Thrombotic Hazard Markers: Thrombomodulin

Tanashyan M.M.; Roitman E.V.; Raskurazhev A.A.; Kuznetsova P.I.; Mazur A.S.

doi:https://doi.org/10.17116/flebo202519041296

Введение

Ключевым звеном такого фундаментального физиологического процесса, как свертывание крови, является белок тромбин; удивительной находкой природы является то, что эта же молекула запускает реакции, противоположные по направленности, т.е. фибринолитические. Главным посредником этого действия является «модификатор тромбина» — тромбомодулин (TM), который является эндотелиальным гликопротеином 1-го типа и трансмембранным белком, демонстрирующим мультимодальные свойства благодаря своей уникальной структурной организации в виде 5 доменов [1]. Впервые TM (в качестве потенциального кофактора активации протеина C на поверхности эндотелиальных клеток) был открыт C.T. Esmon и W.G. Owen в 1981 г. в эксперименте по перфузии изолированного сердца кролика растворами, содержащими в том числе тромбин с неактивным протеином C. В следующем, 1982 г., этими же исследователями TM был выделен из легочной ткани кролика; ими же было придумано название этого кофактора, которым пользуются и в настоящее время [2].

Цель настоящего обзора — дать представление о структуре и функциях TM, его информационной значимости и прогностической ценности при ряде патологических состояний, осложненных тромбообразованием.

Материал и методы

По ключевым словам «тромбомодулин», «тромбоз», «воспаление», «эндотелий» и «маркер» был произведен поиск и критический анализ отечественных и зарубежных источников, индексированных в PubMed и РИНЦ, а также находящихся в личных собраниях авторов, за период 1982—2024 гг.

Результаты

TM состоит из 557 аминокислот (496 аминокислот во внеклеточном компоненте, 23 аминокислоты в клеточной мембране и 38 аминокислот во внутриклеточном компоненте) и разделен на 5 основных доменов (Д1—Д5) (рис. 1).

Рис. 1. Схематическое изображение структуры и основных функций тромбомодулина (адаптировано из [9]).

Д1—Д5 — обозначение доменов (см. текст); Е1—Е6 — EGF-подобные компоненты Д2. Создано в BioRender.com

Лектиноподобный домен (Д1), получивший свое название благодаря схожести строения с лектинами C-типа, выполняет ключевую роль в модуляции воспаления [3]:

1) блокирует/связывает белок группы 1 с высокой мобильностью (high mobility group protein В1, HMGB1), являющийся цитокиновым медиатором системного воспаления, и препятствует его взаимодействию с рецептором для конечных продуктов гликирования (receptor for advanced glycation end products, RAGE);

2) блокирует/связывает липополисахарид грамотрицательных бактерий и нарушает его взаимодействие с CD14 и толл-подобными рецепторами (Toll-like receptors, TLR) на поверхности клетки, тем самым ингибируются сигнальные пути ядерного фактора каппа B (nuclear factor kappa B, NF-κB) и митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK) в формировании воспалительного процесса при инфекции;

3) влияет на адгезию клеток.

Структура второго домена (Д2) состоит из 6 компонентов, подобных эпидермальному фактору роста (epidermal growth factor, EGF). Связывание тромбина и образование комплекса «TM—тромбин» происходит в области EGF4-6. Далее происходит активация антикоагулянтного протеина C и ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI). TM обратимо соединяется с анион-связывающим экзосайтом-1 тромбина, прерывая активацию прокоагулянтных субстратов — фибриногена, протеаз-активируемых рецепторов и факторов свертывания V и VIII [4]. Помимо этого, TM является главным «посредником» в эффективной активации антикоагулянтного зимогена с образованием протеина C. Результатом этого является разрушение факторов Va и VIIIa (протеин C совместно с протеином S), что еще сильнее ингибирует генерацию тромбина (рис. 2). Эндотелий-специфическая потеря TM приводит у мышей к спонтанному и летальному тромбозу, что позволяет предполагать критически значимую роль пути TM-тромбин-протеин C в предотвращении внутрисосудистого свертывания [5]. Однако тромбин-тромбомодулиновый комплекс активирует и противоположный по эффекту субстрат — TAFI, который ингибирует фибринолиз посредством удаления остатков лизина с C-конца молекулы фибрина, тем самым уменьшая связывание плазминогена с фибрином [6]. Таким образом, благодаря участку Д2, TM демонстрирует свои возможности в поддержании баланса между коагуляцией и фибринолизом.

Рис. 2. Схематическое изображение основного эффекта тромбомодулина (TM).

ЭРПС — эндотелиальный рецептор к протеину C. Создано в BioRender.com

Третий домен (Д3) является богатым серином/треонином участком TM, который содержит области связывания для хондроитинсульфата и β2-интегринов — LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen 1) и MAC-1 (macrophage-1 antigen), и модулирует транспорт лейкоцитов, а также усиливает активацию протеина C комплексом «TM—тромбин».

Четвертый домен (Д4) выполняет «опорную функцию» TM на клеточной мембране и классифицирует TM как мембранный белок I типа.

Пятый домен (Д5) представляет собой небольшой хвостовой участок цитоплазмы, который играет важную роль в способности TM к мультимеризации [7].

Подобная сложная мультимодальная структура TM определяет его комплексную роль во многих физиологических и патологических реакциях, не ограничиваясь исключительно коагуляцией/фибринолизом. На рис. 1 представлены условно «классические» и «нетривиальные» (условно) функции TM.

Преимущественно экспрессия TM отмечена на эндотелиальных клетках большинства сосудов организма; кроме того, зафиксирована его экспрессия в гестационных тканях (плацента и миометрий), гладкомышечных клетках артерий и клетках иммунной системы (моноциты, полиморфноядерные нейтрофилы) [8].

Важно отметить, что TM представлен в организме человека не только как мембранный белок на поверхности клеток, но и в виде растворимых фрагментов, присутствующих в различных биологических жидкостях. Данную форму TM принято обозначать как растворимый TM (soluble thrombomodulin, sTM), образующийся в организме путем расщепления трансмембранного домена специфическими протеазами или под воздействием химических/физических стимулов. Для количественной оценки циркулирующего sTM используют иммуноферментный анализ, методы вестерн-блоттинга и высокоэффективной жидкостной хроматографии [7].

При нарушениях гемостаза и воспалительных процессах развивается повреждение эндотелия, приводящее к повышению уровней sTM в крови, моче и синовиальной жидкости, что позволяет считать TM биомаркером дисфункции эндотелия [9, 10]. В норме концентрация sTM в крови здоровых людей не превышает 10 нг/мл, однако при различных патологических состояниях отмечается повышение (иногда снижение) его уровня. На сегодняшний день активно ведутся исследовательские работы, посвященные определению диагностической и прогностической ценности TM как биомаркера крови при широком спектре нозологий [11].

