Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Влияние интраоперационного применения ингибиторов ангиогенеза на результаты и частоту осложнений хирургического лечения пролиферативной диабетической ретинопатии
Журнал: Вестник офтальмологии. 2025;141(2): 44‑50
Прочитано: 1304 раза
Как цитировать:
Ведение пациентов с офтальмологическими осложнениями сахарного диабета — диабетическим макулярным отеком (ДМО), гемофтальмом, тракционной отслойкой сетчатки (ТОС) и их сочетанием — сложная многофакторная проблема. Тем не менее разработка и внедрение новых лечебных подходов позволяют достигать высоких функциональных и анатомических результатов, а также стабилизации течения заболевания в этих клинических ситуациях.
Один из важнейших методов лечения — применение ингибиторов ангиогенеза (ИА) для интравитреального введения. Будучи конкурентными агонистами рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) либо его молекулами-ловушками, ИА обладают широким спектром биологических свойств. Основным показанием к использованию препаратов этой группы служит наличие клинически значимого ДМО (центральная толщина сетчатки (ЦТС) по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) >350 мкм) [1, 2]. Ключевыми эффектами в данном случае выступают снижение сосудистой проницаемости и, как следствие, уменьшение выраженности отека и толщины сетчатки. Антиангиогенное действие ИА при пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) позволяет предотвращать рост новообразованных сосудов, за счет чего обеспечивается контроль пролиферации [1, 3]. Кроме того, с целью достижения указанного эффекта рекомендуется назначение ИА за 2 нед до проведения панретинальной лазерной коагуляции сетчатки (ПЛКС) на фоне выраженной неоваскулярной пролиферации [1].
Помимо приведенных выше показаний, отраженных в клинических рекомендациях, существуют данные о назначении ИА в предоперационном периоде в целях снижения выраженности неоваскуляризации и риска геморрагических осложнений [4—6]. После витреоретинальной хирургии интравитреальное введение ИА показано при сохраняющемся или возникшем ДМО. В то же время известно, что в патогенезе послеоперационных осложнений важную роль может играть значительное повышение концентрации VEGF в витреальной полости. К настоящему времени опубликован ряд работ, показывающих, что подобные выраженные изменения являются предиктором как худших функциональных результатов лечения, так и более высокого риска осложнений [5, 7—10]. Таким образом, применение ИА интраоперационно либо в раннем послеоперационном периоде патогенетически обоснованно и представляет собой перспективную тему для дальнейшего изучения.
Цель исследования — оценить влияние интраоперационного применения ИА на результаты и частоту осложнений хирургического лечения ПДР.
Также были поставлены задачи в группах исследования, различающихся по интраоперационному использованию ИА, провести сравнительную оценку функциональных лечебных результатов — максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ), анатомических изменений центральной зоны сетчатки и ЦТС; частоты послеоперационных осложнений и состояний: гемофтальма, ДМО, рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы (НВГ) в раннем и отдаленном периодах после лечения.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.
Дизайн исследования включал ретроспективную и проспективную части. Всего в работу включены 169 пациента (169 глаз) с ПДР. Критериями исключения были: отсутствие показаний к хирургическому лечению ПДР; противопоказания к данному виду лечения по общесоматическому статусу; выявленные дооперационно не связанные с ПДР причины низкой МКОЗ (амблиопия, поздние стадии глаукомы и катаракты, возрастной макулярной дегенерации, сквозной макулярный разрыв, регматогенная отслойка сетчатки, ТОС с захватом макулы, субретинальное кровоизлияние в макулярной области); состояния с низкой прозрачностью оптических сред, препятствующие проведению обследования (помутнение роговицы, катаракта, субтотальный либо тотальный гемофтальм); отсутствие данных обследований или невозможность проведения предписанных сроками наблюдения визитов.
В рамках ретроспективной части проанализированы данные о результатах лечения 109 пациентов (109 глаз), которые составили группу 1. В ходе выполнения проспективной части проведено лечение, обследование и наблюдение 60 пациентов (60 глаз), вошедших в группу 2.
