Рак молочной железы (РМЖ) с тройным негативным молекулярным профилем в сравнении с другими типами характеризуется наличием особых и довольно серьезных проблем в аспекте клинического ведения пациенток. Во-первых, это обусловлено тем, что опухоли, имеющие подобный статус, часто не реагируют на рутинную таргетную терапию и для них в лечении на сегодняшний день существует лишь минимальное количество препаратов. Во-вторых, нередкими являются случаи тройного негативного РМЖ (ТНРМЖ), диагностируемые уже на фоне обширного метастатического процесса, в которых подтверждение гистогенетической принадлежности метастазов к ткани молочной железы представляет сложную задачу вследствие низкой чувствительности подобных карцином к специфическим органным маркерам [1—3]. Обладая наиболее агрессивными биологическими свойствами, такие новообразования зачастую имеют высокую степень злокачественности (high grade) и значимо более высокие значения индекса пролиферативной активности Ki-67. Подобные характеристики, учитывая ограничения в выборе лечения и наличие повышенного риска развития лекарственной резистентности, определяют для них худший прогноз среди всех молекулярно-генетических субтипов РМЖ [4—6]. В связи с этим исследования и поиск новых клинических, морфологических и молекулярно-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать прогрессию заболевания или же определять карциномы молочной железы, характеризующиеся наличием признаков развития резистентности опухоли к химиотерапии, остаются актуальными и на сегодняшний день.

Известно, что около 40—50% от всех случаев ТНРМЖ в результате курсов неоадъювантной химиотерапии характеризуется достижением полного патоморфологического регресса первичной опухоли (pathological complete response; pCR), что в свою очередь определяет благоприятный прогноз заболевания. Соответственно в других (также около 50%) случаях карциномы с тройным негативным профилем не отвечают на химиотерапию и проявляют стойкую лекарственную устойчивость, такие опухоли более агрессивные, имеют наибольшую частоту рецидивов и высокий риск развития метастазов. Для подобной группы пациентов вопрос поиска потенциальных предиктивных маркеров и новых терапевтических способов остается нерешенным. Имеющиеся в источниках литературы результаты научных исследований показывают, что в настоящий момент наиболее широко изучаемыми и распространенными предиктивными маркерами, ассоциированными с pCR при ТНРМЖ, являются Ki-67, PD-L1 (Programmed cell death protein ligand1), TILs (Tumor-Infiltrating lymphocytes), особенно CD8+ T-клетки, В этом аспекте, кроме того, необходимо отметить исключительную роль опухолевого микроокружения, изучение которого в эру иммунотерапии рака приобрело особую актуальность [7].

Мы провели обзор литературы в рамках обозначенной проблемы, проанализировали доступные публикации преимущественно за последние 10 лет, на основе которых выделили маркеры, которые могут представлять определенный интерес в плане возможности их изучения с точки зрения прогноза при ТНРМЖ. Настоящий обзор отражает данные анализа имеющихся в открытом доступе результатов научных исследований, посвященных потенциально перспективным прогностическим маркерам IDO1, DCLK1 и FOXC1, описано их значение при РМЖ, в том числе при ТНРМЖ. Среди указанных маркеров наиболее изученным является IDO1, меньшее количество публикаций посвящено изучению DCLK1 и FOXC1.

IDO1 (Indoleamine 2,3-dioxygenase 1) представляет собой внутриклеточный цитозольный фермент, который кодируется геном IDO1, инициирует и принимает непосредственное участие в ограниченном по скорости процессе окислительного катаболизма триптофана (оптически изомерная L-форма триптофана) до N-формил-l-кинуренина, последний под воздействием формамидаз быстро превращается в кинуренин, энзим является важным регулятором метаболизма аминокислот [8—12].