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) — это сложный и наиболее часто встречающийся в интенсивной терапии патологический процесс системы гемостаза, в основе которого лежат механизмы, ведущие к тромбозу и синдрому полиорганной недостаточности (ПОН) [12]. У пациентов с ДВС-синдромом повышается концентрация биомаркеров повреждения эндотелия, таких как sTM, тканевой активатор плазминогена (tissue plasminogen activator, t-PA) и ингибитор активатора плазминогена-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1); при этом уровень sTM был в 2 раза выше, чем в группе контроля [7]. Также плазменные уровни sTM были выше у пациентов, у которых в дальнейшем ухудшалось состояние (развитие ПОН/летальный исход) [13]. Уровень sTM лучше, чем уровень других маркеров (в частности, t-PA, PAI-1 и фактор фон Виллебранда), коррелировал с развитием ПОН [14].

В качестве терапии ДВС-синдрома впервые в Японии был одобрен препарат рекомбинатного TM (rTM) с учетом ряда особенностей: а) опосредованное ингибирование тромбина, что ведет к меньшему влиянию на скорость образования сгустка; б) локальное влияние за счет необходимости наличия тромбина для реализации антикоагулянтного эффекта; в) более низкий риск кровотечений по сравнению с использованием активированного протеина C [15]. Результаты исследований, посвященных применению rTM в зависимости от этиологии ДВС-синдрома, менее однозначны. Так, при сепсис-ассоциированном ДВС-синдроме на фоне применения rTM наблюдали уменьшение риска смертности к 28-м суткам на 2,6%, однако оно не достигало уровня статистической значимости (исследование SCARLET) [16]. При этом в других работах отмечается, что rTM у пациентов с сепсисом ведет к снижению концентрации коагуляционных маркеров (например, D-димера) [17]. На основании данных 12 исследований (838 пациентов из 3 рандомизированных клинических исследований (РКИ) и 571 пациент из 9 обсервационных исследований) K. Yamakawa и соавт. выявили, что относительный риск смерти на фоне приема rTM составил 0,81 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,62—1,06) в РКИ и 0,59 (95% ДИ 0,45—0,77) в наблюдательных исследованиях [18].

Несколько иначе выглядит картина при ДВС-синдроме, ассоциированном с гематологической патологией, где чаще наблюдают геморрагические осложнения. В частности, разрешение ДВС-синдрома наблюдали у 66,1% пациентов в группе rTM по сравнению с 49,9% в группе гепарина при более благоприятном эффекте rTM в отношении кровотечений [19].

Венозные тромбоэмболические осложнения

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие в себя тромбоз глубоких и поверхностных вен, тромбоэмболию легочной артерии, остаются важной и жизнеугрожающей проблемой при лечении пациентов широкого спектра нозологий [20, 21]. Диагностика ВТЭО на фоне онкологического процесса и определение диагностических и прогностических маркеров «тромботической опасности» легли в основу работы группы китайских исследователей [22]. Было отмечено, что такие биомаркеры, как растворимый sTM, тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ), комплекс плазмин-α2-ингибитор плазмина (ПИП), комплекс (соотношение) t-PA/PAI-1 совместно с уровнем D-димера и продуктами деградации фибрина, были значительно повышены у пациентов со злокачественными опухолями и ВТЭО при сравнении с контрольной группой. При использовании модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса) sTM и t-PA/PAI-1 были идентифицированы как независимые прогностические маркеры, связанные с плохим прогнозом выживаемости. Согласно результатам другого исследования, уровни sTM были связаны с эволюцией тромба при тромбозе глубоких вен [23], что позволяет в дальнейшем использовать данный биомаркер для динамической оценки активности патологического процесса. Также было отмечено значительное повышение значений sTM у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава с последующим развитием тромбоза глубоких вен, по сравнению с контрольной группой при проведении корреляционного анализа Пирсона [24].

Опухолевый процесс

Ряд исследований демонстрируют противоопухолевый эффект TM, обусловленный ингибированием пролиферации, инвазии и метастазирования клеток при опухолевых процессах различной локализации [8], что позволяет стабилизировать пролиферативные и миграционные свойства клеток, повышая чувствительность к проводимой химиотерапии [25]. TM, осуществляя роль опухолевого супрессора, влияет на один из важнейших механизмов метастатической болезни, а именно эпителиально-мезенхимальный переход [26], который заключается в трансформации эпителиальных клеток (покоящийся фенотип) в мезенхимальноподобный (агрессивный фенотип). Таким образом, экспрессия TM эндотелием и опухолевыми клетками коррелирует с лучшим прогнозом у пациентов с раком молочных желез, мочевого пузыря, толстого кишечника, простаты, легких и слизистой полости рта [27].

TM может являться перспективным маркером и онкогематологических заболеваний; так, у пациентов с истинной полицитемией депрессия активности протеина C не была компенсирована TM, что может свидетельствовать о повреждении эндотелия [28]. В то же время снижение уровня sTM может являться критерием положительного влияния антитромботической терапии (в частности, препаратов ацетилсалициловой кислоты) на ангиогенез у пациентов с истинной полицитемией, реализуемого через ингибирование опухолевой циклооксигеназы [29]. Снижение тромборезистентности эндотелия, характерное для гемостатической формы дисфункции эндотелия, у пациентов с неходжкинскими злокачественными лимфомами также проявлялось повышением уровня sTM [30].

