Энциклопедическое толкование определяет кератоконус (КК) как хроническое, невоспалительное, чаще двустороннее, дистрофическое заболевание роговицы, сопровождающееся ее конусовидным «выпячиванием» в центральной зоне и истончением в зоне верхушки (чаще в нижней половине или нижненазальном квадранте роговицы). В сообщении обобщены результаты современных исследований, касающихся изучения патогенеза, диагностики, коррекции и лечения КК. При этом основной акцент сделан на исследования, выполненные в течение последних 10 лет в НИИ глазных болезней на основе интеграции нескольких научных коллективов.
Как известно, патогенез раскрывает «механизмы возникновения и развития болезни и отдельных ее проявлений на различных уровнях организма...», в то время как этиология - это «раздел патологии, изучающий проблему причинности в медицине». Подробный анализ исследований, касающихся причин возникновения и развития КК, свидетельствует о том, что представленные в них результаты (несмотря на присутствие в цели исследования словосочетания «изучение патогенеза») больше соответствуют рассмотрению этиологических факторов КК и ряда сопутствующих проявлений как местного, так и общего характера [1].
Наибольшее распространение на сегодняшний день получила генетическая теория развития КК: несколько локусов, ассоциированных с КК (в том числе в семейных историях), были картированы, однако генные мутации, непосредственно ответственные за развитие данного заболевания, так и не были определены [2-4]. В некоторых исследованиях [2, 5] указывают на возможную ассоциацию КК с врожденными или наследственными (генными и хромосомными) заболеваниями.
Высказано предположение, что в развитии КК существенную роль играют воспалительные медиаторы, а также стимулирующие воспаление факторы, такие как хроническое трение глаз, аллергические и воспалительные заболевания переднего отрезка глазного яблока, розацеа-кератит, синдром «болтающегося века». В этих условиях эпителий роговицы начинает продуцировать литические ферменты и воспалительные цитокины, которые активируют кератоциты и вызывают повреждение тканей роговицы и ее истончение [2]. Отмечена ассоциация распределения антигенов гистосовместимости и гаплотипов HLA I класса с типом течения КК [6]. При КК в слезе, роговице и камерной влаге выявлены нарушения окислительных процессов и реакций энергообразования. Наиболее выраженные изменения окислительных процессов слезы характерны для быстрого прогрессирования процесса, и, особенно, для острого КК [7-10]. Кроме этого, имеются данные о нарушении состава микроэлементов в роговице при КК, в частности уменьшение содержания цинка и увеличение железа [11].
Исследования, проводимые в НИИ глазных болезней и направленные на изучение механизмов возникновения и развития КК, базируются на анализе состава и миграции микроэлементов в роговице и факторов, влияющих на эти процессы. Получены данные о возможном влиянии недостаточной кислотности слезы на миграционные процессы меди в роговице. Медь накапливается в зоне возможного формирования кольца Флейшера, а ее дефицит в центральной зоне приводит к инактивации медьзависимого фермента - лизилоксидазы, формирующего поперечные сшивки в новообразованном коллагене, и, соответственно, к развитию КК [12].
На основе рентгенофлюоресцентной спектрометрии и энергодисперсионной рентгеновский спектрометрии на базе сканирующего электронного микроскопа был проведен элементный микроанализ (качественное обнаружение и количественное определение содержания элементов в составе исследуемого вещества) 13 кадаверных роговичных дисков без признаков патологии и 10 роговичных дисков, удаленных при сквозной кератопластике, выполненной по поводу КК III стадии по классификации Амслера. Выявлено, что в строме «здоровых» роговиц железо, медь и цинк присутствуют как в центре, так и на периферии в незначительных концентрациях, а при КК имеет место накопление этих элементов, микроконцентрация свинца и никеля в зоне формирования кольца Флейшера и отсутствие этих микроэлементов в центральной части роговицы. При этом содержание железа в зоне потенциального формирования пигментного кольца превышает норму в 3,7, меди - в 20,6 и цинка - в 7,8 раза. Характер осаждения минеральных компонентов свидетельствует о наличии в слоях роговицы физико-химического барьера, препятствующего миграции ионов в биодоступной форме, что подтверждают так называемые «диаграммы Пурбе», отражающие поля устойчивости различных соединений элементов в растворах при изменении значений водородного показателя и окислительно-восстановительного потенциала (рис. 1).