В условиях физиологии IDO1 выступает в качестве крайне важного регулятора врожденного иммунитета. У здоровых детей после рождения фермент, ослабляя и подавляя иммунный ответ за счет истощения триптофана и накопления иммуносупрессивного катаболита кинуренина, способствует толерантности, а в период беременности IDO1 секретируется клетками трофобласта плаценты и осуществляет функцию защиты плода от T-лимфоцитов матери, предотвращая тем самым возможность его аллогенного отторжения [9, 13, 14]. Важно отметить, что изначально с позиций биологического значения IDO1 особое внимание было сосредоточено на наличии у него «антимикробного эффекта» при инфекционных заболеваниях различной этиологии [15, 16].

IDO1 активируется разнообразными воспалительными молекулами, к числу которых относятся цитокин интерферон гамма (IFN-γ), фактор некроза опухоли α (TNF-α), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), простагландин E2 (PGE2) и молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами и повреждениями, процесс опосредуется через канонический и неканонический NF-kB и JAK-STAT сигнальные пути [12, 17—20]. Функция и экспрессия IDO1 регулируются посредством разных восходящих сигнальных путей, среди которых RAS-PKC (RAS-protein kinase C), Kit, а также указанные ядерный транскрипционный фактор NF-kB и Янус-киназный сигнальный активатор транскрипции JAK-STAT [10].

У взрослого человека в норме IDO1 не экспрессируется в большинстве тканей, однако известно, что для опухолевых клеток многих карцином, а также для стромальных и иммунных клеток опухолевого микроокружения наличие экспрессии маркера является существенно важным признаком [8—11, 21]. При изучении тканевых образцов разнообразных карцином V.Vigneron и соавт. [21] определили 3 наиболее часто встречаемых паттерна клеточной экспрессии данного маркера в клетках опухоли, интерстиция в участках опухолевой стромы, имеющих большое количество лимфоцитов, а также экспрессию в эндотелиальных клетках. В литературе [10, 22] имеются данные, что маркер может быть связан с процессами васкуляризации и ассоциирован с неоангиогенезом в опухоли, в частности такие результаты описаны при РМЖ.

Изучение молекулярных характеристик IDO1 представляет интерес с точки зрения опухолевого иммунитета, так как маркер является одним из нескольких белков иммунных контрольных точек, участвующих в процессе «ускользания» опухоли от клеток иммунной системы. Отмечается, что активация пути IDO1 блокирует процесс дифференцировки, приводит к остановке клеточного цикла и функциональной анергии эффекторных Т-клеток, способствует дифференцировке регуляторных Т-клеток de novo и стимулирует активацию зрелых регуляторных Т-клеток [9, 23]. Блокаду иммуноингибирующего пути IDO1 обозначают как новую формирующуюся возможность в период иммунотерапии рака, что логично вызывает интерес в отношении изучения вероятных ингибиторов данного молекулярного маркера [24, 25].

Особенности экспрессии IDO1 на сегодняшний день исследуют при злокачественных новообразованиях различных локализаций, в частности, при гепатоцеллюлярной карциноме [26], карциномах пищевода и яичников [27, 28], раке мочевого пузыря [29] и желудка [30]. Результаты подобных работ показывают, что в большинстве карцином высокая экспрессия маркера IDO1 коррелирует с плохой выживаемостью пациентов и соответственно определяет неблагоприятный прогноз [10, 31].

Прогностическое значение IDO1 при ТНРМЖ. В литературе [32] представлены результаты изучения экспрессии IDO1, ее особенностей и выявленных с ней закономерностей в том числе при РМЖ, описывают наличие строгой корреляции между экспрессией маркера и плохим прогнозом при данных карциномах, делая акцент на более высоких значениях экспрессии в случаях ТНРМЖ. Обзор данных литературы показал, что основное значение маркера при РМЖ аналогично объясняют с позиций наличия у него свойств, приводящих к состоянию иммуносупрессии стромального микроокружения и влияющих на процесс ингибирования противоопухолевой активности, за счет этих составляющих IDO1 определяют как новую и перспективную мишень в иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (checkpoint inhibitors). В этом аспекте в большинстве исследований экспрессию и значение маркера при карциномах молочной железы обсуждают в сочетании с оценкой экспрессии PD-1 и PD-L1 [5, 33], отмечая наличие высокой экспрессии IDO1 и PD-L1 в случаях ТНРМЖ [11].

