Применение озонотерапии в терапевтическом лечении осложнений при сквозной кератопластике на фоне розацеа-ассоциированного кератита

Розацеа относится к хроническим воспалительным дерматозам, характеризующимся поражением центрофациальных структур в виде эритемы, папуло-пустулезных элементов, а также сочетанным или изолированным поражением глаз [1]. Согласно рекомендациям Американского национального экспертного общественного комитета по розацеа (NRSEC, 2017), выделяют несколько фенотипов розацеа: эритематозно-телеангиэктатический, папуло-пустулезный, фиматозный и глазной [1, 2]. Распространенность розацеа в странах Европы колеблется от 1,5% до 10%, а на территории Российской Федерации составляет около 5%. Высокий риск развития заболевания характерен для фенотипов кожи 1 и 2 по Фитцпатрику, однако заболевание может также развиться у представителей азиатской и африканской рас [3]. Вероятно, тяжесть заболевания коррелирует с полом и возрастом пациента. Известно, что розацеа встречается примерно в 3 раза чаще у женщин, чем у мужчин, при этом более тяжело протекает у молодых мужчин [4].

Механизмы развития розацеа до сих пор остаются малоизученными. Особую роль в многофакторном патогенезе играет генетическая предрасположенность [5]. В литературных источниках обсуждаются варианты полиморфизмов генов ферментов, обладающих антиоксидантной активностью, например глутатион-S-трансферазы (GST), выполняющей конъюгацию генотоксических метаболитов с глутатионом. Показано, что нулевые генотипы GSTT1 и GSTM1 ассоциированы с повышенным риском не только розацеа, но и псориаза [6]. Изучен полиморфизм генов, кодирующих нуклеотиды молекул главного комплекса гистосовместимости HLA-DR и HLA-DQ, в частности доказано, что замена нуклеотида (SNP) rs763035 между генами, кодирующими HLA-DRA и BTNL2 (бутирофилин-подобный белок 2), также ассоциирована с риском развития розацеа [7].

Выделяют ряд возможных триггерных факторов, к которым относятся действие на организм высоких и реже низких температур, ультрафиолетового излучения короткого и среднего диапазона, стрессовых факторов, злоупотребление горячей, богатой экстрактивными веществами пищей и алкоголем. Предполагается участие микроорганизмов в ряде механизмов запуска системы врожденного иммунитета при розацеа: Bacillus oleronius, обнаруженной в клещах рода Demodex, эпидермального стафилококка, Helicobacter pylori [8].

Ряд исследований демонстрируют весомую роль иммунной системы в патогенезе заболевания [9]. У пациентов с розацеа описано генетически обусловленное повышение концентрации Toll-подобных рецепторов 2-го типа (TLR-2; CD282) и 4-го типа (TLR-4; CD284) в клетках кожи. Данные рецепторы обеспечивают распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов грамположительных бактерий. Также отмечается повышенная экспрессия антимикробного пептида кателицидина (LL-37) на клетках слезных желез, кожи и конъюнктивы, что указывает на вовлеченность механизмов врожденного иммунитета в патогенез заболевания [10—12]. Стимуляция TLR-2 и TLR-4 экзогенными стимулами привлекает в ткани тучные клетки, макрофаги, Т-хелперы, способствует активации ядерного транскрипционного фактора NF-κB в отношении секреции провоспалительных и регуляторных медиаторов (IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, TNF-β, ММР-2, ММР-9). Установлено участие спирального пептида LL-37, являющегося активной формой катионного антимикробного пептида CAP-18 и экспрессированного в эпителиальных клетках, моноцитах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, NK-клетках, как фактора, способствующего усилению хемотаксиса лейкоцитов и высвобождению провоспалительных медиаторов первого и второго порядка (IL-6, MMP-9, химаз, триптаз) в пораженных тканях [13—15]. Рядом исследований доказано, что тучные клетки играют ключевую роль в патогенезе розацеа, в том числе усиливая вазодилатацию и ангиогенез посредством продукции сосудистого фактора роста (VEGF) и фактора роста фибробластов (FGF) и способствуя миграции и пролиферации эндотелиальных клеток сосудов [16]. Кроме того, во время дегрануляции тучные клетки выделяют большое количество вазоактивного медиатора — гистамина, что приводит к формированию реактивных воспалительных изменений в тканях (боль, гиперемия, стаз, отек) [17].