Таким образом, можно высказать предположение, что возможность образования пигментного кольца Флейшера в основании эктазии при КК является следствием формирования физико-химического барьера в тканях роговицы. При этом непосредственно физико-химический барьер может быть как причиной, так и следствием развития деструктивных изменений в роговице при КК. С одной стороны, идиопатические деструктивные процессы в основном веществе роговицы могут приводить к алкализации среды и оксидативному стрессу в тканях, которые обусловливают формирование физико-химического барьера и кольца Флейшера. С другой стороны, сформированный возможными внешними факторами физико-химический барьер способствует осаждению минеральных элементов в основании эктазии и обеднению минеральными элементами зоны эктазии, что сопровождается уменьшением синтеза коллагена и нарушением организации основного вещества. В пределах данной схемы прослеживается возможность «порочного круга» (рис. 2).
Диагностика КК в развитых стадиях, как правило, не представляет затруднений - достаточно данных кератометрии в центральной зоне роговицы и биомикроскопии. Проблема адекватной диагностики КК на начальных стадиях приобрела особую актуальность лишь в последние годы. Указанное обстоятельство, с одной стороны, связано с потенциальной опасностью развития ятрогенной кератоэктазии при применении эксимерлазерной абляции роговицы для коррекции миопии и астигматизма, а с другой - возможностью клинического применения процедуры «кросслинкинг», направленной на профилактику прогрессирования КК. При этом следует учитывать три условных варианта клинического течения процесса: быстрое прогрессирование, медленное прогрессирование и, наконец, чередование периодов прогрессирования и стабилизации - адекватная диагностика КК может быть затруднена во 2-м и 3-ем случаях. В достаточно объемном исследовании (17 802 операций LASIK) [13] развитие ятрогенной кератоэктазии, основной причиной которой явился невыявленный КК, диагностировано в 9 случаях.
Дифференцированный подход к диагностике КК требует применения этапной характеристики процесса (табл. 1).
Дискутабельность выбора методов ранней диагностики КК, на наш взгляд, объясняется элементами подмены понятий «диагностика» и «мониторинг». Как известно, диагностика - это выявление патогномоничных признаков заболевания, т.е. «симптомов, однозначно указывающих на определенную болезнь, основание для установления диагноза» (греч. pathos - страдание, gnomonicos - узнаваемый), в то время как мониторинг - это оценка динамики патологического процесса (как правило, не только по патогномоничным признакам). Именно поэтому количественно методы мониторинга КК существенно превышают диагностические технологии (табл. 2).
В серии исследований [14-16] доказана высокая информативность различных методов топографической кератометрии и пахиметрии в диагностике начальных проявлений КК. При применении топографической кератометрии, основанной на принципе Плачидо, средние значения радиусов кривизны роговицы в центральной зоне в начальных стадиях процесса, как правило, остаются в пределах нормы. Характерными проявлениями КК являются локальный участок «укручения» роговицы ниже центра, роговичный астигматизм с асимметрией по отношению к горизонтальной и вертикальной оси с «укручением» в нижней половине, топографическая картина по типу краевой пеллюцидной дегенерации, а также изменения заложенных в программное обеспечение прибора индексов КК (манифестация хотя бы одного из них отмечена в 78,5% случаев).
Сканирующая проекционная топографическая кератометрия основана на принципе Шеймпфлюга и позволяет оценивать кривизну не только передней, но и задней поверхности роговицы за счет получения ее высококачественных оптических срезов. На начальных стадиях КК имеет место увеличение таких показателей, как величина элевации передней и задней поверхностей роговицы с частотой 69 и 74% соответственно [14]. На основе получения оптических срезов роговицы возможна и топографическая оценка ее толщины. В качестве критериев изменений толщины роговицы рекомендуется использование таких показателей, как расстояние от точки геометрической вершины роговицы до точки с минимальной ее толщиной, индекс пахиметрической прогрессии и относительная пахиметрия. Для начального КК характерно увеличение этих параметров на 10,5, 15,5% и в 2,5 раза соответственно [14].