Данные анамнеза, общесоматического статуса, дооперационного анатомо-функционального состояния глаз представлены в табл. 1. Группы по указанным параметрам статистически значимо не различались (p>0,05).
Таблица 1. Исходные данные пациентов
| Параметр | Группа 1 | Группа 2 | Значение p | ||
| Применение ИА | Нет | Да | ‒ | ||
| Всего случаев, n | 109 | 60 | ‒ | ||
| Пол | |||||
| мужской (n, %) | 55 | 50,5% | 27 | 45% | 0,498 |
| женский (n, %) | 54 | 49,5% | 33 | 55% | |
| Возраст (годы), q2; q1‒q3 (min‒max) | 59; 46,5—64,5 (26—77) | 60; 42,75—65 (26—77) | 0,851 | ||
| Тип СД | |||||
| 1-й (n, %) | 26 | 23,9% | 14 | 23,3% | 0,940 |
| 2-й (n, %) | 83 | 76,1% | 46 | 76,7% | |
| МКОЗ (букв ETDRS), q2; q1‒q3 (min‒max) | 44; 34,5—63,5 (10—88) | 50; 35,25—63,0 (13—82) | 0,547 | ||
| ЦТС (мкм), q2; q1‒q3 (min‒max) | 369; 302,5—507,0 (205—1138) | 375,5; 274,25—491,50 (184—1041) | 0,601 | ||
| ДМО (n, %) | 80 | 73,4% | 40 | 66,67% | 0,358 |
| ТОС (n, %) | 37 | 33,9% | 25 | 41,7% | 0,320 |
| ЭМФ (n, %) | 78 | 71,6% | 44 | 73,3% | 0,806 |
| ПЛКС до операции (n, %) | 54 | 49,5% | 26 | 43,3% | 0,441 |
| Рубеоз/НВГ (n, %) | 4 | 3,7% | 3 | 5,0% | 0,679 |
Примечания. Здесь и в табл.2—5: ИА — ингибиторы ангиогенеза, СД — сахарный диабет, МКОЗ — максимальная корригированная острота зрения, ETDRS — шкала исследовательской группы по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии, ЭМФ — эпимакулярный фиброз, ДМО — диабетический макулярный отек, ТОС — тракционная отслойка сетчатки, НВГ — неоваскулярная глаукома, ПЛКС — панретинальная лазеркоагуляция сетчатки, n — число пациентов.
Результаты лечения оценивали в раннем (1 мес) и отдаленном (6 мес) периодах после операции. До лечения и в ходе плановых визитов пациентам проводили стандартное офтальмологическое и специализированное обследование: определение МКОЗ по шкале исследовательской группы по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS), ОКТ макулярной области сетчатки с оценкой ЦТС и анатомических изменений области исследования. Дополнительно устанавливали и документировали наличие описанных выше осложнений.
Объем лечения: стандартная трехпортовая 25Ga витрэктомия с установкой дополнительной системы освещения, бимануальным мембранопилингом с витальным окрашиванием структур стекловидного тела и пролиферативных мембран, периферической эндолазеркоагуляцией сетчатки с количеством коагулятов до 800 и их локализацией в зоне от средней периферии до ora serrata. Операцию завершали тампонадой витреальной полости стерильным раствором BSS (сбалансированный солевой раствор, balanced salt solution) и наложением узловых швов на область склеростом (с их последующим удалением через 1 нед после вмешательства). Группы различались по применению ИА; пациентам группы 2 одномоментно с тампонадой витреальной полости интравитреально вводили ИА — ранибизумаб в объеме 0,05 мл стерильной иглой 31Ga через порт непосредственно перед удалением последнего.
В случае развития послеоперационного гемофтальма без тенденции к самостоятельной резорбции проводили повторное эндовитреальное вмешательство с удалением крови, коагуляцией источников кровотечения и газовоздушной тампонадой.
Статистическую обработку результатов проводили в программном обеспечении IBM SPSS Statistics v.26.0 (IBM Corp., США) с помощью стандартных средств параметрической и непараметрической статистики. Наличие и характер корреляций определяли по величине критерия χ2 Пирсона (в таблицах представлено значение коэффициента — k). Показатели p<0,05 считали статистически достоверными.
