Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости среди женщин как в России [1], так и во всем мире [2]. При выборе тактики лечения больных РМЖ руководствуются клиническими рекомендациями [3], учитывая в первую очередь стадию опухолевого процесса, гистологическую форму и молекулярно-биологический подтип опухоли. В то же время даже в однородных по этим критериям группах больных результаты лечения могут существенно различаться. Это диктует необходимость поиска дополнительных прогностических критериев для адекватной оценки агрессивности опухоли и повышения шансов на благоприятный исход заболевания у конкретной пациентки.

Известно, что хроническое воспаление является одним из факторов, способствующих возникновению и прогрессии злокачественных новообразований [4]. Состояние хронического воспаления способствует появлению мутаций, создает условия, стимулирующие пролиферацию клеток, неоангиогенез, инвазию опухоли и метастазирование [4]. Источником провоспалительных стимулов для опухолевых клеток могут служить системные воспалительные процессы, вызванные инфекцией, метаболическими или аутоиммунными нарушениями, а также патологические изменения, происходящие в непосредственном микроокружении опухоли. Выделение злокачественными клетками провоспалительных цитокинов, гипоксия, продукты деградации клеток — все это является триггером для поддержания вялотекущего локального воспалительного процесса в опухолевой ткани [4]. Медиаторы воспаления, поступая в кровоток, приводят к формированию системной воспалительной реакции (СВР), которая выражается увеличением содержания в крови белков острой фазы воспаления (в частности, С-реактивного белка) и цитокинов, а также изменением состава клеток периферической крови [5].

Изменения соотношения абсолютного количества в крови нейтрофилов, моноцитов, тромбоцитов и лимфоцитов (neutrophil-lymphocyte ratio, NLR; monocyte-lymphocyte ratio, MLR; platelet-lymphocyte ratio, PLR) рассматриваются как суррогатные маркеры СВР и связаны с прогнозом течения заболевания при опухолях различной локализации, в том числе при РМЖ. По данным многочисленных клинических исследований [6—11], гематологические индексы NLR, MLR и PLR, а также их комбинированные варианты (известные как SII, SIRI, PIV) при РМЖ достоверно коррелируют с безрецидивной и общей выживаемостью пациенток [6—11]. При этом прогностическая сила этих показателей может различаться для различных молекулярных подтипов опухолей и стадий опухолевого процесса, при применении вариантов лечебных тактик, у больных разного возраста [12—16]. Прямое сопоставление данных, полученных разными авторами, как правило, затруднено различиями исследуемых выборок больных по диагнозу и проводимому лечению, а также ограниченными данными подгруппового анализа. Это указывает на целесообразность сравнительной оценки прогностической значимости гематологических индексов в клинически однородных группах пациенток, однако число подобных исследований крайне мало. Обращает на себя внимание и то, что подавляющее большинство опубликованных работ по данной теме выполнено для больных РМЖ азиатских регионов (Китай, Корея, Япония). Вопрос о потенциальной клинической значимости гематологических индексов в российской популяции пациенток до сегодняшнего дня остается открытым.

Цель работы — оценить прогностическую значимость гематологических показателей СВР у больных РМЖ.

Принимая во внимание известную зависимость течения и исхода РМЖ от множества факторов, в том числе от клинической формы заболевания, молекулярно-биологического типа опухоли и вида лечения в ходе предварительного анализа, мы сформировали группы наблюдений, сходные по основным клиническим факторам риска, и здесь представляем результаты исследования у больных люминальным HER2-негативным РМЖ, у которых на первом этапе выполнялось оперативное вмешательство.

Материал и методы

Характеристика больных. Исследование выполнено ретроспективно, на основе анализа данных клинической документации больных РМЖ, проходивших обследование и лечение в отделении онкопластической хирургии с химиотерапией МНИОИ им. П.А. Герцена в 2013—2021 гг. Критерии включения пациенток: возраст 18 лет и старше; первичный РМЖ; гистологически подтвержденный РМЖ; люминальный HER2-негативный молекулярный подтип опухоли; локализованный или местно-распространенный опухолевый процесс по результатам дооперационного инструментального обследования; первый этап лечения — оперативное вмешательство; доступные данные общего анализа крови до начала лечения. Исключали больных, получавших неоадъювантное противоопухолевое лечение, имеющих аутоиммунные заболевания, иммунодефицит, дисфункцию печени или хронические заболевания почек, сопряженные с нарушением кроветворения.