Розацеа-ассоциированная патология структур органа зрения (офтальморозацеа) составляет от 10% до 50% в структуре общей заболеваемости розацеа. В 80% случаев офтальморозацеа клинические проявления имеют неспецифический характер и схожи с синдромом сухого глаза и блефарита [18]. Однако в наиболее тяжелых случаях отмечается повреждение фиброзной оболочки с развитием угрожающих органу зрения состояний. К патогномоничным признакам розацеа-кератита относятся персистирующий эпителиальный дефект и васкуляризация роговицы по лимбу с субэпителиальными инфильтратами, преимущественно в нижнем сегменте, часто в виде треугольника с основанием у лимба и вершиной, обращенной к центру роговицы. Розацеа-кератит может осложняться склеритом, краевой язвой и перфорацией роговицы, особенно на фоне бесконтрольного применения местных глюкокортикостероидов [18, 19].

В статье представлен клинический случай применения озонотерапии в терапевтическом лечении осложнений при сквозной кератопластике на фоне розацеа-ассоциированного кератита.

Пациент Б., 22 года, с 2014 г. находился на диспансерном наблюдении у дерматолога с диагнозом: розацеа, папуло-пустулезный подтип, средней степени тяжести. От пациента получено информированное добровольное согласие на публикацию случая его болезни. Была назначена базисная терапия в объеме: изотретиноин 16 мг в сут в течение 30 нед (курсовая доза 3360 мг), миноциклин 50 мг в сут в течение 6 нед (курсовая доза 2100 мг), бримонидин 0,5% гель для наружного применения 1 раз в сут в течение 6 нед. С сентября 2023 г. отмечал выраженные слезотечение, дискомфорт и покраснение левого глаза. Направлен на госпитализацию в Региональный офтальмологический центр ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница» (РОЦ ГБУЗ «ЧОКБ», Челябинск) по неотложным показаниям.

Офтальмологический анамнез. Отмечает снижение зрения на обоих глазах в течение последних 5 лет. В 2019 г. проходил стационарное лечение по поводу язвы роговицы обоих глаз, десцеметоцеле правого глаза. В сентябре 2019 г. проведена кератопластика с применением Alloplant (Всероссийский центр глазной и пластической хирургии, Уфа, регистрационный номер 056/003230 от 17.05.1993), блефарорафия на правом глазу. С ухудшением клинической картины на левом глазу в июне 2020 г. выполнена лечебная послойная кератопластика, блефарорафия. На момент поступления в РОЦ ГБУЗ «ЧОКБ» получал моксифлоксацин 0,5% по 1 капле 4 раза в день в течение 10 дней, декспантенол гель 5% 4 раза в день в течение 10 дней, цефазолин 1000 мг 2 раза в день парентерально в течение 10 дней.

Локальный статус. При поступлении отмечена папуло-пустулезная сыпь на лбу, щеках, подбородке. VIS OD = 0,1 Sph –3,0 D = 0,5; Tn OD = нормотонус, VIS OS = 0,02 н/к; Tn OS = гипотония. Правый глаз: роговица прозрачная по периферии, в парацентральной зоне горизонтальное васкуляризованное нежное рубцовое помутнение роговицы размером до 7,0×0,5 мм. Левый глаз: края век гиперемированы, утолщены, расширены протоки мейбомиевых желез; перикорнеальная инъекция; на роговице в оптическом центре язва до 4,0 мм в диаметре, достигающая десцеметовой оболочки; по наружному краю перфорация; в нижнем и носовом сегментах дугообразная васкуляризация; передняя камера в центре отсутствует, на периферии щелевидная; радужка подтянута к зоне перфорации роговицы, зрачок 2,0 мм, неправильной формы; хрусталик прозрачный, пигмент на передней капсуле; глубжележащие среды не просматриваются (рис. 1).

Рис. 1. Биомикроскопическая картина (интраоперационно): васкуляризация роговицы, язвенный дефект с перфорацией (белая стрелка).

На основании жалоб, анамнеза жизни, анамнеза заболевания и данных объективного осмотра поставлен диагноз МКБ-10: H16.0 Язва роговицы с перфорацией на фоне розацеа-кератита левого глаза. Рубцовое помутнение роговицы правого глаза.

20.10.2023 выполнена повторная сквозная кератопластика на левом глазу. Операция проводилась по стандартной методике с фиксацией трансплантата узловыми швами. В послеоперационном периоде назначены препараты, обладающие противовоспалительным, антибактериальным и репаративным свойством: дексаметазон 0,1% по 1 капле 6 раз в день с постепенной отменой в течение года, левофлоксацин 0,5% по 1 капле 4 раза в день до 30 дней, декспантенол 5% глазной гель 3 раза в день до 60 дней, ретинола пальмитат средство офтальмологическое 250 МЕ/г 2 раза в день до 30 дней.

Величина остроты зрения левого глаза в первые сутки после оперативного вмешательства составила 0,01, не поддавалась коррекции, внутриглазное давление приближено к норме. Биомикроскопическая картина демонстрирует минимальные проявления перикорнеальной инъекции, трансплантат прозрачный, фиксирован узловыми швами, края раны адаптированы, передняя камера восстановлена (рис. 2).