Возвращаясь к этапному определению КК и термину «латентный период болезни», следует признать возможность несовпадения по времени характерных для этого заболевания дистрофических изменений роговицы и первых проявлений нарушения оптической регулярности роговицы и ее толщины. Исходя из этого, можно утверждать, что перспективы совершенствования методов ранней диагностики КК связаны с детальным изучением патогенетических механизмов этого заболевания.
Характеризуя возможности воздействия на патологический процесс при КК, как правило, употребляют такие, на первый взгляд, сходные по смыслу термины, как «коррекция» и «лечение». Однако в данном случае между ними существует серьезная разница. При КК условно можно выделить три основные «мишени» и соответствующие им элементы воздействия на патологический процесс. Наличие рефракционных нарушений (миопия, иррегулярный астигматизм) требует применения корригирующих мероприятий с целью устранения или уменьшения оптических дефектов. Потенциальная возможность прогрессирования КК предполагает применение лечебных воздействий, направленных на стабилизацию процесса. И, наконец, если принять во внимание то, что основой указанных проблем являются структурные изменения роговицы, необходимо устранение структурных изменений. Следует признать, что на сегодняшний день универсального метода воздействия на патологический процесс при КК не существует. В табл. 3
Оптимальным методом коррекции индуцированных КК рефракционных нарушений на сегодняшний день остаются жесткие газопроницаемые контактные линзы (ЖГКЛ), с помощью которых можно корригировать сферический компонент рефракции (миопию) и восстановить регулярность передней поверхности роговицы. При отсутствии существенных, снижающих прозрачность роговицы изменений контактная коррекция позволяет достичь высоких функциональных результатов [17-20]. Возможные причины отказа от применения ЖГКЛ при КК (которые часто не совсем корректно объединяют собирательным термином «непереносимость контактной коррекции») можно условно разделить на субъективные и объективные. В первом случае речь может идти о невозможности индивидуального изготовления линз или нежелании пациента использовать ЖГКЛ в силу «неэргономичности» метода. Во втором - о нарастании структурных изменений роговицы при прогрессировании КК, уменьшении ее прозрачности и, как следствие, снижении остроты зрения на фоне контактной коррекции.
Потенциальная возможность применения широко используемых для коррекции первичных аметропий кераторефракционных хирургических вмешательств при КК ограничена, с одной стороны, выраженностью миопического компонента и иррегулярностью роговицы, а с другой - ее истончением. Теоретически это исключает возможность применения предполагающих уменьшение объема роговичной ткани (абляцию) вмешательств или кератотомических методик. В то же время, в серии исследований Е.Д. Блаватской, В.С. Беляева и Х. Барракера доказана возможность «уплощения» роговицы в центральной зоне (и, как следствие, ослабления рефракции) при интрастромальном «дополнении» определенного объема материала в парацентральные и периферические участки роговицы. Исходя из этого, в настоящее время для хирургической коррекции миопического и астигматического компонентов рефракции при КК в клинической практике используют различные варианты интрастромальной имплантации сегментов и колец, изготовленных из полиметилметакрилата и гидрогелей [21]. Рекомендуемые различными авторами технические модификации операции, как правило, существенно не влияют на конечный результат. Собственный клинический опыт применения интрастромальных сегментов (ИРС) при КК [22] позволяет сделать следующие основные выводы:
- имплантация ИРС обеспечивает стабильное уменьшение сферического и астигматического компонентов рефракции при КК (в среднем на 4,05 и 2,16 дптр соответственно) и, как следствие, повышение некорригированной и корригированной остроты зрения (в среднем на 0,26 и 0,15 соответственно);
- применение специальных номограмм направлено на выбор параметров вмешательства (количество, высота и локализация сегментов). При этом корректнее говорить не о дозировании эффекта операции, а о достижении в каждом конкретном случае максимального уменьшения сферического и астигматического компонентов рефракции;
- использование фемтосекундной технологии повышает «качество» формирования интрастромальных тоннелей и сокращает время хирургических манипуляций;
- функциональные исходы ИРС существенно уступают результатам контактной коррекции. Исходя из этого, ИРС в качестве альтернативного варианта коррекции рефракционных нарушений при КК следует рассматривать при невозможности назначения ЖГКЛ.