В исследование включено 107 первичных больных РМЖ. Всем пациенткам до начала лечения выполнен стандартный комплекс обследования, верифицирован РМЖ и установлены клиническая стадия заболевания (по системе TNM, 8-е издание) и молекулярный подтип опухоли.

Возраст больных составлял от 38 до 83 лет (средний возраст 55±12 лет). В анализируемой выборке преобладали пациентки с IA- и IIA-стадиями заболевания (n=97, 90,7%), с размером первичного опухолевого узла 2 см и менее (T1; n=64, 59,8%), без метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0; n=90, 84,1%), с инфильтративно-протоковым раком (n=91, 85,0%), низкой и умеренной степенью дифференцировки опухоли (G1-G2; n=82, 76,6%), с люминальным B молекулярным подтипом опухоли (n=69, 64,5%).

На первом этапе 49 (45,8%) пациенткам была выполнена мастэктомия (в 83,7% случаев с одномоментной реконструкцией или пластикой молочной железы), 58 (54,2%) пациенткам — резекция молочной железы. У 43 (40,2%) больных оперативное вмешательство было дополнено радикальной лимфаденэктомией; у 64 (59,8%) пациенток с ранним РМЖ срочное цитологическое исследование сторожевых лимфатических узлов не выявило метастатического поражения. В 77,6% наблюдений больные в адъювантном режиме получали полихимотерапию (по схемам 4AC+4T/12P), дистанционную лучевую терапию или их сочетание. В последующем всем пациенткам была назначена гормонотерапия — антиэстрогены (тамоксифен) или ингибиторы ароматазы (летрозол или анастрозол).

В дальнейшем пациентки находились под активным динамическим наблюдением, в ходе которого у 18 (16,8%) больных выявлен возврат заболевания в сроки от 4 до 36 мес. (медиана 14 [7; 27] мес.) в виде отдаленных метастазов (n=16) или локорегионарного рецидива опухоли (n=2). У 9 больных возврат заболевания диагностирован в течение 1-го года наблюдения после начала лечения, у 4 больных — 2-го года, у 5 больных — на 3—4-м году наблюдения. Без признаков местного рецидива или опухолевой прогрессии от 12 до 73 мес. (медиана 22 [18; 29] мес.) наблюдались 89 пациенток. Сроки наблюдения в ремиссии у 48 больных составили от 12 до 22 мес., у 33 больных — от 24 до 32 мес., у 8 больных — 36 мес. и более.

Гематологические показатели. В рамках обследования до начала лечения всем больным выполнен общий анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой на автоматическом гематологическом анализаторе DXH-800 (Beckman Coulter, США). С использованием сведений об абсолютном количестве нейтрофилов (N), тромбоцитов (P), моноцитов (M) и лимфоцитов (L) рассчитаны гематологические индексы: NLR=N/L, PLR=P/L, MLR=M/L, SII=N·P/L и SIRI=N·M/L.

Статистический анализ. Совокупность количественных величин в группах характеризовали, рассчитывая медиану, 1-й и 3-й квартили (Q1 и Q3). Группы показателей сравнивали при помощи U-критерия Манна–Уитни для непрерывных переменных или критерия χ² Пирсона для категориальных переменных. Оптимальные дискриминационные уровни (ДУ) для предикторов, связанных с безрецидивной выживаемостью (БРВ), соответствующие лучшему сочетанию чувствительности и специфичности, определяли при анализе ROC-кривых. Кривые, отражающие БРВ, строили по методу Каплана–Мейера. Прогностическую силу показателей оценивали в модели пропорциональных рисков Кокса методами одно- и многовариантного регрессионного анализа. Расчеты статистических характеристик проводили с использованием программы SPSS Statistics 17.0 и прикладных возможностей MS Excel 2010.