В послеоперационном периоде тяжелых осложнений — эндофтальмита либо отслойки сетчатки — не выявлено ни в одном случае.
В табл. 2 представлены сравнительные результаты пациентов через 1 мес после лечения. В обеих группах наблюдалось анатомо-функциональное улучшение в виде повышения МКОЗ (p<0,001 для всех) и уменьшения ЦТС (p=0,001 в группе 1 и p<0,001 — в группе 2), причем достоверно лучшие результаты определяли в группе 2. Частота осложнений послеоперационного периода в группах была сопоставимой и статистически значимо не различалась.
Таблица 2. Динамика анатомо-функциональных результатов и частота осложнений через 1 мес после операции
| Параметр | Группа 1 | Группа 2 | Значение p | ||
| Применение ИА | Нет | Да | ‒ | ||
| Всего случаев, n | 109 | 60 | ‒ | ||
| МКОЗ (букв ETDRS), q2; q1‒q3 (min‒max) | 59; 46—67 (1—93) | 66,5; 52,25—77,0 (9—87) | 0,004 | ||
| Значение p (внутригрупповое) | <0,001 | <0,001 | ‒ | ||
| ЦТС (мкм), q2; q1‒q3 (min‒max) | 347; 287—464 (185—799) | 317,5; 272,75—390,5 (179—684) | 0,038 | ||
| Значение p (внутригрупповое) | 0,029 | 0,013 | ‒ | ||
| Гемофтальм (резорбция) (n, %) | 10 | 9,2% | 5 | 8,3% | 0,854 |
| Гемофтальм (хирургия) (n, %) | 4 | 3,7% | 4 | 6,7% | 0,381 |
| ДМО (n, %) | 66 | 60,6% | 31 | 51,7% | 0,265 |
| Рубеоз/НВГ (прогресс) (n, %) | 2 | 1,8% | 0 | 0% | 0,293 |
Примечание. Статистически достоверные значения выделены жирным шрифтом.
В табл. 3 представлены сравнительные результаты спустя 6 мес после лечения. В обеих группах сохранялся тренд анатомо-функционального улучшения: повышение МКОЗ (p<0,001 в обеих группах) и уменьшение ЦТС (p=0,029 в группе 1 и p=0,013 в группе 2). При этом достоверно лучшие функциональные результаты по-прежнему регистрировались в группе 2, в то время как анатомические характеристики (значение ЦТС) были сопоставимы и их показатели статистически значимо не различались (p=0,456).
Таблица 3. Динамика анатомо-функциональных результатов и частота осложнений через 6 мес после операции
| Параметр | Группа 1 | Группа 2 | Значение p | ||
| Применение ИА | Нет | Да | ‒ | ||
| Всего случаев, n | 108 | 59 | ‒ | ||
| МКОЗ (букв ETDRS), q2; q1‒q3 (min‒max) | 61; 40—72 (1—93) | 69; 54—79 (1—88) | 0,017 | ||
| Значение p (внутригрупповое) | <0,001 | <0,001 | ‒ | ||
| ЦТС (мкм), q2; q1‒q3 (min‒max) | 318; 259,25—380,0 (173—661) | 312; 259—368 (166—744) | 0,456 | ||
| Значение p (внутригрупповое) | 0,001 | <0,001 | ‒ | ||
| Гемофтальм (резорбция) (n, %) | 38 | 35,2% | 13 | 22% | 0,079 |
| Гемофтальм (хирургия) (n, %) | 9 | 8,3% | 2 | 3,4% | 0,220 |
| ДМО (n, %) | 56 | 51,9% | 26 | 44,1% | 0,338 |
| Рубеоз/НВГ (прогресс) (n, %) | 17 | 15,3% | 4 | 6,8% | 0,096 |
Примечание. Статистически достоверные значения выделены жирным шрифтом.