Цереброваскулярные заболевания

Большой пул исследований подтверждает роль патологии систем гемореологии и гемостаза в развитии цереброваскулярной патологии [31, 32]. С риском ишемического инсульта (ИИ) в молодом возрасте оказались ассоциированы полиморфизмы гена протеина C (PROCR), но не гена TM (THBD) [33]. Повышение концентрации sTM было отмечено при нарушениях мозгового кровообращения как ишемического, так и геморрагического генеза. A.L. Zaharia и соавт. продемонстрировали статистически значимое повышение значений sTM у пациентов с острым ИИ [34]. Наибольшие показатели sTM были зафиксированы у пациентов мужского пола с проявлениями дислипидемии. Авторы отметили, что данный биомаркер эндотелиальной дисфункции может использоваться на самых ранних этапах диагностики ИИ, когда у пациента только возникла неврологическая симптоматика, а данные нейровизуализации «запаздывают» либо нет возможности ее проведения. В метаанализе Y. Han и соавт. с участием более 1900 пациентов повышение плазменного содержания TM и высокочувствительного С-реактивного белка также оказалось ассоциированным с перенесенным ИИ [35]. Кроме того, была отмечена цитопротективная роль TM при ИИ и возможность применения rTM для снижения риска неблагоприятных клинических исходов после развития инсульта [36]. Так, снижение концентрации sTM в образцах крови из области тромбоза (полученных в ходе эндоваскулярной тромбэктомии) при ИИ являлось предиктором неблагоприятного функционального исхода к 90-м сутками от дебюта заболевания [37]. В целом клинические данные подтверждаются рядом экспериментальных работ, в которых продемонстрировано ангиопротективное действие эндогенного TM при ИИ у мышей за счет усиления тромбин-индуцируемой продукции оксида азота (NO) и фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) [38]. Одним из возможных объяснений изменений концентрации TM при инсульте может служить эпигенетическая регуляция, в частности, гипергомоцистеинемия может индуцировать гиперметилирование гена TM, тем самым нарушая его физиологическую активность [39]. С другой стороны, иммуногистохимическое исследование не подтвердило связь интенсивности экспрессии TM в области атеросклеротических бляшек, удаленных в ходе каротидной эндартерэктомии, с инфильтрацией бляшки моноцитами и макрофагами, а также объемной долей атероматоза [40]. При этом авторы исследования ранее продемонстрировали повышение уровня sTM в крови по мере нарастания деструктивных процессов, объема атероматоза и выраженности воспалительной реакции в бляшке вследствие усугубления дистрофических изменений эндотелиоцитов, активации некроза или слущивания эндотелиоцитов с поверхности сосуда; однако сохраняются сложности в интерпретации этих данных в связи с тем, что уровень TM в эндотелиоцитах не коррелировал с активностью каротидного атеросклероза [41].

Инфаркт миокарда

Дисфункции эндотелия в настоящее время отводится одна из основных ролей в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [42]. Риск развития атеросклероза сонных артерий, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда (ИМ), а точнее, модуляция баланса гомеостаза между коагуляцией и фибринолизом, ассоциирована с полиморфизмом промоторной области G-33A в гене TM [43]. Методиками множественного машинного обучения было показано, что экспрессия гена TM, THBD, является потенциальным диагностическим маркеров острого ИМ, причем одним из возможных путей реализации TM в данном контексте может служить взаимодействие и моноцитами и нейтрофилами. Более того, экспрессия THBD была тесно ассоциирована с 9 микроРНК и 42 длинными некодирующими РНК, которые участвуют в патогенезе ишемического повреждения миокарда [44]. Наличие генетических альтераций в гене TM также связано с более ранним развитием ИМ; в частности, сочетание фенотипа курения с однонуклеотидным полиморфизмом промоторной области THBD (-33G/A) на порядок повышало риски ИМ [45], а замена аминокислотной последовательности TM (Ala25Thr) была значимо ассоциирована с ИМ у мужчин в возрасте до 50 лет [46]. Вместе с тем результаты популяционных исследований свидетельствуют об отсутствии влияния уровня TM в крови на риск ИМ; однако наряду с другими биомаркерами сосудистого повреждения, в частности, Р- и Е-селектинами, молекулой клеточной адгезии ICAM3 (inter-cellular adhesion molecule 3) и др., TM может отражать уже существующую сердечно-сосудистую патологию [47]. В когорте пациентов с ИМ уровень sTM был выше в тех случаях, когда состояние осложнялось развитием кардиогенного шока, однако этот показатель не являлся значимым предиктором клинического исхода [48].

Тромбомодулин при других неврологических заболеваниях

Одним из основных эффектов TM является активация протеина C, который, в свою очередь, в эксперименте in vivo замедлял прогрессирование подобного боковому амиотрофическому склерозу синдрома у мышей за счет инигибирования синтеза фермента супероксиддисмутазы-1 (superoxide dismutase 1, SOD1) [49]. Уровень TM значительно снижен в плазме крови пациентов с болезнью Паркинсона, а также в мозге трансгенных мышей с мутацией в гене α-синуклеина (A53T); более высокие уровни TM в нейрональных культурах снижали продукцию α-синуклеина. TM уменьшал вызванную α-синуклеином нейротоксичность за счет снижения уровня оксидативного стресса и ингибирования PAR1-p53-Bax-сигнального пути. Введение плазмид TM с помощью аденоассоциированного вирусного вектора в головной мозг трансгенных А53Т-мышей значительно уменьшало экспрессию и депонирование α-синуклеина [50]. Патологическое изменение тромбомодулин-зависимой активации протеина C нарушает процессы миелинизации и функцию митохондрий; вкупе с воспалением при таком заболевании, как рассеянный склероз, это может служить одним из возможных механизмов патогенеза [51]. Более того, повышение уровня sTM может быть предиктором более хорошего восстановления неврологических функций у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом [52].

Уровень TM в плазме крови повышается вскоре (24—72 ч) после тонико-клонических судорог у пациентов с эпилепсией; авторами постулируется, что TM может влиять на активацию астроцитов и уменьшать степень дисфункции эндотелия, способствуя сохранению целостности нейроваскулярной единицы [53]. Повышение TM после судорожного приступа может свидетельствовать в том числе о повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера [54]. В свою очередь, внутримозговые кровоизлияния у пациентов с церебральными венозными мальформациями ассоциированы с локальным повышением экспрессии TM и рецепторов к протеину C [55].

Вклад нарушений гемостаза в развитие когнитивной дисфункции различной этиологии, определение специфических биомаркеров, направленных на идентификацию патологического процесса на самых ранних этапах развития заболевания с целью подбора таргетной терапии, легли в основу 2 крупномасштабных систематических обзоров. Было отмечено повышение уровня sTM как у пациентов с болезнью Альцгеймера [56], так и у пациентов с сосудистыми причинами когнитивных нарушений [57]. Согласно представленным данным, обращает на себя внимание превалирование повышенных уровней биомаркеров эндотелиальной дисфункции (фактор фон Виллебранда, TM, PAI-1) среди нейродегенеративных заболеваний, тогда как при сосудистой деменции отмечается повышение биомаркеров каскада свертывания крови (фибриноген, фактор VII, фактор VIII). Повышение сывороточного уровня TM (наряду с альтерациями других маркеров дисфункции эндотелия и показателей ангиогенеза) определено и при таком наследственном заболевании, как болезнь Вильсона—Коновалова [58].

Таким образом, фундаментальные исследования указывают на потенциальную нейропротективную и терапевтическую роль TM при ряде неврологических нозологий.

Заболевания почек и печени

Заболевания печени и почек остаются значительной проблемой здравоохранения. Патология почек затрагивает более 750 млн человек во всем мире [59]. Ежегодно в мире от цирроза печени умирает более 1 млн человек, от рака печени — 788 тыс. человек [60].