Результаты

Группа больных РМЖ, наблюдавшихся без признаков рецидива заболевания (1-я группа), и группа пациенток, у которых в процессе наблюдения после завершения адъювантного лечения был выявлен локорегионарный рецидив опухоли или диагностированы отдаленные метастазы (2-я группа), не различались по возрасту, распределению по менопаузальному статусу и индексу массы тела (табл. 1). Во 2-й группе доля больных с большей распространенностью опухолевого процесса при первичном обращении (стадии IIB и III) была достоверно больше, чем в 1-й группе, причем эти отличия в первую очередь были связаны с частотой поражения регионарных лимфатических узлов (cN+), а не с бóльшим размером первичной опухоли (см. табл. 1). Группы 1-я и 2-я не различались по соотношению гистологических вариантов РМЖ, преобладающему молекулярному подтипу опухоли (люминальный A или B) и доле пролиферирующих опухолевых клеток (индекс Ki-67). Низкая степень дифференцировки РМЖ достоверно чаще встречалась во 2-й группе (см. табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных с ремиссией и рецидивом/прогрессией опухоли, n (%)

Примечания. ИМТ — индекс массы тела; cT и cN — клинические категории по системе TNM; РЛАЭ — радикальная лимфаденэктомия; БСЛУ — биопсия сторожевого лимфатического узла; ПХТ — полихимиотерапия; ДЛТ — дистанционная лучевая терапия; p — уровень значимости различий между группами: * — по критерию χ² Пирсона, ** — Манна–Уитни.

Больные в 1-й и 2-й группах и до начала лечения не различались по абсолютному количеству лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в периферической крови (табл. 2). Медиана абсолютного количества моноцитов у больных с рецидивом или прогрессией РМЖ была достоверно выше, чем у больных в ремиссии (см. табл. 2). В то же время у подавляющего числа больных в обеих группах (76,4% в 1-й группе и 83,3% во 2-й) этот показатель до начала лечения находился в пределах нормы. Низкое абсолютное количество лимфоцитов (absolute lymphocyte count, ALC менее 1,24^.10⁹/мл) наблюдалось у 33 (30,8%) пациенток. Медиана ALC у больных с рецидивом заболевания исходно была достоверно ниже, чем у пациенток в ремиссии. Лимфопения до начала лечения отмечена у большей части больных во 2-й группе (61,1%); у больных в ремиссии сниженное ALC исходно наблюдалось только в 24,7% случаев.

Таблица 2. Сравнительная характеристика гематологических показателей у больных гормонозависимым HER-2-негативным РМЖ в ремиссии и в группе с рецидивом/прогрессией опухоли

Медианы гематологических индексов, представляющих собой различные варианты соотношения абсолютного количества нейтрофилов, моноцитов или тромбоцитов к ALC, до начала лечения у больных с развившимся рецидивом/прогрессией РМЖ были достоверно выше, чем у больных, остающихся в ремиссии (см. табл. 2).

Анализ ROC-кривых для гематологических показателей продемонстрировал, что наилучшая классификация случаев в 1-й и 2-й группах достигается с использованием индексов MLR (AUC=0,777) и SIRI (AUC=0,789), а также ALC как самостоятельного параметра (AUC=0,762), табл. 3. С применением оптимальных ДУ, определенных по результатам ROC-анализа (см. табл. 3), больные были разделены на подгруппы с низким и высоким значением для каждого индекса.

Таблица 3. Дискриминационные уровни гематологических показателей, классифицирующие случаи рецидива/прогрессирования и ремиссии и величины площади под ROC-кривой

Примечание. ДУ — дискриминационный уровень; AUC — площадь под кривой.

Во 2-й группе повышенные значения всех пяти гематологических индексов до операции наблюдались у 8 (44,4%) пациенток, в 1-й группе — только у 5 (5,6%). Низкие значения всех расчетных показателей, не превышающие ДУ, во 2-й группе имелись у 3 (16,7%) больных, в 1-й группе — у 53 (59,6%).

Сопоставление величин гематологических показателей, характеристик больных и клинико-морфологических особенностей РМЖ показало, что сниженные значения ALC не коррелировали с возрастом, индексом массы тела (ИМТ) и менопаузальным статусом пациенток, стадией заболевания, размером опухоли и поражением регионарных лимфатических узлов, степенью дифференцировки и молекулярным подтипом опухоли. Повышенные значения гематологических индексов также не зависели от возраста, ИМТ и менопаузального статуса больных (данные не представлены).