При прогрессировании КК возможно сочетание описанных методов коррекции рефракционных нарушений с процедурой формирования перекрестных сшивок коллагена роговицы, по аналогии с англоязычным названием сокращенно обозначаемой как «кросслинкинг коллагена роговицы» (ККР). Основные этапы вмешательства сводятся к удалению эпителия роговицы, инстилляциям 0,1% раствора рибофлавина (выполняет роль фотосенсибилизатора) и воздействию на роговицу УФ-излучением мощностью порядка 3 мВт/см2. При этом для профилактики лучевого повреждения внутриглазных структур толщина стромы роговицы должна быть не менее 400 мкм.
В настоящее время ККР широко применяют в клинической практике. Однако при оценке эффективности вмешательства с точки зрения адекватной доказательной базы возникают вполне обоснованные вопросы. Критерии оценки эффективности ККР могут быть условно разделены на 2 группы: 1-я - оценка динамики процесса на основе стандартных методов визо-, керато-, рефракто- и пахиметрии; 2-я - анализ оптических и структурных изменений роговицы с помощью специальных методов исследования.
По данным экспериментальных исследований in vitro и конфокальной микроскопии, после ККР происходит временное уменьшение количества кератоцитов и возникает отек стромы [23, 24]. Собственные гистологические исследования удаленных во время операции кератопластики дисков роговицы у пациентов, ранее подвергшихся лечению методом ККР, выявили явное снижение плотности кератоцитов в передних слоях стромы в различные сроки после проведения процедуры. Это означает, что даже спустя месяцы и годы после процедуры не происходит полного восстановления популяции кератоцитов. В результате проведения ККР отмечена возможность как улучшения [25], так и ухудшения кератометрических показателей [26].
Собственный клинический опыт базируется на двухлетнем наблюдении за 52 пациентами (104 глаза) с КК I-III стадии по классификации Амслера, которым был выполнен ККР. Во всех случаях процедуру проводили на глазу с более выраженной стадией КК, тогда как второй глаз оставался контрольным. Лишь в 3 случаях отмечена отрицательная динамика визо-, керато- и пахиметрических показателей, в остальных указанные параметры или статистически недостоверно улучшались, или оставались на прежнем уровне, что косвенно указывало на стабилизацию процесса. При этом на парных глазах отмечена тенденция к ухудшению как корригированной, так и некорригированной остроты, усиление рефракции роговицы и уменьшение ее толщины. При исследовании биомеханических показателей с помощью динамической двунаправленной пневмоапланации роговицы была выявлена выраженная дисперсия величин корнеального гистерезиса и фактора резистентности роговицы, однако средние значения этих показателей во все сроки наблюдения оставались стабильными (в группе контроля отмечено достоверное снижение указанных показателей). Исследование биомеханических показателей с помощью эластотонометрии не выявило статистически значимых отличий величины эластоподъема в обеих группах.
Основные направления совершенствование ККР связаны с попытками исключения деэпителизации (так называемый трансэпителиальный ККР) [27], применением различных методик так называемого локального ККР (в том числе с применением фемтосекундного лазера) [28-30] и новых фотосенсибилизаторов [31].
Сквозную кератопластику (СКП) следует рассматривать как радикальный и потенциально универсальный (при решении вопроса профилактики послеоперационных рефракционных нарушений) метод хирургического лечения КК. При этом научно-практический интерес на сегодняшний день представляют две основные проблемы: определение четких критериев перехода от контактной коррекции к СКП и внедрение в клиническую практику селективного принципа кератопластики, предполагающего избирательное замещение пораженных слоев роговицы.
На репрезентативном материале (128 пациентов с КК различной стадии) был проведен сравнительный анализ функциональных результатов (в частности разрешающей способности и состояния волнового фронта) контактной коррекции с помощью ЖГКЛ и СКП [32-34]. СКП была проведена в 64 случаях, из них в 27 результаты контактной коррекции и хирургического лечения были проанализированы последовательно на одних и тех же глазах, что обеспечивало практически идеальную стандартизацию исследований. В 31% случаев некорригированная острота зрения после СКП не превышала 0,1 из-за существенных рефракционных нарушений, в ряде случаев потребовавших контактной или хирургической коррекции. В остальных наблюдениях показатель остроты зрения был выше 0,1 (с максимальной очковой коррекцией - в среднем 0,63), что соответствовало значениям, полученным при контактной коррекции КК III и IV стадий. После СКП уровень контрастной чувствительности в зоне средних частот практически совпадал с аналогичным показателем при коррекции КК III стадии с помощью ЖГКЛ, а в области высоких частот приближался к показателям при IV стадии заболевания. Послеоперационный анализ волнового фронта выявил статистически достоверное превышение значений суммарных оптических аберраций и аберраций высокого порядка волнового фронта глаза и роговицы в сравнении с соответствующими показателями при контактной коррекции КК I-III стадии.