Статистически значимое повышение уровня сывороточного TM было обнаружено у пациентов с острым повреждением почек, ассоциированным с сепсисом [61] и кардиоренальным синдромом [62]. Таким образом, группы авторов предложили рассматривать TM как возможный предиктор острого повреждения почек и смертности у данной когорты пациентов. В другом исследовании продемонстрирована роль маркеров эндотелиальной дисфункции (sTM, ангиопоэтин-2) в диагностике развития острого повреждения почек у пациентов с острым ИМ. У пациентов с развившимся острым повреждением почек были повышены вышеописанные маркеры и снижена скорость клубочковой фильтрации [63].

Уровни sTM были связаны с выраженностью патологического процесса (цирроз) в печени и коррелировали с результатами клинической оценки тяжести состояния по шкале Чайльда—Пью [64]. Повышенные концентрации sTM были зафиксированы у пациентов с острой и хронической печеночной недостаточностью, ассоциированной с вирусом гепатита B. Кроме того, авторы отметили роль TM в активации системы комплемента и воспалительных сигнальных путей [65].

Беременность

TM в избытке синтезируется трофобластами, что указывает на его потенциальную роль в регуляции функции плаценты. Во время беременности TM участвует в обеспечении равновесия между процессами свертывания крови и воспалением [66]. Так, TM матери является защитным фактором, направленным против провоспалительных маркеров, образующихся в маточно-плацентарном аппарате. Экспрессия TM в эндотелии сосудов плаценты повышается с возрастанием сроков гестации, что вероятно обусловлено повышенной потребностью в снабжении кровью [67]. Помимо этого, TM вовлечен в гомеостаз трофобластов плаценты посредством регуляции апоптоза клеток и цикла пролиферации [68]. При нормальном течении беременности сывороточный уровень sTM постепенно нарастает с приближением к родам, а затем быстро снижается [69]. С учетом гиперэкспрессии TM трофобластами можно с достаточной долей уверенности предположить, что источником повышения sTM является плацента.

Нарушение функции TM может явиться причиной патологии в разные временны́е отрезки беременности. С повторными выкидышами ассоциированы некоторые мутации в гене TM [70]. Генетические полиморфизмы промоторной области гена TM (в частности, c.201-G>A) были обнаружены у пациенток с тяжелой формой внутриутробной задержки роста плода [71]. Достаточно большой пул исследований продемонстрировал ассоциацию TM с развитием преэклампсии. Уровни циркулирующего sTM оказались повышенными у пациенток с преэклампсией, независимо от недостаточного клиренса, вызванного почечной и/или печеночной недостаточностью; причем этот уровень коррелировал со степенью тяжести преэклампсии [72, 73]. У новорожденных от матерей с преэклампсией на 3—5-е сутки жизни отмечается повышение уровня TM в крови, что указывает на наличие повреждения эндотелия [74].

Экспериментальные данные с применением в качестве индуктора активации тромбоцитов, инфламмасом и интерлейкина-1β (interleukin, IL-1β) внеклеточных везикул продемонстрировали противоспалительные аспекты TM в генезе преэклампсии. На фоне инфузии внеклеточных везикул у беременных мышей развивались симптомы преэклампсии, которые уменьшались под воздействием терапии sTM или антагонистами IL-1β [75].

Пациентки с ДВС-синдромом в связи с акушерскими осложнениями являются кандидатами на успешное применение rTM: в нескольких исследованиях показана эффективность такого лечения на клинические и лабораторные маркеры ДВС при таких состояниях, как послеродовое кровотечение, эмболия амниотической жидкостью, преэклампсия [76].

COVID-19

Изучение нарушений гемостаза на фоне COVID-19 остается одним из наиболее интересных направлений с момента начала пандемии [77]. Эндотелиальная дисфункция, нарушения коагуляцонного звена гемостаза лежат в основе тромботических осложнений, ассоциированных с COVID-19 [78]. Для определения «тромботической опасности» специалистами были отобраны чувствительные биомаркеры — комплексы ТАТ и ПИП, TM, комплекс (соотношение) t-PA/PAI-1, позволяющие предсказать возможность развития тромбоза на самых ранних стадиях инфекционного процесса. Было отмечено статистически значимое повышение вышеописанных показателей и корреляция их значений с тяжестью COVID-19. Кроме того, при проведении многомерной логистической регрессии соотношение t-PA/PAI-1 демонстрировало наилучшую диагностическую способность в прогнозировании риска смертности от COVID-19 [79].

Уровни sTM, PAI-1, трансформирующего фактора роста-бета (transforming growth factor-beta, TGF-β), галектина-3 и эндокана коррелировали с фиброзными изменениями в легких у пациентов, перенесших пневмонию, ассоциированную с COVID-19. Пик вышеописанных показателей фиксировался в остром периоде инфекции с последующим снижением значений через 3—6 мес после перенесенного инфекционного заболевания [80]. На фоне новой коронавирусной инфекции определялось повышение sTM и фактора фон Виллебранда, что в исследовании Е.С. Некаевой и соавт. расценивалось как проявление эндотелиальной дисфункции [81]. Противоположные значения отмечались в другом исследовании, где у 1/3 пациентов-реконвалесцентов COVID-19 уровень sTM был ниже, чем в группе контроля; это может свидетельствовать о снижении антикоагулятного потенциала вплоть до 3—5 мес после перенесенной инфекции [82].

В таблице представлены основные сведения о sTM и других биомаркерах при основных релевантных патологических состояниях.

Уровни растворимого тромбомодулина (sTM) при различных заболеваниях

Заболевание	Уровень sTM (↑/↓)	Материал	Другие биомаркеры
Атеросклероз	↑	Плазма, сыворотка	CRP, провоспалительные цитокины, фибриноген
Инсульт	↑	Плазма	D-димер, ТАТ, фактор фон Виллебранда
Диабет	↑	Плазма, сыворотка, моча	HbA1c, КПГ
Ожирение	↑	Плазма	—
Преэклампсия	↑	Плазма	рЭ, sFlt-1
Сепсис	↑	Плазма, сыворотка	Прокальцитонин, CRP, провоспалительные цитокины
Артериальная гипертензия	↑	Плазма, сыворотка	CRP, PAI-1
COVID-19	↑	Плазма	P-селектин, фактор фон Виллебранда
Рассеянный склероз	↑	ЦСЖ, плазма	Олигоклональные антитела, anti-MOG, anti-AQP-4
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура	↑	Плазма	Тропонин I
Аневризма брюшного отдела аорты	↑	Плазма	Фибриноген, D-димер, CRP
Системная красная волчанка	↑	Плазма, сыворотка	АНА, анти-dsDNA
Ишемическая болезнь сердца	↓	Плазма	Инсулин, TNF-α
Заболевания почек	↑	Плазма	Креатинин
Заболевания печени (цирроз)	↑	Плазма	Альбумин, билирубин, ПТВ

Примечание. CRP — C-реактивный белок; ТАТ — тромбин-антитромбиновый комплекс; HbA1c — гликированный гемоглобин; КПГ — конечные продукты гликирования; рЭ — растворимый эндоглин; sFlt-1 — растворимая fms-подобная тирозинкиназа; PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена-1; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость; anti-MOG — антитела к гликопротеину миелина олигодендроцитов; anti-AQP-4 — антитела к аквапорину 4; АНА — антинуклеарные антитела; анти-dsDNA — анитела к двухцепочечной ДНК; TNF-α — фактор некроза опухоли-альфа; ПТВ — протромбиновое время.