Для индексов NLR, PLR, SII и SIRI корреляции с характеристиками опухолевого процесса, установленными до операции, были относительно слабыми и выявлены только в отношении отдельных клинических параметров. Так, NLR≥3,0, SII≥890 и SIRI≥1,35 достоверно чаще наблюдались при большей распространенности опухолевого процесса (уровень значимости различий между стадиями IIB — III и IA–IIA для NLR, SII и SIRI составил p=0,037, p=0,018 и p=0,018 соответственно). PLR≥220 и SII≥890 чаще встречались при большем размере первичного очага (уровни значимости различий случаев T1, T2 и T4 — p=0,040 и p=0,008 соответственно).

Показатель MLR отличался тем, что его повышенные значения с высоким уровнем достоверности коррелировали с поражением лимфатических узлов (N+ против N0; p=0,004) и, как следствие, — с более высокой стадией заболевания (стадии IIB и III против IA и IIA; p<0,001). Отмечено, что при анализе патоморфологических характеристик (pT и pN) достоверных корреляций, подобных описанным выше, не прослеживалось.

Значения всех индексов, превышающие ДУ, достоверно чаще встречались в случаях с низкой дифференцировкой опухоли (G1—2 против G3 для NLR, PLR, MLR, SII и SIRI: p=0,009, p=0,026, p<0,001, p=0,010 и p=0,003 соответственно).

Таким образом, в целом наиболее выраженная взаимосвязь с неблагоприятными факторами прогноза до начала лечения наблюдалась для индексов MLR и SIRI, в то время как NLR и PLR с высоким уровнем достоверности коррелировали только со степенью дифференцировки опухоли.

Анализ методом Каплана–Мейера выявил высокий уровень значимости различий кривых кумулятивной БРВ между группами больных, которые характеризуются высокими и низкими значениями гематологических индексов относительно ДУ (примеры для NLR, MLR и SIRI представлены на рисунке). Медианы БРВ в группах случаев, в которых показатели превышали или не превышали ДУ, для NLR и SIRI составили 31 и 59 мес. соответственно,+для MLR≥0,38—30 мес., для MLR<0,38 медиана не достигнута.

Кумулятивная безрецидивная выживаемость в подгруппах больных гормонозависимым HER-2-негативным РМЖ, различающихся по возрасту, клинической стадии заболевания, состоянию регионарных лимфатических узлов (cN) и распределению гематологических индексов относительно соответствующих дискриминационных уровней (представлены данные для NLR, MLR и SIRI).

Оценка предикторов рецидива/прогрессии опухоли в однофакторном анализе с применением регрессии Кокса (табл. 4) показала достоверно повышенный риск возврата заболевания у больных в возрасте старше 60 лет на время диагностики РМЖ, при местно-распространенном опухолевом процессе (IIB- и III-стадии), при низкой степени дифференцировки опухоли (G3), исходно сниженном ALC и при повышенных значениях NLR, PLR, MLR и SIRI до начала лечения.

Таблица 4. Однофакторный анализ предикторов рецидива/прогрессии опухоли у больных с гормонозависимым HER-2-негативным РМЖ

Примечание. vs — против.

В многофакторном регрессионном анализе Кокса независимыми предикторами рецидива/прогрессии опухоли являлись: NLR (HR=6,3 [2,2—17,5]; p=0,0005); возраст пациенток 60 лет и старше (HR=5,0 [1,7—15,1]; p=0,004); наличие поражения регионарных лимфатических узлов по данным дооперационного обследования (HR=4,1 [1,6—10,8]; p=0,004).

Величина AUC, полученная при классификации случаев с использованием сочетания двух параметров, возраст 60 лет и старше и/или cN+ составила 0,750 (0,625—0,876); p=0,001. AUC для модели, включающей указанные клинические факторы и NLR≥3,0, достигла 0,880 (0,816—0,945); p<0,0001.