J.L. Wei и соавт. [34] в своей работе высказали предположение, что при ТНРМЖ наличие гиперэкспрессии фермента GCH1 (GTP cyclohydrolase 1) сопровождается метаболическими изменениями триптофана с нарушением регуляции IDO1 и как следствие приводит к состоянию иммуносупрессии в опухолевом микроокружении, при этом отмечается повышение ответа опухоли на анти-PD-1-иммунотерапию. Данный механизм объясняют тем, что IDO1 частично вследствие истощения триптофана и/или накопления кинуренина может индуцировать анергию CD4+ Т-клеток и приводить к дифференцировке и активации Tregs.

IDO1 является одним из наиболее высоко экспрессируемых генов при базальноподобном иммуноактивированном субтипе ТНРМЖ [9]. S. Kim и соавт. [9] в своей работе при изучении образцов тканей (n=200) ТНРМЖ показали, что IDO1+ карциномы молочной железы характеризовались меньшими размерами первичной опухоли (p=0,012) и более высокой плотностью лимфоцитарной инфильтрации стромы (p<0,001), с прогнозом заболевания взаимосвязи выявлено не было. В этом исследовании позитивная экспрессия IDO1 была определена в 37% случаев ТНРМЖ, статистически значимо чаще такие опухоли имели базальноподобный фенотип (p=0,026), связи между статусом IDO1+ и показателями безрецидивной и общей выживаемости обнаружено не было (случай считали позитивным при наличии экспрессии маркера более чем в 10% опухолевых клеток; более 10% cut-off value).

F. Sanuki и соавт. [5] в своем исследовании представили данные о том, что экспрессия IDO1 и PD-L1 в опухоли при ТНРМЖ ассоциирована с лучшим прогнозом по показателям выживаемости, подобные карциномы авторы описывали как более иммуногенные. В работе J.M. Carter и соавт. [33] при изучении случаев ТНРМЖ показано, что IDO1 в значительной степени ассоциирован с длительной безрецидивной выживаемостью, при этом взаимодействия IDO1 и PD-L1 были также определены как имеющие особый потенциал с позиции перспективных подходов к терапии.

DCLKs (Doublecortin-like protein kinases) — даблкортиноподобные протеиновые киназы представляют семейство белков, ассоциированных с микротрубочками, их первичная структура состоит из 3 функциональных доменов: N-концевой даблкортиноподобный домен, серинобогащенный промежуточный домен и С-концевой протеинкиназный серин-треониновый домен, высокогомологичный кальций (Ca)²⁺/кальмодулинзависимой киназе [35]. Экспрессия DCLK является характерной преимущественно для ткани головного мозга, обнаруживается в разных структурах, варьирует в зависимости от конкретной локализации, высокая экспрессия маркера является специфичной для участков активного нейрогенеза в мозжечке, неокортексе, особое значение белок имеет в процессах митотического деления клеток [36], принимает участие в полимеризации тубулина со стабилизацией микротрубочек, что определяет миграцию нейрональных клеток при формировании и развитии мозга [37]. Указанные протеиновые киназы считаются мало изученными на сегодняшний день, среди них выделяют 3 паралога — DCLK1, DCLK2 и DCLK3.

Значение DCLK3 и вероятность наличия у него нейропротективного свойства были описаны L. Galvan и соавт. [38] при изучении нейродегенеративных процессов, в частности, при болезни Гентингтона. N.Q. Liu соавт. [39] в своей работе, посвященной изучению роли DCLK3 при колоректальном раке, отметили, что маркер может выступать как онкогенный фактор при данных карциномах. В публикации J. Cheng и соавт. [40] представлены результаты исследования роли DCLK3 при раке желудка, авторы указывают на то, что белок определяет более худший прогноз у таких пациентов. Однако статьи, касающиеся изучения DCLK3, крайне малочисленны, и маркер называют «dark» киназой («темная» киназа), поскольку данные относительно ее значения и функции остаются неясными до сих пор [41].

