Введение

Улучшение женского здоровья, снижение материнской (МС) и детской смертности (ДС) — одни из восьми главных целей, поставленных перед мировым сообществом Организацией объединенных наций (ООН). За период с 2000 по 2015 г. МС снизилась на 45%, а ДС — на 53%, однако целевые показатели к отчетному периоду достигнуты не были [1]. Проблемы здоровья матери и ребенка по-прежнему сохраняют приоритетность для прогрессивного развития мира на период до 2030 г., что вновь было декларировано Генеральной Ассамблеей ООН в 2015 г. [2].

Международная федерация акушерства и гинекологии (The International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO) особо выделила значимость неинфекционных материнских заболеваний, которые являются угрозой для здоровья беременной и будущего ребенка [3].

В настоящее время особую озабоченность мирового сообщества вызывает рост распространенности эндокринных, часто сочетающихся заболеваний у женщин репродуктивного возраста. Гипергликемия — одно из самых распространенных эндокринных нарушений во время беременности. Гипергликемия, впервые выявленная во время гестационного процесса, но не соответствующая критериям «манифестного» сахарного диабета (СД), классифицируется как гестационный сахарный диабет (ГСД) [4, 5].

Сахарный диабет — социально значимая болезнь XXI века, по масштабам распространенности не имеющая в мире равных. За последние 20 лет численность взрослого населения планеты, страдающего СД, опередила все прогнозы, увеличилась практически в 4 раза и составила в 2021 году 536,6 млн. У 21,1 млн женщин беременность проходит в условиях гипергликемии (табл. 1), причиной которой почти в 80% случаев является ГСД [7].

Таблица 1. Частота развития гипергликемии во время беременности (адаптировано; IDF, 2021 г.) [6]

Современность характеризуется повышением возраста первородящих, в то же время с увеличением возраста происходит и повышение частоты развития гипергликемии. Так, ГСД наблюдается у более 25% пациенток старше 35 лет.

Метаболические сдвиги и связанные с ними разнонаправленные нарушения в организме при гипергликемии отрицательно влияют на течение беременности и родов, которые характеризуются большим числом акушерских осложнений с плохими перинатальными исходами: невынашиванием беременности, преэклампсией, плацентарной недостаточностью, макросомией, диабетической фетопатией (ДФ), материнским и плодовым травматизмом, что неизбежно повышает частоту кесарева сечения [5—9].

Экспоненциальный рост распространенности СД обусловлен взаимодействием разных факторов: социально-экономических, демографических, экологических, генетических и эпигенетических факторов, из которых наиболее значимые — гиподинамия и ожирение — названы «эпидемией XXI века» [7, 10, 11].

С 1975 по 2016 г. число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем в 3 раза. По оценкам Всемирной федерации ожирения, к 2025 г. прогнозируется распространенность ожирения среди женщин до 21%, а избыточная масса тела — до 50%, причем в отдельных государствах эти показатели будет гораздо выше.

Точные глобальные показатели распространенности ГСД не определены и колеблются в разных регионах от 1 до 30%, что зависит от используемых подходов к скринингу ГСД, временных критериев и количества проводимых этапов диагностики [8, 12—14]. Самая высокая заболеваемость ГСД среди беременных в Восточной Азии (11,4%), самая низкая — в Австралии (3,6%) [17]. Согласно данным A. Egan и соавт. [18], H.D. McIntyre [19], в Европе общая распространенность ГСД составляет 5,4% (95% доверительный интервал 3,8—7,8%) [14, 16].

Особую озабоченность вызывают отдаленные последствия перенесенного ГСД, который некоторые авторы уже называют «маркером» тяжелых метаболических нарушений как у матери, так и у плода [8, 13, 17].

Современные исследования демонстрируют не только «лавинообразный» рост распространенности ГСД, но и высокую распространенность и «омоложение» СД 2 типа, который закономерно развивается впоследствии.

Связь ГСД с риском развития метаболического синдрома и СД 2 типа изучается уже более 50 лет [18].

Результаты метаанализа, проведенного E. Vounzoulaki и соавт. [19] в 2020 г., подтвердили практически десятикратное увеличение риска развития СД 2 типа у женщин с ГСД в анамнезе. По данным другого метаанализа, выявляемость СД 2 типа после перенесенного ГСД составила 26,2 на 1000 человеко-лет, а прирост за год наблюдения — 9,6 [20]. Расчетный риск возникновения СД 2 типа после перенесенного ГСД при продолжительности наблюдения до 10 лет составляет 19,72%, до 20 лет — 29,36%, до 30 лет — 39%, до 40 — 48,64% и до 50 — 58,27% [19].

Недавно подтверждена связь ГСД с риском развития последующих сердечно-сосудистых заболеваний [21—23].

Современные данные свидетельствуют, что пациентки с ГСД составляют группу риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) даже без эскалации в СД 2 типа, а манифестация ССЗ происходит в молодом возрасте. Были получены аналогичные результаты о почти двукратном повышении риска развития ССЗ и его увеличении в 2,3 раза в первые 10 лет после родов [24, 25].

