Введение

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной необратимой потери центрального зрения и составляет 7—8% случаев слепоты населения в возрасте старше 60 лет в развитых странах. Увеличение продолжительности жизни, глобальное старение населения определяют тенденцию к росту распространенности ВМД [1]. В 2020 г. заболеваемость в мире составила около 200 млн человек, к 2040 г. ожидается рост показателя до 288 млн пациентов [2], к 2050 г. в странах Европы прирост числа больных с ВМД увеличится на 10 млн, при этом их количество с поздней стадией заболевания достигнет 12 млн [3]. Таким образом, неизбежное увеличение бремени ВМД определяет необходимость выбора наиболее эффективных и длительно действующих антиангиогенных лекарственных препаратов (ЛП), являющихся единственным методом лечения, направленным на сохранение зрительных функций и предотвращение инвалидности.

Основной причиной инвалидности является влажная или неоваскулярная форма ВМД (нВМД), характеризующаяся наличием патологической макулярной неоваскуляризации (МНВ), которая может развиваться из сосудов хориоидеи и находиться под пигментным эпителием сетчатки (МНВ 1 типа), прорастать в субретинальное пространство (МНВ 2 типа). Отдельным типом является МНВ 3 типа, когда новообразованные сосуды развиваются из собственных сосудов сетчатки. Патологический неоангиогенез сопровождается нарушением наружного гематоретинального барьера, наличием интраретинальной, субретинальной жидкости, экссудативно-геморрагической отслойкой пигментного эпителия и субретинальным фиброзом. Отсутствие или несвоевременное начало патогенетически направленной анти-VEGF-терапии является причиной необратимой утраты центрального зрения [4].

Диабетический макулярный отек (ДМО) — самое часто встречающееся осложнение сахарного диабета (СД), сопровождающееся значительным не только снижением зрительных функций, но и качества жизни пациентов. Распространенность ДМО широко варьирует, составляя от 4,2 до 14,3% у пациентов с СД 1-го типа и от 1,4 до 5,57% у пациентов с СД 2-го типа, показатель общей распространенности ДМО составляет 5,47% [5].

Системными факторами риска его развития являются длительность СД, хроническая гипергликемия, высокий уровень гликированного гемоглобина, протеинурия [6]. Хроническая гипергликемия — основной пусковой фактор развития сосудистых изменений и, как следствие, развития диабетической ретинопатии (ДР). Патологический процесс при ДМО является следствием нарушения внутреннего гематоретинального барьера, потери перицитов и повреждения эндотелия капилляров, приводящих к просачиванию плазмы крови, скоплению жидкости в межклеточном пространстве, увеличению толщины сетчатки и формированию кистозных изменений. Основное значение в развитии ДМО имеет фактор роста эндотелия сосудов VEGF.

Анти-VEGF-препараты и их клиническое применение

Анти-VEGF-препараты представляют собой рекомбинантные гибридные белки, моноклональные антитела или фрагменты антител, которые блокируют эндотелиальный фактор роста сосудов VEGF ‒ основной регулятор сложного каскада патологических реакций, опосредующих ангиогенез, повышение сосудистой проницаемости и развитие ликеджа. При этом расширение мишеней таргетного действия современных молекул ЛП определяют их дополнительную эффективность, противовоспалительное и антифибротическое действие [7].

Современные фармакотерапевтические стратегии, направленные на подавление активности фактора роста эндотелия сосудов, стали стандартом лечения VEGF-ассоциированных заболеваний и в настоящее время позволяют добиться сохранения или улучшения зрительных функций, что доказано результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ). Использование анти-VEGF-препаратов у пациентов с нВМД, ДМО, ДР стало стандартом лечения в реальной клинической практике. При этом основной причиной неудовлетворенности получаемыми результатами терапии по сравнению с результатами РКИ чаще всего является недостаточное и нерегулярное лечение. Потребность в большом количестве инъекций, частых мониторинговых визитах, отсутствие возможностей адекватного государственного финансирования определяют скептические настроения в офтальмологическом сообществе ввиду трудной достижимости устойчивого и длительного контроля заболевания и являются причиной несоблюдения комплаенса терапии пациентами.