Паралоги DCLK2 и DCLK1 семейства даблкортиноподобных киназ являются высоко гомологичными друг другу [38]. DCLK2 представляет собой также наименее изученный белок этого семейства, обзор литературы позволил найти немногочисленные работы, касающиеся исследования вопроса его возможной роли, в том числе при онкологических процессах. T.M. Barrow и соавт. [42] описали выявленную связь между высокой экспрессией генов DCLK2 и низкими показателями выживаемости пациентов при хроническом лимфоцитарном лейкозе. L. Hu и соавт. [43] на основании результатов экспериментального изучения молекулярно-биологических механизмов онкогенеза светлоклеточной карциномы почки предприняли попытку выявить свойства, определяющие возможность ее потенциального применения в качестве терапевтической мишени. Y. He и соавт. [44] в работе, посвященной анализу роли маркера при РМЖ, показали, что определяемая в опухолевых клетках высокая экспрессия белка DCLK2 ассоциирована с плохим прогнозом, также описаны особенности киназы, влияющие на скорость процессов эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), инвазии, миграции клеток карциномы, и специфические черты метастатической диссеминации.

Наиболее изученным представителем семейства DCLK киназ является белок DCLK1, который кодируется у человека геном DCLK1. Первые публикации, в которых белок DCLK1 был описан как маркер стволовых гастроинтестинальных клеток с экспрессией в эпителии слизистой оболочки желудка и кишки, представили M. Giannakis и соавт. в 2006 г. [45], позже стали рассматривать киназу как молекулярно-биологический маркер злокачественных онкологических заболеваний [46]. Этот факт был обусловлен вновь появляющимися данными, позволяющими говорить, что белок связан с туморогенезом и прогрессией злокачественных опухолей разных локализаций, и уже общеизвестно о его гиперэкспрессии во многих типах опухолевых клеток [35, 46].

Первоначально и наиболее широко такая обозначенная роль DCLK1 стала целью изучения при колоректальном раке. В исследованиях A. Gzil и соавт. и E. Kalantari и соавт. [47, 48] представлены результаты, касающиеся наличия связи между высокой экспрессией белка и более агрессивным биологическим поведением опухоли в отношении ее инвазивных свойств, определяющих худшие показатели выживаемости пациентов с карциномой кишечника. Кроме того, E.Kalantari и соавт. [49] получены данные, определившие, что уровень экспрессии DCLK1 значимо выше в опухолях более поздней стадии и с низкой степенью дифференцировки (p<0,001 и p=0,02 соответственно).

В литературе [50] представлены публикации, в которых роль DCLK1 исследована при раке легкого, в частности, обнаружено, что повышение регуляции маркера определяет у пациентов плохой прогноз, а его высокая экспрессия способствует развитию резистентности к цисплатину [51], а также к EGFR-ингибиторам тирозинкиназы (EGFR-TKI) в случаях аденокарциномы данной локализации [52].

X. Wu и соавт. [53] при изучении карцином желудка и толстой кишки указывают, что DCLK1 может быть связан с функциональной регуляцией опухолевого микроокружения, и определяют белок как регулятор иммунного ответа II типа. Авторы обозначают наличие особой взаимосвязи DCLK1 с инфильтрацией опухоли многими типами иммунных клеток, в частности, это касается опухолеассоциированных макрофагов (TAMs; Tumour-associated Macrophages) и регуляторных Т-клеток (Treg; T-cell regulator). Высказывается предположение, что DCLK1 может оказывать влияние и способствовать опосредованному через TAMs ингибированию CD8+ Т-клеток, это может указывать на потенциальную возможность подобных механизмов опухолевого микроокружения усиливать рост злокачественного новообразования.

