобные выраженные изменения являются предиктором как худших функциональных результатов лечения, так и более высокого риска осложнений [5, 7—10]. Таким образом, применение ИА интраоперационно либо в раннем послеоперационном периоде патогенетически обоснованно и представляет собой перспективную тему для дальнейшего изучения.

Цель исследования — оценить влияние интраоперационного применения ИА на результаты и частоту осложнений хирургического лечения ПДР.

Также были поставлены задачи в группах исследования, различающихся по интраоперационному использованию ИА, провести сравнительную оценку функциональных лечебных результатов — максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ), анатомических изменений центральной зоны сетчатки и ЦТС; частоты послеоперационных осложнений и состояний: гемофтальма, ДМО, рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы (НВГ) в раннем и отдаленном периодах после лечения.

Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.

Дизайн исследования включал ретроспективную и проспективную части. Всего в работу включены 169 пациента (169 глаз) с ПДР. Критериями исключения были: отсутствие показаний к хирургическому лечению ПДР; противопоказания к данному виду лечения по общесоматическому статусу; выявленные дооперационно не связанные с ПДР причины низкой МКОЗ (амблиопия, поздние стадии глаукомы и катаракты, возрастной макулярной дегенерации, сквозной макулярный разрыв, регматогенная отслойка сетчатки, ТОС с захватом макулы, субретинальное кровоизлияние в макулярной области); состояния с низкой прозрачностью оптических сред, препятствующие проведению обследования (помутнение роговицы, катаракта, субтотальный либо тотальный гемофтальм); отсутствие данных обследований или невозможность проведения предписанных сроками наблюдения визитов.

В рамках ретроспективной части проанализированы данные о результатах лечения 109 пациентов (109 глаз), которые составили группу 1. В ходе выполнения проспективной части проведено лечение, обследование и наблюдение 60 пациентов (60 глаз), вошедших в группу 2.

Данные анамнеза, общесоматического статуса, дооперационного анатомо-функционального состояния глаз представлены в табл. 1. Группы по указанным параметрам статистически значимо не различались (p>0,05).

Таблица 1. Исходные данные пациентов

Примечания. Здесь и в табл.2—5: ИА — ингибиторы ангиогенеза, СД — сахарный диабет, МКОЗ — максимальная корригированная острота зрения, ETDRS — шкала исследовательской группы по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии, ЭМФ — эпимакулярный фиброз, ДМО — диабетический макулярный отек, ТОС — тракционная отслойка сетчатки, НВГ — неоваскулярная глаукома, ПЛКС — панретинальная лазеркоагуляция сетчатки, n — число пациентов.

Результаты лечения оценивали в раннем (1 мес) и отдаленном (6 мес) периодах после операции. До лечения и в ходе плановых визитов пациентам проводили стандартное офтальмологическое и специализированное обследование: определение МКОЗ по шкале исследовательской группы по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS), ОКТ макулярной области сетчатки с оценкой ЦТС и анатомических изменений области исследования. Дополнительно устанавливали и документировали наличие описанных выше осложнений.

Объем лечения: стандартная трехпортовая 25Ga витрэктомия с установкой дополнительной системы освещения, бимануальным мембранопилингом с витальным окрашиванием структур стекловидного тела и пролиферативных мембран, периферической эндолазеркоагуляцией сетчатки с количеством коагулятов до 800 и их локализацией в зоне от средней периферии до ora serrata. Операцию завершали тампонадой витреальной полости стерильным раствором BSS (сбалансированный солевой раствор, balanced salt solution) и наложением узловых швов на область склеростом (с их последующим удалением через 1 нед после вмешательства). Группы различались по применению ИА; пациентам группы 2 одномоментно с тампонадой витреальной полости интравитреально вводили ИА — ранибизумаб в объеме 0,05 мл стерильной иглой 31Ga через порт непосредственно перед удалением последнего.

В случае развития послеоперационного гемофтальма без тенденции к самостоятельной резорбции проводили повторное эндовитреальное вмешательство с удалением крови, коагуляцией источников кровотечения и газовоздушной тампонадой.