Частота осложнений отдаленного послеоперационного периода в группах также достоверно не различалась. Тем не менее при численной и процентной оценке в группе 1 более часто определяли послеоперационный гемофтальм как с самостоятельной резорбцией (35,2% в группе 1 против 22% в группе 2; p=0,079), так и потребовавший ревизионной хирургии (8,3% в группе 1 против 3,4% в группе 2; p=0,22), ДМО (51,9% в группе 1 против 44,1% в группе 2; p=0,338) и прогрессирование неоваскулярных изменений переднего отрезка (15,3% в группе 1 против 6,8% в группе 2; p=0,096).
Результаты анализа корреляций представлены в табл. 4 и 5. В качестве предикторов высокой МКОЗ в раннем послеоперационном периоде определены молодой возраст, исходное отсутствие ДМО, интраоперационное применение ИА, низкое значение ЦТС до лечения и через 1 мес после него, исходно высокая МКОЗ, а также отсутствие ДМО на сроке наблюдение в 1 мес.
Таблица 4. Корреляционный анализ факторов, влияющих на функциональные результаты у пациентов с ПДР после хирургического лечения
| Параметры | МКОЗ 1 мес | МКОЗ 6 мес | |
| Возраст | p | <0,001 | <0,001 |
| k | −0,331 | −0,312 | |
| Наличие ДМО до лечения | p | 0,001 | 0,012 |
| k | −0,249 | −0,194 | |
| Применение ИА | p | 0,013 | 0,020 |
| k | 0,191 | 0,180 | |
| ЦТС до лечения | p | <0,001 | 0,002 |
| k | −0,316 | −0,243 | |
| МКОЗ до лечения | p | <0,001 | <0,001 |
| k | 0,454 | 0,376 | |
| ЦТС 1 мес | p | <0,001 | 0,087 |
| k | −0,282 | −0,133 | |
| ДМО 1 мес | p | 0,023 | 0,251 |
| k | −0,175 | −0,089 | |
| МКОЗ 1 мес | p | ‒ | <0,001 |
| k | ‒ | 0,793 | |
| ДМО 6 мес | p | ‒ | <0,001 |
| k | ‒ | −0,297 |
Примечание. Статистически достоверные значения выделены жирным шрифтом. k — коэффициент корреляции по критерию Пирсона.
Таблица 5. Корреляционный анализ факторов, влияющих на анатомические результаты у пациентов с ПДР после хирургического лечения
| Показатель | ЦТС 1 мес | ЦТС 6 мес | |
| ДМО до лечения | p | <0,001 | <0,001 |
| k | 0,443 | 0,315 | |
| ЭМФ до лечения | p | <0,001 | 0,005 |
| k | 0,273 | 0,215 | |
| Применение ИА | p | 0,027 | 0,441 |
| k | −0,17 | −0,06 | |
| ЦТС до лечения | p | <0,001 | <0,001 |
| k | 0,591 | 0,423 | |
| ЦТС 1 мес | p | ‒ | <0,001 |
| k | ‒ | 0,632 | |
| ДМО 1 мес | p | ‒ | <0,001 |
| k | ‒ | 0,419 |
Примечание. Статистически достоверные значения выделены жирным шрифтом; k — коэффициент корреляции по критерию Пирсона.
В свою очередь, предикторами более выраженного анатомического ответа на лечение по данным корреляционного анализа явились исходное отсутствие ДМО и ЭМФ с меньшим значением ЦТС. В раннем периоде наблюдения отмечена положительная корреляция между применением ИА и более низким значением ЦТС; в отдаленном периоде — прямая корреляция величины ЦТС с более высоким значением этого показателя и наличием ДМО через 1 мес после лечения.
К предикторам осложнений по результатам корреляционного анализа можно отнести следующие:
— для гемофтальма — перекрестная прямая корреляция наличия гемофтальма в раннем и отдаленном периодах наблюдения; для раннего периода дополнительно — значимая связь между присутствием ТОС и гемофтальмом, требующим ревизионной хирургии (p=0,002; k=0,235), для позднего периода дополнительно — прямая корреляция с частотой рубеоза и НВГ (p<0,001; k=0,337).