Прогностическое значение DCLK1 при ТНРМЖ. Роль и значение белка DCLK1 в качестве прогностического маркера и потенциально возможной терапевтической мишени были исследованы в том числе при РМЖ, но подобные публикации малочисленны, и, вероятно, в связи с этим представленные в них результаты являются не всегда однозначными.

В работе Yo-Hong Liu и соавт. [54] при изучении большого числа случаев инвазивного РМЖ (n=1121) с использованием метода иммуногистохимии показано, что высокая экспрессия DCLK1 коррелирует с низким гистологическим грэйдом (low grade; p<0,001), отсутствием некрозов (p=0,005), фокусов фиброза (p=0,045) и лимфоваскулярной инвазии (p=0,004), а также с низкой pN-стадией (p=0,002), определена корреляция маркера с экспрессией рецепторов андрогенов (AR; p=0,010) и независимая значимая корреляция с нейроэндокринными маркерами (p≤0,019). В исследуемой когорте 13,7% карцином молочной железы (n=153) имели тройной негативный профиль, среди них 17% характеризовались позитивной экспрессией DCLK1. В заключение авторы отметили, что экспрессия маркера отличается при разных молекулярных субтипах РМЖ со значительным преобладанием в люминальных опухолях (p<0,001). На основании полученных результатов была высказана мысль об отсутствии взаимосвязи экспрессии белка DCLK1 с признаками стволовых клеток и агрессивным поведением опухоли, при этом описана отрицательная корреляция как с базальными маркерами (c-kit и CK5/6), так и с маркерами ЭМП (p-cadherin).

Данные других источников литературы указывают, что высокая экспрессия DCLK1 имеет взаимосвязь с прогрессией заболевания и показателями выживаемости в случаях базальноподобных карцином молочной железы, ассоциирована с клинической стадией, со степенью дифференцировки, с наличием метастазов в лимфатических узлах и отдаленных органах, и это определяет DCLK1 как фактор неблагоприятного прогноза РМЖ с базальноподобным фенотипом [55]. Y.L. Wang и соавт. [56] в своей публикации показали подобные результаты в отношении высокой экспрессии DCLK1 и более поздней стадии процесса с худшим прогнозом при РМЖ.

H. Liu и соавт. [57] представили данные собственных исследований, в которых показали, что DCLK1 при РМЖ может способствовать метастазированию посредством стимулирования внутриклеточного сигнального пути MAPK/ERK (mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase) с последующим повышением регуляции молекулы MT1-MMP (membrane type1-matrix metalloproteinase), эти процессы приводят к снижению экспрессии эпителиальных маркеров и усиливают экспрессию виментина. При сопоставлении случаев с высокими и низкими значениями экспрессии DCLK1 в опухолевых клетках были обнаружены более плохие показатели выживаемости в первой группе.

Heshu Liu и соавт. [58] в своем исследовании с использованием специфических клеточных линий, в частности линий ТНРМЖ человека (BT549, MDA-MB-468), показали, что DCLK1 имеет особое значение в сохранении и поддержании свойств стволовых опухолевых клеток, способствует метастазированию и снижает в иммунном опухолевом микроокружении инфильтрацию клеток CD8⁺ с сопутствующей резистентностью к препаратам химиотерапии и ингибиторам иммунных контрольных точек. Авторы работы отмечают, что активация IL-6/STAT3 пути имеет важное место в DCLK1-опосредованной прогрессии карциномы, и делают вывод, что в случаях ТНРМЖ с высокой экспрессией маркера выбор данного пути в качестве «мишени» для DCLK1-ингибитора может быть многообещающей стратегией в терапии. H. Liu и соавт. [58] отметили также, что высокая экспрессия DCLK1 является характерной для карцином мезенхимального субтипа ТНРМЖ.