Статистическую обработку результатов проводили в программном обеспечении IBM SPSS Statistics v.26.0 (IBM Corp., США) с помощью стандартных средств параметрической и непараметрической статистики. Наличие и характер корреляций определяли по величине критерия χ² Пирсона (в таблицах представлено значение коэффициента — k). Показатели p<0,05 считали статистически достоверными.

В послеоперационном периоде тяжелых осложнений — эндофтальмита либо отслойки сетчатки — не выявлено ни в одном случае.

В табл. 2 представлены сравнительные результаты пациентов через 1 мес после лечения. В обеих группах наблюдалось анатомо-функциональное улучшение в виде повышения МКОЗ (p<0,001 для всех) и уменьшения ЦТС (p=0,001 в группе 1 и p<0,001 — в группе 2), причем достоверно лучшие результаты определяли в группе 2. Частота осложнений послеоперационного периода в группах была сопоставимой и статистически значимо не различалась.

Таблица 2. Динамика анатомо-функциональных результатов и частота осложнений через 1 мес после операции

Примечание. Статистически достоверные значения выделены жирным шрифтом.

В табл. 3 представлены сравнительные результаты спустя 6 мес после лечения. В обеих группах сохранялся тренд анатомо-функционального улучшения: повышение МКОЗ (p<0,001 в обеих группах) и уменьшение ЦТС (p=0,029 в группе 1 и p=0,013 в группе 2). При этом достоверно лучшие функциональные результаты по-прежнему регистрировались в группе 2, в то время как анатомические характеристики (значение ЦТС) были сопоставимы и их показатели статистически значимо не различались (p=0,456).

Таблица 3. Динамика анатомо-функциональных результатов и частота осложнений через 6 мес после операции

Примечание. Статистически достоверные значения выделены жирным шрифтом.

Частота осложнений отдаленного послеоперационного периода в группах также достоверно не различалась. Тем не менее при численной и процентной оценке в группе 1 более часто определяли послеоперационный гемофтальм как с самостоятельной резорбцией (35,2% в группе 1 против 22% в группе 2; p=0,079), так и потребовавший ревизионной хирургии (8,3% в группе 1 против 3,4% в группе 2; p=0,22), ДМО (51,9% в группе 1 против 44,1% в группе 2; p=0,338) и прогрессирование неоваскулярных изменений переднего отрезка (15,3% в группе 1 против 6,8% в группе 2; p=0,096).

Результаты анализа корреляций представлены в табл. 4 и 5. В качестве предикторов высокой МКОЗ в раннем послеоперационном периоде определены молодой возраст, исходное отсутствие ДМО, интраоперационное применение ИА, низкое значение ЦТС до лечения и через 1 мес после него, исходно высокая МКОЗ, а также отсутствие ДМО на сроке наблюдение в 1 мес.

Таблица 4. Корреляционный анализ факторов, влияющих на функциональные результаты у пациентов с ПДР после хирургического лечения

Примечание. Статистически достоверные значения выделены жирным шрифтом. k — коэффициент корреляции по критерию Пирсона.

Таблица 5. Корреляционный анализ факторов, влияющих на анатомические результаты у пациентов с ПДР после хирургического лечения

Примечание. Статистически достоверные значения выделены жирным шрифтом; k — коэффициент корреляции по критерию Пирсона.

В свою очередь, предикторами более выраженного анатомического ответа на лечение по данным корреляционного анализа явились исходное отсутствие ДМО и ЭМФ с меньшим значением ЦТС. В раннем периоде наблюдения отмечена положительная корреляция между применением ИА и более низким значением ЦТС; в отдаленном периоде — прямая корреляция величины ЦТС с более высоким значением этого показателя и наличием ДМО через 1 мес после лечения.

К предикторам осложнений по результатам корреляционного анализа можно отнести следующие:

— для гемофтальма — перекрестная прямая корреляция наличия гемофтальма в раннем и отдаленном периодах наблюдения; для раннего периода дополнительно — значимая связь между присутствием ТОС и гемофтальмом, требующим ревизионной хирургии (p=0,002; k=0,235), для позднего периода дополнительно — прямая корреляция с частотой рубеоза и НВГ (p<0,001; k=0,337).