Заключение

TM — один из ключевых элементов коагуляционного звена гемостаза, критически важный для регуляции внутрисосудистого свертывания крови. С момента его открытия в 1980-х годах TM не перестает удивлять исследователей новыми свойствами и перспективами использования в клинической практике. На сегодняшний день очевидно, что роль TM не ограничивается активацией фибринолиза и включает, по крайней мере, регуляцию воспаления, иммунного ответа. TM демонстрирует нейро- и ангиопротективные свойства; однако диагностические возможности использования его в практике пока ограничены достаточно малым числом нозологий, в первую очередь из-за достаточно низкой специфичности. Вместе с тем опыт использования rTM в клинической практике свидетельствует о потенциале дальнейшего изучения этой противоречивой молекулы.

Участие авторов:

Концепция исследования, руководство и координация работы — Танашян М.М., Ройтман Е.В.

Сбор и обработка материала — Раскуражев А.А., Мазур А.С. Кузнецова П.И.

Написание текста — Танашян М.М., Ройтман Е.В. Раскуражев А.А., Мазур А.С.

Редактирование — Танашян М.М., Ройтман Е.В. Раскуражев А.А., Мазур А.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

Giri H, Biswas I, Rezaie AR. Thrombomodulin: a multifunctional receptor modulating the endothelial quiescence. J Thromb Haemost. 2024;22(4):905-914. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2024.01.006
Esmon NL, Owen WG, Esmon CT. Isolation of a membrane-bound cofactor for thrombin-catalyzed activation of protein C. J Biol Chem. 1982;257(2): 859-864.
Li YH, Kuo CH, Shi GY, Wu HL. The role of thrombomodulin lectin-like domain in inflammation. J Biomed Sci. 2012;19(1):34. https://doi.org/10.1186/1423-0127-19-34
Fuentes-Prior P, Iwanaga Y, Huber R, Pagila R, Rumennik G, Seto M, Morser J, Light DR, Bode W. Structural basis for the anticoagulant activity of the thrombin-thrombomodulin complex. Nature. 2000;404(6777):518-525. https://doi.org/10.1038/35006683
Isermann B, Hendrickson SB, Zogg M, Wing M, Cummiskey M, Kisanuki YY, Yanagisawa M, Weiler H. Endothelium-specific loss of murine thrombomodulin disrupts the protein C anticoagulant pathway and causes juvenile-onset thrombosis. J Clin Investig. 2001;108(4):537-546. https://doi.org/10.1172/JCI13077
Conway EM. Thrombomodulin and its role in inflammation. Semin Immunopathol. 2012;34(1):107-125. https://doi.org/10.1007/s00281-011-0282-8
Boron M, Hauzer-Martin T, Keil J, Sun XL. Circulating Thrombomodulin: Release Mechanisms, Measurements, and Levels in Diseases and Medical Procedures. TH Open. 2022;6(3):e194-e212. https://doi.org/10.1055/a-1801-2055
Loghmani H, Conway EM. Exploring traditional and nontraditional roles for thrombomodulin. Blood. 2018;132(2):148-158. https://doi.org/10.1182/blood-2017-12-768994
Гончаров Н.В., Попова П.И., Авдонин П.П., Кудрявцев И.В., Серебрякова М.К., Корф Е.А., Авдонин П.В. Маркеры эндотелиальных клеток в норме и при патологии. Биологические мембраны. 2020;37(1):3-21. https://doi.org/10.31857/S0233475519040054
Степанова Т.В., Иванов А.Н., Терешкина Н.Е., Попыхова Э.Б., Лагутина Д.Д. Маркеры эндотелиальной дисфункции: патогенетическая роль и диагностическое значение (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2019;64(1):34-41.
Watanabe-Kusunoki K, Nakazawa D, Ishizu A, Atsumi T. Thrombomodulin as a Physiological Modulator of Intravascular Injury. Front Immunol. 2020;11:575890. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575890
Артымук Н.В., Астахов А.А., Белокриницкая Т.Е., Буланов А.Ю., Заболотских И.Б., Куликов А.В., Матковский А.А., Овезов А.М., Проценко Д.Н., Роненсон А.М., Рязанова О.В., Синьков С.В., Филиппов О.С., Шифман Е.М. Интенсивная терапия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром, коагулопатия) в акушерстве. Анестезиология и реаниматология. 2019;(2):5-26. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20190215
Lin S-M, Wang Y-M, Lin H-C, Lee K-Y, Huang C-D, Liu C-Y, Wang C-H, Kuo H-P. Serum thrombomodulin level relates to the clinical course of disseminated intravascular coagulation, multiorgan dysfunction syndrome, and mortality in patients with sepsis. Crit Care Med. 2008;36(3):683-689. https://doi.org/10.1097/CCM.0B013E31816537D8
Wada H, Kaneko T, Ohiwa MM, Tanigawa M, Hayashi T, Tamaki S, Minami N, Deguchi K, Suzuki K, Nakano T. Increased levels of vascular endothelial cell markers in thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 1993;44(2):101-105. https://doi.org/10.1002/ajh.2830440206
Ito T, Thachil J, Asakura H, Levy JH, Iba T. Thrombomodulin in disseminated intravascular coagulation and other critical conditions-a multi-faceted anticoagulant protein with therapeutic potential. Crit Care. 2019;23(1):280. https://doi.org/10.1186/s13054-019-2552-0
Vincent J-L, Francois B, Zabolotskikh I, Daga MK, Lascarrou J-B, Kirov MY, Pettilä V, Wittebole X, Meziani F, Mercier E, Lobo SM, Barie PS, Crowther M, Esmon CT, Fareed J, Gando S, Gorelick KJ, Levi M, Mira J-P, Opal SM, Parrillo J, Russell JA, Saito H, Tsuruta K, Sakai T, Fineberg D; SCARLET Trial Group. Effect of a recombinant human soluble thrombomodulin on mortality in patients with sepsis-associated coagulopathy: the SCARLET randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(20):1993-2002. https://doi.org/10.1001/jama.2019.5358
Hoppensteadt D, Tsuruta K, Cunanan J, Hirman J, Kaul I, Osawa Y, Fareed J. Thrombin generation mediators and markers in sepsis-associated coagulopathy and their modulation by recombinant thrombomodulin. Clin Appl Thromb Hemost. 2014;20(2):129-135. https://doi.org/10.1177/1076029613492875
Yamakawa K, Aihara M, Ogura H, Yuhara H, Hamasaki T, Shimazu T. Recombinant human soluble thrombomodulin in severe sepsis: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2015;13(4):508-519. https://doi.org/10.1111/jth.12841