При наличии в настоящий момент возможности использования в клинической практике 5 анти-VEGF-препаратов (ранибизумаб 0,5 мг, афлиберцепт 2 мг, бролуцизумаб 6 мг, фарицимаб 6 мг, афлиберцепт 8 мг) становится актуальным вопрос выбора ЛП, который бы позволил обеспечить максимальный клинический эффект, возможность рационального расходования средств, выделяемых в рамках системы обязательного медицинского страхования (ОМС) и обеспечение своевременной доступности данного вида помощи большему количеству пациентов. Анализу клинической эффективности антиангиогенных препаратов посвящено множество публикаций

Цель исследования — изучение возможности сокращения числа интравитреальных инъекций и увеличения количества пролеченных пациентов в рамках государственного задания в системе ОМС при сохранении контроля активности заболевания.

Материал и методы

Оценка среднего числа инъекций анти-VEGF-ЛП

Для проведения данного анализа были изучены результаты клинических исследований (КИ), содержащие сведения о средней частоте использования анти-VEGF-препаратов, включенных в перечень ЖНВЛП (афлиберцепт, бролуцизумаб, ранибизумаб) у взрослых пациентов с нВМД и ДМО. Поиск информации осуществлялся в библиографической базе данных Medline [8].

В исследование были включены:

— афлиберцепт 114,3 мг/мл, 0,263 мл (далее ‒ афлиберцепт 8 мг);

— афлиберцепт 40 мг/мл, 0,278 мл (далее ‒ афлиберцепт 2 мг);

— бролуцизумаб 120 мг/мл, 0,23 мл (далее — бролуцизумаб 6 мг);

— ранибизумаб 10 мг/мл, 0,23 мл (далее — ранибизумаб 0,5 мг).

Оценивалось среднее количество инъекций в 1-й, 2-й год применения, а также за 2 года. Если в рамках одной публикации описывалось более одного исследования с опубликованным средним количеством инъекций анти-VEGF-препарата, то в качестве значения среднего числа инъекций рассчитывалось среднее взвешенное значение с поправкой на численность популяции в каждом исследовании.

При отсутствии значения количества инъекций за один из рассматриваемых временных промежутков (1-й год, 2-й год, 2 года), число инъекций рассчитывалось на основании двух других представленных значений.

Для каждого значения среднего количества инъекций рассчитывались 95% доверительные интервалы (ДИ) на основании опубликованных значений стандартных отклонений (СО) и размера популяции пациентов в публикациях, посвященных исследованиям HAWK, HARRIER [9], VIEW1, 2 [10], KESTREL, KITE [11].

Отдельно при сравнении афлиберцепта 2 мг и 8 мг по результатам клинического исследования ALTAIR [12] извлекались значения количества инъекций афлиберцепта 2 мг в режиме применения — «Лечить и увеличивать интервал» (T&E) без ДИ.

При поиске данных по среднему числу инъекций не было обнаружено исследований сравнения афлиберцепта 2 мг в режиме каждые 8 нед с ранибизумабом 0,5 мг у взрослых пациентов с ДМО, поэтому для сравнения использованы результаты исследования TREX-DME [13] с извлечением значения числа инъекций ранибизумаба 0,5 мг в режиме T&E без ДИ.

Следует отметить, что длительность 1-го и 2-го года, а также 2 лет применения анти-VEGF-препаратов в разных исследованиях могла отличаться. Предполагается, что различия в длительности периодов лечения были незначительными и не могли оказать существенного влияния на результат анализа, что является допущением данного исследования.

Оценка разницы среднего количества инъекций афлиберцепта 2 мг в сравнении с другими препаратами

В рамках анализа был проведен расчет разницы в среднем количестве инъекций с ДИ между альтернативными вариантами терапии у взрослых пациентов за 1-й, 2-й год и 2 года терапии:

— афлиберцепт 2 мг vs бролуцизумаб 6 мг (для нВМД и ДМО);

— афлиберцепт 2 мг vs ранибизумаб 0,5 мг (только для нВМД).

Разница в среднем количестве инъекций для вариантов терапии афлиберцепт 2 мг vs афлиберцепт 8 мг у пациентов с нВМД и ДМО извлекалась из внутреннего отчета компании Bayer, составленного на основании результатов КИ PULSAR [14] и PHOTON [15] соответственно.