В одной из последних публикаций 2024 г. при изучении вопроса субтипирования ТНРМЖ в соответствии с молекулярной классификацией ТНРМЖ B.D. Lehmann (2016) коллектив авторов во главе с H. Hu и соавт. [3] предложили использовать DCLK1 для определения опухолей мезенхимального субтипа методом иммуногистохимии, идентифицируя их исключительно как DCLK1+ на основании наличия позитивной экспрессии маркера в клетках (пороговое значение DCLK1+ 10% и более опухолевых клеток). Молекулярный профиль мезенхимального субтипа ТНРМЖ соответствовал AR^-FOXC1^-DCLK1⁺CD8TILlow, в данной группе (n=123) количество подобных случаев соответствовало значению 11,2%. Было выявлено, что такие карциномы характеризуются наибольшими размерами опухоли и более выраженной лимфоваскулярной инвазией (p=0,027). Таким образом, обзор литературы позволяет говорить о потенциально особой роли DCLK1 в процессах опухолевого роста и ЭМП, о возможном его ключевом значении в стромальном иммунном микроокружении и механизмах развития лекарственной резистентности. Белок рассматривают как особый молекулярный маркер и «целевой объект» в вопросах разрабатываемых терапевтических стратегий при карциномах различных локализаций.

FOXC1 (Forkhead box transcription factor C1) — транскрипционный фактор — член семейства эволюционно высоко консервативных белков транскрипционных факторов forkhead box (FOX), имеющих общий ДНК-связывающий домен из 110 аминокислот, который и называют «forkhead box», или «winged-helix» домен (домен «крылатой спирали») [59, 60]. Среди других членов данного семейства белок FOXC1 отличается наличием важных функций, определяющих его роль не только в условиях физиологических процессов, но и при патологических состояниях [61]. FOXC1 имеет особое значение в формировании и развитии органов в период эмбриогенеза [60, 62]. Белок FOXC1 кодируется геном FOXC1, который состоит из одного экзона с локализацией на хромосоме 6p25 и является важнейшим компонентом мезодермы, нервного гребня, ему отводится ведущая позиция в развитии структур глаза, по этой причине его изучение нередко связано с синдромом Аксенфельд Ригера (Axenfeld Rieger syndrome), также FOXC1 ассоциирован с мальформацией Денди–Уокера (Dandy–Walker malformation) [59].

Данные имеющихся в доступе научных публикаций последних лет указывают на наличие особой роли FOXC1 в механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии, в рамках которых авторы исследований обсуждают значение белка в таких биологических процессах, как пролиферация клеток, апоптоз, миграция, инвазия и метастазирование, а также в формировании лекарственной устойчивости [61, 63, 64]. В источниках литературы [61] отмечается, что высокая экспрессия FOXC1 при злокачественных опухолях разных локализаций ассоциирована с плохим прогнозом.

Прогностическое значение FOXC1 при ТНРМЖ. Взаимосвязь высокой экспрессии FOXC1 с плохим прогнозом заболевания описана в том числе для РМЖ, такая характеристика является отличительной и даже эксклюзивной для базальноподобных опухолей молочной железы [61, 65, 66]. T.W. Jensen и соавт. [67] при исследовании экспрессии FOXC1 в случаях РМЖ определили его как надежный диагностический биомаркер базальноподобных новообразований. Известно также, что базальноподобные карциномы данной локализации традиционно имеют тройной негативный молекулярный фенотип, такие закономерности стали основой для идентификации FOXC1 в качестве наиболее чувствительного маркера базальноподобного субтипа ТНРМЖ [59, 66].

P.S. Ray и соавт. [68] в ретроспективном исследовании показали наличие высокой прогностической значимости белка FOXC1 при исследовании карцином молочной железы, имеющих базальноподобный тройной негативный статус при исследовании методом иммуногистохимии. В работе было отмечено, что экспрессия маркера является значимым предиктором общей выживаемости, выявлена также корреляция экспрессии белка с более молодым возрастом пациенток. M. Li и соавт. [64] в своей работе, посвященной FOXC1, описали белок в качестве специфического маркера в диагностике и молекулярной классификации случаев ТНРМЖ, при этом исследователи указали, что его экспрессия имеет негативную корреляцию с апокриновыми признаками и в значительной степени ассоциирована с более агрессивным фенотипом.