Saito H, Maruyama I, Shimazaki S, Yamamoto Y, Aikawa N, Ohno R, Hirayama A, Matsuda T, Asakura H, Nakashima M, Aoki N. Efficacy and safety of recombinant human soluble thrombomodulin (ART-123) in disseminated intravascular coagulation: results of a phase III, randomized, double-blind clinical trial. J Thromb Haemost. 2007;5(1):31-41. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.02267.x
Рябинкина Ю.В., Пирадов М.А., Танашян М.М., Шабалина А.А., Костырева М.В. Венозное тромбообразование и функциональное состояние системы гемореологии и гемостаза у пациентов с инсультом. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016;10(1):6-13.
Лебедева М.Н., Витковская И.В., Иванова Е.Ю., Лукинов В.Л., Рерих В.В. Проблема венозных тромбоэмболических осложнений при осложненной травме шейного отдела позвоночника. Хирургия позвоночника. 2024;21(1):14-26. https://doi.org/10.14531/ss2024.1.14-26
Zhou K, Zhang J, Zheng Z-R, Zhou Y-Z, Zhou X, Wang L-D, Suo B, Jiang X-F, Liu P-J, Wang D-H. Diagnostic and Prognostic Value of TAT, PIC, TM, and t-PAIC in Malignant Tumor Patients With Venous Thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620971041. https://doi.org/10.1177/1076029620971041
Cheng X, Sun B, Liu S, Li D, Yang X, Zhang Y. Identification of thrombomodulin as a dynamic monitoring biomarker for deep venous thrombosis evolution. Exp Ther Med. 2021;21(2):142. https://doi.org/10.3892/etm.2020.9574
Luo H, Qiao Y. Correlation analysis of Blood TM, TG and D-dimer with deep venous Thrombosis formation in patients after Total Hip Arthroplasty. Pak J Med Sci. 2023;39(2):539-543. https://doi.org/10.12669/pjms.39.2.6989
Yang Y, Cheng B-J, Lu S. Thrombomodulin regulates doxorubicin sensitivity through epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(1):95-101.
Sugano H, Shirai Y, Sato S, Hamatani S, Hamura R, Taniai T, Horiuchi T, Gocho T, Eto K, Ikegami T. Thrombomodulin expression impacts the recurrence and long-term survival in pancreatic cancer. Ann Gastroenterol Surg. 2021;5(4):567-574. https://doi.org/10.1002/ags3.12447
Hanly AM, Hayanga A, Winter DC, Bouchier-Hayes DJ. Thrombomodulin: tumour biology and prognostic implications. Eur J Surg Oncol. 2005;31(3):217-220. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2004.11.017
Танашян М.М., Шабалина А.А., Ройтман Е.В., Вавилова Т.В., Кузнецова П.И. Тромбогенность у больных ишемическим инсультом на фоне истинной полицитемии. Вестник РГМУ. 2020;(4):49-55. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.052
Шабалина А.А., Танашян М.М., Кузнецова П.И., Хамидова З.М., Ройтман Е.В. Антиангиогенные эффекты препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с истинной полицитемией. Тромбоз, гемостаз и реология. 2019;(3):45-52. https://doi.org/10.25555/THR.2019.3.0889
Серегина О.Б., Бабаева Т.Н., Поспелова Т.И. Роль эндотелиальной дисфункции как проявления системной воспалительной реакции в патогенезе агрессивных и индолентных вариантов неходжкинских злокачественных лимфом. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):125-135. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190118
Орлов С.В., Домашенко М.А., Костырева М.В., Шабалина А.А., Ионова В.Г., Танашян М.М. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическими инсультами на фоне метаболического синдрома. Клиническая медицина. 2007;85(1):40-43.
Танашян М.М. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки в ангионеврологии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007;1(2):29-33.
Cole JW, Xu H, Ryan K, Jaworek T, Dueker N, McArdle P, et al. Genetics of the thrombomodulin-endothelial cell protein C receptor system and the risk of early-onset ischemic stroke. PLoS One. 2018;13(11):e0206554. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0206554
Zaharia A-L, Tutunaru D, Oprea VD, Tănase CE, Croitoru A, Stan B, Voinescu DC, Ionescu A-M, Coadǎ CA, Lungu M. Thrombomodulin Serum Levels — A Predictable Biomarker for the Acute Onset of Ischemic Stroke. Curr Issues Mol Biol. 2024;46(1):677-688. https://doi.org/10.3390/cimb46010044
Han Y, Wu S, Hu Q, Xiao J-Q, Wei D-M, Liu L-L, Li Z-Z. Thrombomodulin and High-Sensitive C-Reactive Protein Levels in Blood Correlate with the Development of Cerebral Infarction Among Asians. Mol Neurobiol. 2016;53(4):2659-2667. https://doi.org/10.1007/s12035-015-9279-y
Zhu Z, Guo D, Jia Y, Kaixin Zhang K, Shi M, Peng Y, Yang P, Chen J, Zhang J, Wang A, Xu T, Zhang Y, He J. Plasma Thrombomodulin Levels and Ischemic Stroke: A Population-Based Prognostic Cohort Study. Neurology. 2022;99(9):e916-e924. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200783
Xu X, Song Y, Cao W, Bai X, Wang X, Gao P, Chen J, Chen Y, Yang B, Wang Y, Chen F, Ma Q, Yu B. Alterations of Hemostatic Molecular Markers During Acute Large Vessel Occlusion Stroke. J Am Heart Assoc. 2024;13(3):e032651. https://doi.org/10.1161/JAHA.123.032651
Wenzel J, Spyropoulos D, Assmann JC, Khan MA, Stölting I, Lembrich B, Kreißig S, Ridder DA, Isermann B, Schwaninger M. Endogenous THBD (Thrombomodulin) Mediates Angiogenesis in the Ischemic Brain-Brief Report. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(12):2837-2844. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.315061
Yang Z, Wang L, Zhang W, Wang X, Zhou S. Plasma homocysteine involved in methylation and expression of thrombomodulin in cerebral infarction. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(4):1218-1222. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.04.042
Евдокименко А.Н., Гулевская Т.С., Танашян М.М. Иммуногистохимические и ультраструктурные признаки нарушения атромбогенных свойств эндотелия при атеросклерозе каротидного синуса. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016;10(4):32-38.