В отсутствие прямых сравнений числа инъекций афлиберцепта 8 мг с бролуцизумабом 6 мг и ранибизумабом 0,5 мг у пациентов с нВМД и с бролуцизумабом 6 мг у пациентов с ДМО за 2 года терапии и при наличии прямых сравнений числа инъекций афлиберцепта 8 мг, бролуцизумаба 6 мг и ранибизумаба 0,5 мг с афлиберцептом 2 мг, для каждой пары анти-VEGF-препаратов выполнялось непрямое сравнение по методу H.C. Bucher и соавт. [16], где в качестве общего компаратора выступал афлиберцепт 2 мг.

Разница в количестве инъекций между афлиберцептом 8 мг и афлиберцептом 2 мг при нВМД рассчитывалась исходя из числа инъекций афлиберцепта 2 мг в режиме T&E согласно результатам КИ ALTAIR [12], без определения ДИ, что является ограничением данного исследования.

Разница в количестве инъекций между афлиберцептом 8 мг и ранибизумабом 0,5 мг при ДМО рассчитывалась исходя из количества инъекций ранибизумаба 0,5 мг в режиме T&E (режим, отражающий реальную клиническую практику, извлеченных из публикации по КИ TREX-DME [13] без определения ДИ, что является ограничением данного исследования.

Кроме того, зарегистрированные режимы применения ЛП могут отличаться от препаратов, изученных в клинических исследованиях. В частности, зарегистрированный режим применения афлиберцепта 8 мг в РФ предполагает максимально возможное увеличение интервала до 20 нед. При этом, согласно инструкции, пациентам возможно увеличивать интервал свыше 16 нед уже на 1-м году терапии в отличие от клинических исследований, в которых была предусмотрена возможность увеличения интервала только со 2-го года лечения [14, 15, 17].

Оценка потенциального количества дополнительно пролеченных пациентов при использовании различных анти-VEGF-препаратов

При наличии разницы в количестве инъекций рассчитывалось потенциальное число дополнительных взрослых пациентов с нВМД и ДМО, которые могут быть обеспечены лечением ЛП афлиберцепт 8 мг в течение 2 лет терапии за счет использования режима дозирования с более редкими инъекциями. Оценка проводилась на гипотетической когорте в 100 пациентов, исходя из предположения, что 50 пациентов (1/2 от общего числа) являются пациентами без опыта предшествующего лечения, а 50 пациентов завершили 1-й год терапии анти-VEGF-препаратом.

Для расчета числа дополнительных инъекций рассчитывалось произведение разницы в числе инъекций на количество пациентов. Полученное значение необходимо разделить на количество инъекций при использовании афлиберцепта 8 мг, чтобы получить число дополнительных пациентов в год.

Результаты

Оценка среднего количества инъекций анти-VEGF-препаратов у пациентов с нВМД

Информация о количестве инъекций у взрослых пациентов с нВМД за 2 года терапии представлена в табл. 1.

Таблица 1. Количество инъекций анти-VEGF-препаратов у пациентов с нВМД за 2 года терапии

Примечание. * — значение не представлено в публикации и получено расчетно. Здесь и в след. табл.: ДИ — доверительный интервал; AFL 2 q8w — афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после загрузочных инъекций; AFL 8 ≤q24w — афлиберцепт 8 мг каждые 8—24 нед после загрузочных инъекций; BRO q8w/q12w — бролуцизумаб 6 мг каждые 8/12 нед после загрузочных инъекций; RAN — ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед, AFL 2 T&E — афлиберцепт 2 мг в режиме «Лечить и увеличивать интервал» после загрузочных инъекций.

Оценка разницы среднего количества инъекций анти-VEGF-препаратов между афлиберцептом 2 мг, афлиберцептом 8 мг, бролуцизумабом 6 мг и ранибизумабом 0,5 мг

Информация о разнице в количестве инъекций у взрослых пациентов с нВМД, получающих терапию афлиберцептом 2 мг в сравнении с альтернативными анти-VEGF-препаратами за 2 года терапии, представлена в табл. 2.

Таблица 2. Разница в количестве инъекций анти-VEGF-препаратов по сравнению с афлиберцептом 2 мг у пациентов с нВМД за 2 года терапии

Примечание. Положительное значение разницы означает большее число инъекций AFL 2 q8w/ AFL 2 T&E, отрицательное значение разницы означает меньшее число инъекций AFL 2 q8w в сравнении с альтернативным режимом терапии. *Значение представлено в публикации.

Оценка разницы среднего количества инъекций между афлиберцептом 8 мг, бролуцизумабом и ранибизумабом с помощью непрямого сравнения

Информация о разнице в числе инъекций у взрослых пациентов с нВМД, применяющих афлиберцепт 8 мг в сравнении с другими лекарственными препаратами, представлена в табл. 3.