При поиске и анализе результатов исследований в рамках темы обзора среди научных публикаций были выделены две работы, в которых авторы рассматривали панель маркеров, позволяющих идентифицировать иммуногистохимически представленные в молекулярной классификации B.D. Lehmann субтипы ТНРМЖ. S. Zhao и соавт. [69] при изучении клинических аспектов течения и молекулярных основ разных субтипов карцином молочной железы с тройным негативным профилем для их определения применяли комбинацию антител, среди которых были FOXC1, а также рецепторы андрогенов (AR), CD8 и DCLK1. Различные сочетания позитивной и/или негативной экспрессии маркеров позволяли отнести случай к одному из субтипов ТНРМЖ либо определить опухоль как неклассифицированный вариант. В этом исследовании FOXC1 и его позитивная экспрессия аналогичным образом были идентификатором базальноподобного иммуносупрессивного субтипа (AR-CD8-FOXC1+), карциномы характеризовались высокой экспрессией VEGF (vascular endothelial growth factor) и были ассоциированы с опухолевым ангиогенезом и плохим прогнозом. В соответствии с представленными результатами авторы в заключении работы предположили, что такие новообразования молочной железы могут быть чувствительными к ингибиторам ангиогенеза. В другом исследовании коллектив во главе с S. Kim и соавт. [70] также выбрали FOXC1 для идентификации опухолей ТНРМЖ, имеющих базальноподобный иммуносупрессивный фенотип, результаты показали, что карциномы с таким молекулярным профилем ассоциированы с большими размерами первичного опухолевого узла и низкой плотностью стромальных TILs. Данные характеристики опухолей, относящихся к базальноподобному иммуносупрессивному субтипу, определяли в этих случаях более худший прогноз среди всех других субтипов ТНРМЖ.

Необходимо отметить, что анализ источников литературы [67] позволил обнаружить данные, в которых экспрессию FOXC1 при РМЖ определяют в качестве предиктора развития метастазов в головном мозге. Y. Jin и соавт. [66] при обзоре публикаций, касающихся изучения особенностей маркера в его связи с различными клиническими аспектами РМЖ, аналогично описали выявленную связь между экспрессией FOXC1 и метастатическим поражением головного мозга, кроме того, отметили наличие ассоциации и с более коротким периодом выживаемости пациенток без метастазов. Аналогично представлены данные о наличии положительной корреляции при РМЖ между экспрессией белка и метастазами в легких.

Таким образом, исследование особенностей маркера FOXC1 в качестве предиктора течения заболевания и прогностического фактора при РМЖ, в частности, при его тройном негативном профиле, представляют определенный интерес. Важно отметить, что анализ научных публикаций показывает отсутствие оптимального критерия или уровня оценки (cutoff value) позитивности FOXC1 при карциномах молочной железы, также нет данных в отношении подобного наилучшего показателя для идентификации особых субтипов ТНРМЖ. В литературе представлены минимально и не описаны системно потенциально возможные взаимосвязи и корреляции экспрессии данных молекулярных маркеров с различными клинико-патологическими показателями, частотой и степенью pCR при разных субтипах ТНРМЖ.

Заключение

Таким образом, на основе анализа данных литературы можно утверждать, что маркеры IDO1, DCLK1 и FOXC1 представляют собой перспективные объекты для дальнейших исследований в контексте ТНРМЖ. Каждый из этих белков обладает уникальными характеристиками, которые делают их важными как с точки зрения прогноза заболевания, так и с позиций возможности разработки новых терапевтических подходов. Внедрение комплексных панелей молекулярных маркеров, включающих IDO1, DCLK1 и FOXC1, может способствовать улучшению диагностики, прогнозирования и лечения пациенток с ТНРМЖ. Однако, несмотря на прогресс в изучении рассмотренных маркеров, крайне очевидно, что необходимы дальнейшие исследования, направленные на стандартизацию методов их оценки, а также на определение их прогностической и предиктивной значимости в клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.