Евдокименко А.Н. Ультраструктурные изменения эндотелия в области нестабильных атеросклеротических бляшек каротидного синуса. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015;11(5):639-647.
Абдурахманов З.М., Умаров Б.Я., Абдурахманов М.М. Современные биомаркеры эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2021;17(4):612-618. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2021-08-08
Кожанова Т.В., Неудахин Е.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И., Абрамов А.А., Лукаш Е.Н., Притыко А.Г. Генетическая предрасположенность к развитию атеросклероза. Архив внутренней медицины. 2018;8(6):407-417. https://doi.org/10.20514/2226-67042018-8-6-407-417
Liu G, Huang L, Lv X, Guan Y, Li L. Thrombomodulin as a potential diagnostic marker of acute myocardial infarction and correlation with immune infiltration: Comprehensive analysis based on multiple machine learning. Transpl Immunol. 2024;85:102070. https://doi.org/10.1016/j.trim.2024.102070
Li Y-H, Chen J-H, Tsai W-C, Chao T-H, Guo H-R, Tsai L-M, Wu H-L, Shi G-Y. Synergistic effect of thrombomodulin promoter -33G/A polymorphism and smoking on the onset of acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 2002;87(1):86-91.
Doggen CJ, Kunz G, Rosendaal FR, Lane DA, Vos HL, Stubbs PJ, Cats VM, Ireland H. A mutation in the thrombomodulin gene, 127G to A coding for Ala25Thr, and the risk of myocardial infarction in men. Thromb Haemost. 1998;80(5):743-748.
Pletsch-Borba L, Grafetstätter M, Hüsing A, Maldonado SG, Kloss M, Groß M-L, Johnson T, Sookthai D, Bugert P, Kaaks R, Kühn T. Biomarkers of vascular injury in relation to myocardial infarction risk: A population-based study. Sci Rep. 2019;9(1):3004. https://doi.org/10.1038/s41598-018-38259-y
Frydland M, Ostrowski SR, Møller JE, Hadziselimovic E, Holmvang E, Ravn HB, Jensen LO, Pettersson AS, Kjaergaard J, Lindholm MG, Johansson PI, Hassager C. Plasma Concentration of Biomarkers Reflecting Endothelial Cell- and Glycocalyx Damage are Increased in Patients With Suspected ST-Elevation Myocardial Infarction Complicated by Cardiogenic Shock. Shock. 2018;50(5):538-544. https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001123
Zhong Z, Ilieva H, Hallagan L, Bell R, Singh I, Paquette N, Thiyagarajan M, Deane R, Fernandez JA, Lane S, Zlokovic AB, Liu T, Griffin JH, Chow N, Castellino FJ, Stojanovic K, Cleveland DW, Zlokovic BV. Activated protein C therapy slows ALS-like disease in mice by transcriptionally inhibiting SOD1 in motor neurons and microglia cells. J Clin Invest. 2009;119(11): 3437-3449. https://doi.org/10.1172/JCI38476
Niu X-Y, Xie X-X, Tuo H-Z, Lv C-P, Huang Y-R, Zhu J, Liang S-Y, Du X-Y, Yang C-G, Hou S-J, Sun X-Y, Li L-J, Cui F, Huang Q-X, Jia Y-B, Wang Y-J, Liu R-T. Thrombomodulin reduces α-synuclein generation and ameliorates neuropathology in a mouse model of Parkinson’s disease. Cell Death Discov. 2024;10(1):167. https://doi.org/10.1038/s41420-024-01939-y
Wolter J, Schild L, Bock F, Hellwig A, Gadi I, Al-Dabet MM, Ranjan S, Rönicke R, Nawroth PP, Petersen K-U, Mawrin C, Shahzad K, Isermann B. Thrombomodulin-dependent protein C activation is required for mitochondrial function and myelination in the central nervous system. J Thromb Haemost. 2016;14(11):2212-2226. https://doi.org/10.1111/jth.13494
Ziliotto N, Lamberti N, Manfredini F, Straudi S, Baroni M, Tisato V, Carantoni M, Secchiero P, Basaglia N, Marchetti G, Bernardi F. Functional recovery in multiple sclerosis patients undergoing rehabilitation programs is associated with plasma levels of hemostasis inhibitors. Mult Scler Relat Disord. 2020;44:102319. https://doi.org/10.1016/j.msard.2020.102319
Cudna A, Bronisz E, Jopowicz A, Kurkowska-Jastrzębska I. Changes in serum blood-brain barrier markers after bilateral tonic-clonic seizures. Seizure. 2023;106:129-137. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2023.02.012
Pindon A, Berry M, Hantaï D. Thrombomodulin as a new marker of lesion-induced astrogliosis: involvement of thrombin through the G-protein-coupled protease-activated receptor-1. J Neurosci. 2000;20(7): 2543-2550. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.20-07-02543.2000
Lopez-Ramirez MA, Pham A, Girard R, Wyseure T, Hale P, Yamashita A, Koskimäki J, Polster S, Saadat L, Romero IA, Esmon CT, Lagarrigue F, Awad IA, Mosnier LO, Ginsberg MH. Cerebral cavernous malformations form an anticoagulant vascular domain in humans and mice. Blood. 2019;133(3):193-204. https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-856062
de Mello Loures CG, Duarte RCF, Silva MVF, Cicarini WB, de Souza LC, Caramelli P, Borges KBG, das Graças Carvalho M. Hemostatic Abnormalities in Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Semin Thromb Hemost. 2019;45(5):514-522. https://doi.org/10.1055/s-0039-1688444
Зимницкая О.В., Можейко Е.Ю., Петрова М.М. Биомаркеры сосудистой когнитивной дисфункции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(3):2677. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2677
Батырова А.С., Васильева Е.М., Баканов М.И., Сурков А.Н. Изменения факторов ангиогенеза и маркеров эндотелиальной дисфункции при болезни Вильсона-Коновалова у детей и подростков. Российский медицинский журнал. 2018;24(6):295-298. https://doi.org/10.18821/0869-2106-2018-24-6-295-298
Крю Д., Белло А., Саади Г. для Организационного комитета Всемирного дня почки. Заболевания почек: бремя болезни и доступность медицинской помощи. Нефрология. 2019;23(2):9-17. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-9-17
Цуканов В.В., Васютин А.В., Тонких Ю.Л., Онучина Е.В., Петрунько И.Л., Ржавичева О.С., Гилюк А.В., Белобородова Е.В., Беззаботнова О.Г., Барон И.И., Платонова Е.А. Бремя заболеваний печени в современном мире. Некоторые показатели качества ведения больных с циррозом печени в Сибирском федеральном округе. Доктор.Ру. 2019;(3):6-10. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2019-158-3-6-10