Рис. 2. Биомикроскопическая картина в 1-е сутки после операции. Трансплантат фиксирован узловыми швами, передняя камера восстановлена.

На 7-е сутки после операции максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) составила 0,2, внутриглазное давление пальпаторно нормальное, поверхность трансплантата эпителизирована (рис. 3). Пациент выписан из стационара с положительной динамикой. Базисная терапия, назначенная дерматологом, продолжена.

Рис. 3. Биомикроскпическая картина правого (а) и левого (б) глаза на момент выписки из стационара.

Через 7 мес (в мае 2024 г.) пациент повторно обращается в РОЦ ГБУЗ «ЧОКБ» с жалобами на снижение зрения на обоих глазах, светобоязнь, сухость, покраснение конъюнктивы. Из анамнеза: в начале мая 2024 г. пациент продолжительное время пребывал на солнце, получил большую дозу инсоляции.

При осмотре МКОЗ правого глаза составляет 0,4, левого — 0,1. При биомикроскопии роговица правого глаза прозрачная по периферии, в парацентральной зоне горизонтальное васкуляризованное нежное рубцовое помутнение роговицы размерами до 7,0×0,5 мм с появившимся локальным истончением, в центре которого визуализируется инфильтрат диаметром около 1,0 мм с нечеткими краями. На левом глазу выявлено усиление васкуляризации роговицы в верхнем сегменте и отек эпителия и стромы трансплантата (рис. 4). Выраженность инъекции оценивалась по 10-балльной шкале по прототипу цифровой рейтинговой шкалы Numerical Rating Scale (NRS) и составила 8 баллов. Оптическая когерентная томография (когерентный томограф Optopol Technology Revo NX, Польша; протоколы Radial и 3D) роговицы правого и левого глаза подтверждают данные объективного осмотра (см. рис. 4, г, д).

Рис. 4. Биомикроскопическая картина и оптическая когерентная томограмма переднего отрезка правого глаза (а, г): рубцовое помутнение роговицы с зоной локального истончения. Кожные покровы (б): папуло-пустулезная сыпь на коже лица, гиперемия, телеангиэктазии, утолщение краев век. Биомикроскопическая картина и оптическая когерентная томограмма переднего отрезка левого глаза (в, д): усиление неоваскуляризации, отек эпителия стромы трансплантата.

Назначено лечение:

— ежедневные инстилляции раствора дексаметазона 0,1% в оба глаза с кратностью до 8 раз в день с постепенным снижением;

— озонотерапия в виде субконъюнктивальных инъекций в оба глаза паралимбально в 4 точках по 0,5 мл озонированного физиологического раствора с концентрацией озона на выходе из озонатора от 2 до 3 мг/л, полученного на озонотерапевтической автоматической установке с деструктором озона УОТА-60-01 «Медозон» производства ООО «Медозон» (Россия) (регистрационное удостоверение №292/0699/96-5-27). Курс озонотерапии — 10 процедур, через день.

Уже на 10-е сутки терапии отмечено улучшение клинической картины в виде исчезновения явлений инфильтрации роговицы на правом глазу, купирования отека роговицы на левом глазу, а также выраженного снижения интенсивности субъективных проявлений — до 2 баллов по шкале NRS с последующей стабилизацией этого показателя при динамическом наблюдении на 60-е сутки (рис. 5).

Рис. 5. Биомикроскопическая картина (а) и оптическая когерентная томограмма (б) переднего отрезка левого глаза на 60-е сутки комплексной терапии и после частичного снятия швов.

Трансплантат прозрачный, эпителизация полная, васкуляризация умеренная.

На 60-е сутки наблюдения от начала комплексной терапии, включающей локальную озонотерапию, проявления комплекса неспецифических составляющих корнеального синдрома были минимальными.

Одним из ведущих звеньев мультифакторного патогенеза розацеа является нарушение процессов иммунного реагирования на микробные и немикробные антигены и активация иммуноопосредованных воспалительных путей в клетках кожи, роговицы, конъюнктивы [4, 7]. Активно обсуждаются вопросы полиморфизмов генов, напрямую или косвенно участвующих в реализации реакций врожденного иммунитета, нейротрофического обеспечения кожи при розацеа. Так, одиночная замена rs3733631 в гене, кодирующем тахикининовый рецептор 3 (TACR3), расположенный в непосредственной близости от гена TLR2, относящегося к группе Toll-подобных рецепторов клеток врожденного иммунитета, и точечная замена нуклеотида в гене нуклеотид-связывающего олигомеризующегося домена 2 (NOD2), относящегося также к группе внутриклеточных рецепторов, распознающих ассоциированные с патогенами паттерны (PAMP), способны вызывать каскад реакций клеток врожденного иммунитета, что указывает на роль последнего в патогенезе розацеа.