— для ДМО — перекрестная прямая корреляция наличия ДМО до операции, в раннем и отдаленном периодах наблюдения.

— для рубеоза и НВГ — перекрестная прямая корреляция наличия рубеоза/НВГ до операции, в раннем и отдаленном периодах наблюдения; для отдаленного периода дополнительно — прямая связь с частотой гемофтальма.

Ни в одном случае статистически достоверной корреляционной связи между риском либо предотвращением развития того или иного осложнения и применением ИА не выявлено.

Патогенез ПДР тесно связан с процессами воспаления, пролиферации и неоангиогенеза. Существенное значение имеют часто определяемые асинхронность течения и асимметрия выраженности этих процессов. Послеоперационный период, как правило, сопровождается асептической воспалительной реакцией разной степени выраженности, приводящей к повышению интравитреального содержания провоспалительных цитокинов и концевых продуктов воспалительных каскадов. Это относится и к факторам роста, таким как VEGF [13, 14]. Патогенетически обоснованными являются мероприятия, направленные на уменьшение выраженности асептического воспаления и его эффектов. Так как VEGF играет важную роль в патогенезе осложнений ПДР (ДМО, гемофтальма и реактивации фиброваскулярной пролиферации), целесообразно блокирование его действия посредством ИА [7, 15].

По данным X. Sun и соавторов, применение ИА не только пре-, но и интраоперационно позволяет достигать более высоких функциональных результатов (МКОЗ), положительно влияет на анатомическое состояние сетчатки (сравнительно меньшая ЦТС) и значительно снижает частоту послеоперационного гемофтальма [11]. Достоверно меньшую частоту гемофтальма в раннем послеоперационном периоде отмечали также J. Ahn и соавторы. Кроме того, согласно их данным, в отдаленном периоде наблюдения (6 мес) не выявлены статистически значимые различия в остроте зрения пациентов, не получавших ИА, и тех, кому ИА применяли до либо во время операции [12].

Результаты нашего исследования сходны с полученными в работе X. Sun и соавторов: интраоперационное применение ИА показало статистически значимую корреляцию с более высокой послеоперационной МКОЗ на всех периодах наблюдения и с более низкой величиной ЦТС в 1-й месяц после лечения. Отсутствие воздействия ИА на ЦТС в отдаленном периоде наблюдения объяснимо с позиции фармакокинетики препарата: к моменту планового визита на этой временнόй дистанции происходит полная элиминация препарата из витреальной полости и, соответственно, утрачиваются его эффекты.

Частота изучаемых осложнений, хотя и не показала достоверных различий при межгрупповом сравнении, в отдаленном периоде была численно меньше в группе пациентов с интраоперационным применением ИА. При этом указанное различие отмечалось для всех осложнений: гемофтальма, ДМО, неоваскулярных осложнений переднего отрезка глаза. Указанная тенденция позволяет предполагать верный характер гипотезы о положительном влиянии ИА на возможное достижение послеоперационного пика концентраций провоспалительных и проангиогенных факторов.

По результатам проведенного исследования установлена прямая корреляция между применением ИА и более высокой послеоперационной МКОЗ. Анатомическое влияние ИА лимитировано временем нахождения препарата в тканях глаза и его действия, однако прослеживается на протяжении до 1 мес после лечения. Частота осложнений послеоперационного периода на фоне использования ИА численно снижается, что соответствует данным ранее опубликованных работ [11, 12, 15].

В задачи исследования не входили анализ цитокинового профиля у пациентов в разные сроки наблюдения и установление влияния ИА на содержание основных проангиогенных и провоспалительных факторов. Это направление является перспективным и требует дальнейшего изучения.

В целом практическое применение ИА на разных этапах лечения офтальмологических осложнений сахарного диабета не перестает быть актуальным ввиду высокой вариабельности клинической картины и существования различных точек влияния ИА на патогенетические звенья заболеваний.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Петрачков Д.В.

Сбор и обработка материала: Филиппов В.М., Балкар С.Ш.

Написание текста: Филиппов В.М., Балкар С.Ш.

Редактирование: Петрачков Д.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.