Обсуждение

В ходе исследования установлена достоверная корреляция между повышенными значениями основных и комбинированных гематологических индексов (NLR, PLR, MLR, SII и SIRI) и возвратом заболевания у больных с люминальным HER2-негативным РМЖ, получавших адъювантное лечение. В анализируемой выборке у большинства больных во 2-й группе (рецидив/прогрессия) абсолютное количество лимфоцитов до начала лечения было сниженным относительно нормы, в то время как абсолютные показатели других клеток периферической крови находились в пределах референсных значений. Очевидно, что это и обусловило общую тенденцию к повышенным значениям всех пяти индексов, формула для расчета которых включает ALC в качестве знаменателя. Известно, что относительная лимфоцитопения является неблагоприятным фактором прогноза при злокачественных опухолях различной локализации, в том числе при РМЖ [17]. В сочетании с гематологическими индексами при РМЖ данный фактор рассматривается редко, в ряде исследований [18—20] авторы не находят достоверной связи между лимфоцитопенией и выживаемостью пациенток, однако в других работах [21, 22] подобная корреляция обоснована достаточно убедительно. Полученные результаты демонстрируют связь между низким показателем ALC до начала лечения и неблагоприятным прогнозом заболевания у больных с люминальным РМЖ, которым выполнялась адъювантная противоопухолевая терапия, и наличие у пациентки лимфоцитопении может являться поводом для расчета дополнительных прогностических параметров. При этом прогностическая сила гематологических индексов в данной группе больных выше, чем при использовании ALC.

В литературе результаты оценки прогностической значимости гематологических индексов у больных РМЖ с I–III стадиями заболевания, получавших адъювантное лечение, представлены относительно небольшим количеством публикаций. В исследованиях [23—25], включающих все молекулярные подтипы опухоли, NLR и PLR как независимые параметры достоверно коррелируют с прогрессией РМЖ. У больных гормонозависимым РМЖ одни авторы [26] не находят связи NLR и PLR с прогнозом у пациенток, другие [18] подтверждают эту взаимосвязь для всех трех основных индексов (NLR, PLR и LMR), но прогностическая сила показателей достаточно слаба; третьи [14] демонстрируют удовлетворительные результаты для NLR, PLR и LMR в отношении как локорегионарных рецидивов, так и отдаленных метастазов.

Как правило, сравнительная оценка гематологических индексов приводит к выделению из их числа показателей, которые позволяют наилучшим образом стратифицировать пациенток по исходу заболевания [12, 14, 15], что во многом, по-видимому, определяется клиническими особенностями выборки пациентов. В нашем исследовании у больных гормонозависимым HER2-негативным РМЖ показатель NLR подтвердил себя как наиболее надежный критерий прогностической оценки в сочетании с клинико-морфологическими факторами прогноза. Полученные результаты у нас в целом согласуются с данными M. Truffi и соавт. [14], которые сравнивали NLR, PLR и LMR в аналогичной группе пациенток.

Многофакторный анализ в нашей группе больных РМЖ в качестве значимых независимых факторов прогрессии заболевания выделил поражение регионарных лимфатических узлов и возраст пациенток старше 60 лет. Сочетание NLR с этими характеристиками позволило существенно улучшить стратификацию случаев возврата заболевания и ремиссии (AUC= 0,880; p<0,0001). Полученные результаты являются предпосылкой к продолжению набора материала и наблюдения за пациентками с целью совершенствования прогностической модели.

Заключение

Ретроспективный анализ подтверждает, что исходно повышенные относительно установленного дискриминационного уровня значения гематологических индексов NLR, PLR, MLR, SII и SIRI у больных с гормонозависимым HER2-негативным РМЖ, получающих адъювантную терапию, ассоциированы с возвратом заболевания после завершения лечения. Величины NLR, MLR и SIRI целесообразно учитывать в качестве дополнительных факторов прогноза при выборе тактики лечения в данной группе больных.

Участие авторов

Разработка концепции и дизайна исследования — Сергеева Н.С., Кармакова Т.А.

Отбор больных — Поляк М.А., Трошенков Е.А.

Сбор и анализ данных — Поляк М.А., Кармакова Т.А., Алентов И.И.

Статистическая обработка данных — Поляк М.А., Кармакова Т.А.

Написание текста — Поляк М.А., Кармакова Т.А., Сергеева Н.С.

Редактирование текста — Трошенков Е.А.

Утверждение окончательной версии статьи — Каприн А.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.