Таблица 3. Разница в количестве инъекций анти-VEGF-препаратов по сравнению с афлиберцептом 8 мг у пациентов с нВМД за 2 года терапии

Примечание. Отрицательное значение разницы означает меньшее число инъекций AFL 8 q16-24w в сравнении с альтернативным режимом терапии.

Таким образом, из табл. 3 следует, что применение афлиберцепта 8 мг с возможностью увеличения интервала до 24 нед характеризуется меньшим количеством инъекций по сравнению с представленными альтернативными схемами лечения нВМД.

Оценка среднего количества инъекций анти-VEGF-препаратов у пациентов с ДМО

Информация о количестве инъекций у взрослых пациентов с ДМО за 2 года терапии представлена в табл. 4.

Таблица 4. Число инъекций анти-VEGF-препаратов у пациентов с ДМО за 2 года терапии

Примечание. Здесь и далее: ДИ — доверительный интервал; AFL 2 q8w — афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед; AFL 8 ≤q24w — афлиберцепт 8 мг каждые 16—24 нед; BRO q8w/q12w — бролуцизумаб 6 мг каждые 8/12 нед; RAN T&E — ранибизумаб 0,5 мг в режиме «Лечить и увеличивать интервал».

Оценка разницы среднего количества инъекций анти-VEGF-препаратов

Информация о разнице в числе инъекций у взрослых пациентов с ДМО, применяющих афлиберцепт 2 мг в сравнении с другими препаратами за 2 года терапии, представлена в табл. 5.

Таблица 5. Разница в количестве инъекций анти-VEGF-препаратов по сравнению с афлиберцептом 2 мг у пациентов с ДМО за 2 года терапии

Примечание. Положительное значение разницы означает большее число инъекций AFL 2 q8w/ RAN T&E в сравнении с альтернативным режимом терапии.

Оценка разницы среднего количества инъекций между афлиберцептом 8 мг и бролуцизумабом 6мг с помощью непрямого сравнения

Информация о разнице в числе инъекций у взрослых пациентов с ДМО, применяющих афлиберцепт 8 мг в сравнении с бролуцизумабом 6 мг за 2 года терапии, представлена в табл. 6.

Таблица 6. Разница в числе инъекций бролуцизумабом 6 мг по сравнению с афлиберцептом 8 мг у пациентов с ДМО за 2 года терапии с расчетными значениями ДИ

Примечание. Отрицательное значение разницы означает меньшее число инъекций AFL 8 q16-24w в сравнении с альтернативным режимом терапии.

Таким образом, из табл. 6 следует, что применение афлиберцепта 8 мг с возможностью увеличения интервала до 24 нед характеризуется меньшим числом инъекций по сравнению с бролуцизумабом при лечении ДМО.

Оценка потенциального количества дополнительных пациентов, обеспеченных лечением при терапии различными анти-VEGF-препаратами у пациентов с нВМД

Результаты расчета потенциального дополнительного количества инъекций за 2 года терапии при использовани афлиберцепта 8 мг с более редким режимом введения у пациентов с нВМД по сравнению с альтернативными препаратами в гипотетической популяции из 100 пациентов, представлены в табл. 7.

Таблица 7. Число дополнительных сохраненных инъекций за счет использования афлиберцепта 8 мг у пациентов с нВМД за 2 года терапии (на 100 пациентов)

Согласно полученным данным, отраженным в табл.7, применение афлиберцепта 8 мг с возможностью увеличения интервалов до 24 нед у пациентов с нВМД сопровождается существенным снижением числа инъекций по сравнению с существующими альтернативными терапевтическими возможностями.

Результаты расчета потенциального дополнительного числа пациентов, которые могут быть обеспечены лечением за счет применения афлиберцепта 8 мг у взрослых пациентов с нВМД за 2 года терапии, представлены в табл. 8. Расчет произведен, исходя из дополнительно сохраненных инъекций (см.табл. 7) при лечении 100 пациентов.

Таблица 8. Число дополнительных пациентов с нВМД, которые могут быть обеспечены лечением за 2 года терапии

Применение афлиберцепта 8 мг у пациентов с нВМД сопровождается возможностью обеспечить лечением большее число пациентов при сопоставимых ресурсах по сравнению с существующими альтернативными схемами. Полученные данные указывают на потенциал возможности использования дозы афлиберцепта 8 мг для повышения доступности антиангиогенной терапии за счет снижения частоты инъекций у пациентов с нВМД.