Nguyen VT, Nguyen-Phan HN, Ton TN, Hoang BB. Value of Serum Thrombomodulin as a Marker and Predictor in Patients with Sepsis-Associated Acute Kidney Injury. Int J Gen Med. 2023;16:2933-2941. https://doi.org/10.2147/IJGM.S417410
Lin S-M, Chang C-H, Lin T-Y, Huang AC-C, Lin C-H, Chen Y-C, Chu P-H. Plasma thrombomodulin levels are associated with acute kidney injury in patients with acute heart failure. Ann Med. 2022;54(1):3169-3176. https://doi.org/10.1080/07853890.2022.2142660
Liu K-L, Lee K-T, Chang C-H, Chen Y-C, Lin S-M, Chu P-H. Elevated plasma thrombomodulin and angiopoietin-2 predict the development of acute kidney injury in patients with acute myocardial infarction. Crit Care. 2014;18(3):R100. https://doi.org/10.1186/cc13876
Wei X, Du X, Liu Y, Wu J, Zhang J. High plasma soluble thrombomodulin levels indicated poor prognosis of decompensated liver cirrhosis: a prospective cohort study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2022;34(11):1140-1146. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000002428
Zhou X, Luo J, Liang X, Li P, Ren K, Shi D, Xin J, Jiang J, Chen J, He L, Yang H, Ma S, Li B, Li J. Plasma thrombomodulin as a candidate biomarker for the diagnosis and prognosis of HBV-related acute-on-chronic liver failure. Infect Drug Resist. 2024;17:1185-1198. https://doi.org/10.2147/IDR.S437926
Момот А.П., Молчанова И.В., Батрак Т.А., Белозеров Д.Е., Трухина Д.А., Кудинова И.Ю., Максимова Н.В., Фадеева Н.И., Сердюк Г.В., Романов В.В. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Проблемы репродукции. 2015;21(1):89-97. https://doi.org/10.17116/repro20152189-97
Wienhard J, Bielska B, Munstedt K, Lang U, Zygmunt M. Increased endothelial thrombomodulin (TM) expression in pregnancies complicated by IUGR. J Perinat Med. 2002;30(4):322-328. https://doi.org/10.1515/JPM.2002.047
Weiler H, Isermann BH. Thrombomodulin. J Thromb Haemost. 2003;1(7): 1515-1524. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00306.x
de Moerloose P, Mermillod N, Amiral J, Reber G. Thrombomodulin levels during normal pregnancy, at delivery and in the postpartum: comparison with tissue-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1. Thromb Haemost. 1998;79(3):554-556.
Cao Y, Zhang Z, Xu J, Yuan W, Wang J, Huang X, Shen Y, Du J. The association of idiopathic recurrent pregnancy loss with polymorphisms in hemostasis-related genes. Gene. 2013;530(2):248-252. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.07.080
Franchi F, Biguzzi E, Cetin I, Facchetti F, Radaelli T, Bozzo M, Pardi G, Faioni EM. Mutations in the thrombomodulin and endothelial protein C receptor genes in women with late fetal loss. Br J Haematol. 2001;114(3):641-646. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2001.02964.x
Dusse L, Godoi L, Kazmi RS, Alpoim P, Petterson J, Lwaleed BA, Carvalho M. Sources of thrombomodulin in pre-eclampsia: renal dysfunction or endothelial damage? Semin Thromb Hemost. 2011;37(2):153-157. https://doi.org/10.1055/s-0030-1270343
Dusse LM, Alpoim PN, Lwaleed BA, de Sousa LP, das Graças MC, Gomes KB. Is there a link between endothelial dysfunction, coagulation activation and nitric oxide synthesis in preeclampsia? Clin Chim Acta. 2013;415:226-229. https://doi.org/10.1016/j.cca.2012.10.006
Попова И.Г., Назаров С.Б., Ситникова О.Г., Кузьменко Г.Н., Клычева М.М., Харламова Н.В., Парейшвили В.В. Анализ показателей системы фибринолиза и состояния сосудистой стенки в крови новорожденных, родившихся у матерей с преэклампсией. Тромбоз, гемостаз и реология. 2021;(1):56-61.
Kohli S, Singh KK, Gupta A, Markmeyer P, Lochmann F, Gupta D, Rana R, Elwakiel A, Huebner H, Ruebner M, Isermann B. Placental thromboinflammation impairs embryonic survival by reducing placental thrombomodulin expression. Blood. 2021;137(7):977-982. https://doi.org/10.1182/blood.2020005225
Kobayashi T, Kajiki M, Nihashi K, Honda G. Surveillance of the safety and efficacy of recombinant human soluble thrombomodulin in patients with obstetrical disseminated intravascular coagulation. Thromb Res. 2017;159:109-115. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2017.08.017
Бовт Е.А., Шахиджанов С.С., Филиппова А.Е., Атауллаханов Ф.И., Румянцев А.Г. Роль D-димера и других коагулологических показателей в диагностике нарушений системы гемостаза у пациентов с COVID-19. Тромбоз, гемостаз и реология. 2023;(3):63-70. https://doi.org/10.25555/THR.2023.3.1070
Кузник Б.И., Ройтман Е.В., Цыбиков Н.Н., Шаповалов К.Г., Смоляков Ю.Н. Полипотентные механизмы регуляции системы гемостаза и тромбообразования при COVID-19. Тромбоз, гемостаз и реология. 2023;(2):67-89. https://doi.org/10.25555/THR.2023.2.1062
Jin X, Duan Y, Bao T, Gu J, Chen Y, Li Y, Mao S, Chen Y, Xie W. The values of coagulation function in COVID-19 patients. PLoS One. 2020;15(10):e0241329. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241329
Орынбек А.М., Тилеубай А.С. Мониторинг биомаркеров у больных с фиброзом легких, перенесших COVID-19. Научный аспект. 2023;12(4):1406-1410.
Некаева Е.С., Большакова А.Е., Малышева Е.С., Галова Е.А., Беликина Д.В., Федотов В.Д., Любавина Н.А., Фомин И.В. Изучение маркеров эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у пациентов с COVID-19. Современные проблемы науки и образования. 2021;(6):123. https://doi.org/10.17513/spno.31221
Хаертынов Х.С., Анохин В.А., Халиуллина С.В., Салахова Э.А., Жемкова О.В., Валиахметова Л.Х., Шайхутдинова Н.А., Малыхина Л.Ю., Утюшева Т.С. Маркеры эндотелиальной дисфункции у реконвалесцентов коронавирусной инфекции COVID-19. Практическая медицина. 2024;22(1):58-63. https://doi.org/10.32000/2072-1757-2024-1-58-63