Исходя из представленных выше результатов, при решении вопроса о целесообразности и сроках проведения СКП при КК I-II стадии необходимо учитывать возможное снижение функциональных результатов, достигаемых с помощью ЖГКЛ.
Селективный принцип кератопластики при КК технологически реализуют за счет удаления дистрофически измененной стромы роговицы и сохранения десцеметовой мембраны (ДМ) и заднего эпителия. Таким образом, основная задача хирургического вмешательства сводится к «выходу» на ДМ и ее последующее выделение. В 1989 г. М.М. Краснов и соавт. [35] впервые представили новую методику кератопластики при глубоких поражениях стромы роговицы, предусматривающую ее замещение до уровня ДМ и названную полной стромопластикой.
Основным достоинством операции является то, что интерфейс в зоне трансплантации образует интактные поверхности ДМ и стромы трансплантата. Сопоставимая по радикальности с СКП, операция обладает достоинствами и лишена основных недостатков послойной пересадки. Из предложенных впоследствии технических вариантов выделения ДМ, наибольшее распространение получил предложенный в 2002 г. М. Anwar и соавт. [36] принцип «big-bubble», предполагающий отслоение мембраны с помощью воздуха, введенного в глубокие слои стромы [37].
К основным недостаткам методики следует отнести отсутствие визуального контроля за отслоением ДМ в результате помутнения глубоких слоев стромы роговицы и возможность проникновения воздуха, препятствующего отслоению мембраны, в переднюю камеру через трабекулярную сеть.
Разработанная в НИИ глазных болезней новая модификация операции полной стромопластики роговицы с применением элемента вискоабляции исключает необходимость предварительного расслаивания и удаления передних слоев стромы роговицы по всей площади трансплантации и обеспечивает возможность визуально-контролируемого отслоения ДМ [38-40]. Основные отличия операции от известных методик заключаются в формировании локального доступа к ДМ с помощью алмазного бора и нагнетании в зону доступа с помощью специального инжектора окрашенного вископрепарата, обеспечивающего безопасное отслоение мембраны.
И в заключение - об эксимерлазерном методе лечения КК, который предполагает комбинированное применение фоторефракционной и фототерапевтической кератэктомии [41]. Предпосылками к разработке указанного метода явились, с одной стороны, возможность коррекции индуцированных КК рефракционных нарушений, а с другой - стабилизация процесса за счет известного феномена формирования в результате фотоабляции поверхностных субэпителиальных помутнений роговицы (хейза - от англ. haze). Согласно морфологическим исследованиям «... эквивалентом раннего хейза является сетевидное переплетение новообразованных коллагеновых волокон, заключенных в более обильный экстрацеллюлярный матрикс, инфильтрированный активированными фибробластами, ... постепенно зона фиброцеллюлярной активности трансформируется в обычную стромальную ткань» [42, 43]. Несмотря на теоретическое обоснование, методика до сих пор не получила клинического распространения, что в первую очередь можно объяснить привычными представлениями о порочности какого-либо уменьшения толщины роговицы при КК и отсутствием серьезной доказательной базы эффективности методики. Между тем следует признать потенциально перспективными исследования, касающиеся применения фотоабляции на ранних стадиях КК (выделено автором) с целью коррекции рефракционных нарушений и стабилизации процесса. Теоретически можно выделить следующие, необходимые для обоснованного применения методики, условия: 1) адекватная диагностика ранних проявлений КК; 2) начальный характер изменений формы и толщины роговицы.
Представленные методы в большинстве случаев обеспечивают возможность профилактики прогрессирования, коррекции и лечения КК. Перспективы повышения качества ранней диагностики и лечения связаны с детальным изучением патогенеза заболевания.