— для ДМО — перекрестная прямая корреляция наличия ДМО до операции, в раннем и отдаленном периодах наблюдения.
— для рубеоза и НВГ — перекрестная прямая корреляция наличия рубеоза/НВГ до операции, в раннем и отдаленном периодах наблюдения; для отдаленного периода дополнительно — прямая связь с частотой гемофтальма.
Ни в одном случае статистически достоверной корреляционной связи между риском либо предотвращением развития того или иного осложнения и применением ИА не выявлено.
Патогенез ПДР тесно связан с процессами воспаления, пролиферации и неоангиогенеза. Существенное значение имеют часто определяемые асинхронность течения и асимметрия выраженности этих процессов. Послеоперационный период, как правило, сопровождается асептической воспалительной реакцией разной степени выраженности, приводящей к повышению интравитреального содержания провоспалительных цитокинов и концевых продуктов воспалительных каскадов. Это относится и к факторам роста, таким как VEGF [13, 14]. Патогенетически обоснованными являются мероприятия, направленные на уменьшение выраженности асептического воспаления и его эффектов. Так как VEGF играет важную роль в патогенезе осложнений ПДР (ДМО, гемофтальма и реактивации фиброваскулярной пролиферации), целесообразно блокирование его действия посредством ИА [7, 15].
По данным X. Sun и соавторов, применение ИА не только пре-, но и интраоперационно позволяет достигать более высоких функциональных результатов (МКОЗ), положительно влияет на анатомическое состояние сетчатки (сравнительно меньшая ЦТС) и значительно снижает частоту послеоперационного гемофтальма [11]. Достоверно меньшую частоту гемофтальма в раннем послеоперационном периоде отмечали также J. Ahn и соавторы. Кроме того, согласно их данным, в отдаленном периоде наблюдения (6 мес) не выявлены статистически значимые различия в остроте зрения пациентов, не получавших ИА, и тех, кому ИА применяли до либо во время операции [12].
Результаты нашего исследования сходны с полученными в работе X. Sun и соавторов: интраоперационное применение ИА показало статистически значимую корреляцию с более высокой послеоперационной МКОЗ на всех периодах наблюдения и с более низкой величиной ЦТС в 1-й месяц после лечения. Отсутствие воздействия ИА на ЦТС в отдаленном периоде наблюдения объяснимо с позиции фармакокинетики препарата: к моменту планового визита на этой временнόй дистанции происходит полная элиминация препарата из витреальной полости и, соответственно, утрачиваются его эффекты.
Частота изучаемых осложнений, хотя и не показала достоверных различий при межгрупповом сравнении, в отдаленном периоде была численно меньше в группе пациентов с интраоперационным применением ИА. При этом указанное различие отмечалось для всех осложнений: гемофтальма, ДМО, неоваскулярных осложнений переднего отрезка глаза. Указанная тенденция позволяет предполагать верный характер гипотезы о положительном влиянии ИА на возможное достижение послеоперационного пика концентраций провоспалительных и проангиогенных факторов.
По результатам проведенного исследования установлена прямая корреляция между применением ИА и более высокой послеоперационной МКОЗ. Анатомическое влияние ИА лимитировано временем нахождения препарата в тканях глаза и его действия, однако прослеживается на протяжении до 1 мес после лечения. Частота осложнений послеоперационного периода на фоне использования ИА численно снижается, что соответствует данным ранее опубликованных работ [11, 12, 15].
В задачи исследования не входили анализ цитокинового профиля у пациентов в разные сроки наблюдения и установление влияния ИА на содержание основных проангиогенных и провоспалительных факторов. Это направление является перспективным и требует дальнейшего изучения.
В целом практическое применение ИА на разных этапах лечения офтальмологических осложнений сахарного диабета не перестает быть актуальным ввиду высокой вариабельности клинической картины и существования различных точек влияния ИА на патогенетические звенья заболеваний.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Петрачков Д.В.
Сбор и обработка материала: Филиппов В.М., Балкар С.Ш.
Написание текста: Филиппов В.М., Балкар С.Ш.
Редактирование: Петрачков Д.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