Несмотря на иммунную привилегию роговицы, отторжение трансплантата роговицы остается актуальной проблемой, и ключевую роль в данном процессе играет развитие хронического иммунозависимого микровоспаления в мукозассоциированной ткани региона глаза на фоне неоваскуляризации роговицы [20]. Ультрафиолетовое излучение (УФИ) является одним из наиболее актуальных провоцирующих факторов развития или обострения розацеа [21]. УФИ средневолнового диапазона (280—315 нм), неощутимое для глаз, способно поглощаться эпителием роговицы, вызывая ожог, клинически проявляющийся корнеальным синдромом. Альтерация кожи, тканей роговицы под действием УФИ приводит к активации клеток врожденного иммунитета, в частности тучных, макрофагов, фибробластов. На молекулярном уровне это сопровождается увеличением экспрессии фактора роста эндотелия сосудов и представителей семейства матриксных металлопротеиназ, в частности металлопротеиназы 1-го типа, участвующей в дегенеративных процессах дермального коллагена при розацеа. Одновременно с этим нарастает концентрация продуктов липопероксидации и окислительной деструкции белков, что отражает дисбаланс между про- и антиоксидантными системами клетки, а также стресс эндоплазматического ретикулума [11, 21]. Провоцирующие воспаление факторы, в том числе повышенная инсоляция, способны активировать ионные TRP-каналы нервных клеток (transient receptor potential cation channels), участвующие в регуляции воспалительных реакций посредством запуска MAPK-сигнальных путей — пути ERK (extracellular signal-regulated kinase), отвечающего на факторы роста, и сигнального пути p38, контролирующего внеклеточные стрессовые сигналы. В результате активации инфламмасом посредством передачи сигнала с TLR и запуска цитозольного адаптерного белка MyD88 реализуется процесс экспрессии генов, в частности ядерного фактора транскринпции NF-κB, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-18, IL-6, IL-8, прокаспазы-1, ряда хемокинов — CCL5, CXCL9, CXCL10, CXCL1 и матриксных металлопротеиназ (MMP) — MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-10, MMP-12, вазоактивных пептидов и факторов роста — VEGF, EGF в заинтересованных тканях кожи, трансплантата роговицы [18, 23].

Учитывая ключевую роль иммунозависимого воспаления в патогенезе розацеа, нами для лечения воспалительного процесса и предупреждения отторжения трансплантата роговицы в качестве одного из компонентов патогенетически обоснованного терапевтического воздействия была выбрана озонотерапия. Медицинский озон кроме ряда известных эффектов проявляет свойства модулятора выраженности окислительного стресса и воспаления и в терапевтических концентрациях оказывает понижающую регуляцию в отношении продукции провоспалительных цитокинов путем подавления активности ядерных транскрипционных факторов Nrf2, NF-κB и др. [24].

Дериваты озонолиза дозозависимо влияют на активность NF-κB в отношении синтеза IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, TGF-β, PDGF, в низких концентрациях подавляют активность провоспалительных генов.

Озон и его производные участвуют в регуляции редокс-статуса клетки за счет мобилизации эндогенной антиоксидантной системы через активацию в клетках ядерного фактора транскрипции Nrf2, модулирующего экспрессию генов антиоксидантов, ферментов детоксикации, регуляторов апоптоза: супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатионтрансферазы, каталазы, гемоксигеназы-1, НАДФ-квинон-оксидоредуктазы-1 (NQO-1), Bcl-2, Bcl-x, белков теплового шока (HSP) [24, 25].

Несмотря на значительные успехи в понимании механизмов развития розацеа, лечение офтальморозацеа остается серьезной междисциплинарной проблемой. Особого внимания в подборе терапии требуют пациенты, перенесшие сквозную кератопластику по поводу розацеа-ассоциированных кератитов, имеющие высокий риск отторжения трансплантата.

Учитывая мультифакториальность патогенеза розацеа с одной стороны и наличие полимодальных эффектов медицинского озона с другой, перспективным и патогенетически обоснованным представляется применение локальной или системной озонотерапии с использованием терапевтических доз озона в озонокислородной смеси в качестве одного из компонентов комплексного консервативного лечения. Кроме того, важную роль в успешном лечении при риске отторжения трансплантата играют раннее начало озонотерапии, приверженность пациента к лечению, максимальное исключение триггерных факторов и динамическое диспансерное наблюдение на протяжении всей жизни.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Кузнецов А.А., Быстров А.М., Давыдова Е.В.

Сбор и обработка материала: Быстров А.М., Сумина М.С.

Написание текста: Быстров А.М., Давыдова Е.В.

Редактирование: Давыдова Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.