Оценка потенциального количества дополнительных пациентов, обеспеченных лечением при терапии различными анти-VEGF-препаратами у пациентов с ДМО

Результаты расчета потенциального дополнительного сохраненного числа инъекций, полученного за счет использования афлиберцепта 8 мг с более редким режимом введения у взрослых пациентов с ДМО по сравнению с альтернативными технологиями за 2 года терапии у гипотетической популяции из 100 пациентов, представлены в табл. 9.

Таблица 9. Число дополнительных сохраненных инъекций за счет использования афлиберцепта 8 мг у пациентов с ДМО за 2 года терапии (на 100 пациентов)

Согласно полученным данным, отраженным в табл. 9, применение афлиберцепта 8 мг у пациентов с ДМО сопровождается существенным снижением числа инъекций по сравнению с альтернативными существующими схемами терапии. Так, при сравнении афлиберцепта 8 мг и бролуцизумаба 6 мг разница составляет 197 инъекций у наивных, 156 — у ранее получавших терапию пациентов и 176 — в смешанной популяции. Максимальная разница в пользу афлиберцепта 8 мг достигается при сравнении с ранибизумабом 0,5 мг (570 инъекций у наивных, 570 — ранее получавших терапию, 570 — в смешанной популяции на 100 пациентов).

Результаты расчета потенциального дополнительного числа пациентов, которые могут быть обеспечены лечением за счет применения афлиберцепта 8 мг у взрослых пациентов с ДМО за 2 года терапии, представлены в табл. 10. Расчет произведен, исходя из потенциально сохраненных инъекций (см. табл. 9) при лечении 100 пациентов.

Таблица 10. Число дополнительных пациентов с ДМО, которые могут быть обеспечены лечением на 2-летний период

Применение афлиберцепта 8 мг у пациентов с ДМО сопровождается возможностью обеспечить лечением большее число пациентов при сопоставимых ресурсах по сравнению с альтернативными терапевтическими возможностями, при этом максимальная выгода наблюдается в сравнении с ранибизумабом 0,5 мг (от 114 до 228 дополнительных пациентов на 100 пролеченных в год). Полученные данные указывают на потенциал афлиберцепта 8 мг к увеличению доступности терапии за счет снижения частоты инъекций.

Выводы

1. Изученный в регистрационных исследованиях PULSAR и PHOTON режим введения афлиберцепта 8 мг с возможностью увеличения интервала до 24 нед у пациентов с нВМД и ДМО характеризуется наибольшим межинъекционным интервалом (менее частыми интравитреальными инъекциями) по сравнению со всеми существующими ЛП: афлиберцепт 2 мг, бролуцизумаб 6 мг и ранибизумаб 0,5 мг.

2. Снижение частоты интравитреальных инъекций при использовании афлиберцепта 8 мг может способствовать приверженности терапии и повышению качества жизни пациента с нВМД и ДМО.

3. Возможность сокращения частоты интравитреальных инъекций при использовании афлиберцепта 8 мг способствует более рациональному использованию ресурсов системы ОМС за счет снижения числа посещений медицинских специалистов и позволяет высвободить ресурсы для обеспечения терапией дополнительного числа пациентов и повышения доступности данного вида помощи.

Изученный в регистрационных исследованиях PULSAR и PHOTON режим интравитреального введения афлиберцепта в дозе 8 мг с возможностью увеличения интервала до 24 нед обладает статистически значимым преимуществом по возможному количеству инъекций при сравнении с альтернативными доступными на данный момент ЛП, включенными в перечень ЖНВЛП. Применение афлиберцепта 8 мг с максимальными межинъекционными интервалами дозирования способствует повышению приверженности лечению и улучшению качества жизни пациентов, повышает доступность анти-VEGF-терапии за счет высвобождения ресурсов и возможности лекарственного обеспечения дополнительного числа пациентов с нВМД и ДМО.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала: Фурсова А.Ж., Струнина Ю.В.

Написание текста: Фурсова А.Ж., Струнина Ю.В.

Редактирование: Фурсова А.Ж.

Публикация подготовлена при поддержке АО «Байер». Компания «Байер» осуществляла техническую редакцию статьи и взаимодействие между авторами, не оказывая влияния на ее содержание.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.