Кроме того, внутриутробное воздействие материнской гипергликемии приводит к долгосрочному риску развития ожирения и СД 2-го типа у потомства. Таким образом, ГСД приобретает эпигенетический характер, приводит к внутриутробному программированию детского ожирения, нарушению толерантности к глюкозе, а во взрослом возрасте — к развитию метаболического синдрома и СД 2 типа [17—26].

Проведенный G. Bennett и соавт. [27]. метаанализ (2023 г.) убедительно показал, что нормализация индекса массы тела (ИМТ) в ходе прегравидарной подготовки, а также физическая активность в течение I триместра снижают частоту развития ГСД. Рекомендуется, чтобы беременные доводили минимальную физическую активность до 600 МЕТ¹·мин в неделю [27]. К таким же выводам пришли авторы систематического обзора, опубликованного в 2024 г. В этом обзоре представлены доказательства того, что изменение образа жизни, диетотерапия у женщин группы высокого риска развития ГСД могут быть эффективной профилактикой этого заболевания [28].

Несмотря на очевидную актуальность, в настоящее время проблема ГСД остается нерешенной, в первую очередь в связи с существованием вопросов, касающихся диагностики, ведения беременности и своевременности лечения.

Факторы риска развития гестационного сахарного диабета

В большинстве случаев ГСД не имеет специфической для СД клинической симптоматики, поэтому выявление и поиск новых факторов риска его развития составляют основные направления в профилактике гипергликемических состояний и своевременной диагностике ГСД.

К основным факторам риска развития ГСД традиционно относят следующие:

— возраст старше 30 лет,

— избыточную массу тела/ожирение,

— СД 2 типа у близких родственников,

— ГСД в анамнезе,

— нарушенную толерантность к глюкозе в анамнезе,

— крупный плод в анамнезе,

— мертворождение в анамнезе.

В динамике гестационного процесса происходят физиологические изменения, связанные с непрерывной передачей глюкозы фетоплацентарному комплексу. Высокая потребность плода в глюкозе, поступающей из крови матери, определяется следующими факторами:

— большими затратами энергообразования (органогенез, рост);

— потребностью в формировании насыщенных жирных кислот из углеводов (в процессах синтеза миелиновых оболочек, сурфактанта, плазмалемм в целом, накопления жира);

— необходимостью формирования запасов гликогена для обеспечения метаболизма в первые часы жизни [29—32].

Высокий уровень материнской глюкозы в пуповинной крови обеспечивается за счет специфического механизма транспорта молекул глюкозы через плацентарный барьер: однонаправленная облегченная диффузия с помощью переносчиков глюкозы GLUT1, 3 в базальных плазмалеммах синцитиотрофобласта (так называемое ускоренное голодание). В материнском организме возрастает клиренс инсулина, а также формируется физиологическая инсулинорезистентность (ИР) с компенсаторной гиперинсулинемией [30, 33, 34].

Физиологическая ИР достигается целым рядом механизмов, преимущественно гормонами плаценты, обладающими контринсулярными свойствами (эстрогенами, прогестероном, хорионическим гонадотропином, кортикотропином, плацентарным лактогеном и рядом гипоталамоподобных гормонов), а также и паракринными механизмами (в том числе адипокинами, такими как лептин, резистин) и действием инсулиназы плаценты [35].

Таким образом, беременность сама представляет стрессовый тест для β-клеток поджелудочной железы и является «диабетогенной».

Слдедует отметить, что в развитии ГСД участвуют различные патофизиологические механизмы, прямо или опосредованно влияющие на углеводный метаболизм [35, 36]. В ряде последних публикаций продемонстрирована гетерогенность процессов, лежащих в основе гипергликемии при ГСД [36—38]. Так, с одной стороны, может превалировать дефект секреции инсулина без инсулинорезистентности, а с другой, может преобладать ИР с гиперинсулинемией. M. Feghali и соавт. [36] обнаружили, что у пациенток, у которых в основе ГСД была ИР, имелись измененные профили адипокинов, повышенный риск развития акушерских осложнений, и эти женщины рожали более крупных детей.

Современные реалии урбанистического образа жизни способствуют изменению филогенетически обоснованного характера ИР при беременности на патологический. Проблема голодания, направившая формирование биологических систем человека против потери массы тела («генотип развития»), сменилась проблемой потребления. Наиболее значимым модифицированным фактором риска развития ГСД становится ожирение с существующей прегестационной ИР [39—42].

По данным литературы, большая роль в патогенезе ИР принадлежит хроническому окислительному и метаболическому стрессу. У пациенток с нарушением жирового обмена в начале беременности обнаруживается увеличенные в размерах, более агрессивные в эндокринном и паракринном плане адипоциты. Увеличение их размеров или их количества ассоциировано с повышением продукции макрофагами провоспалительных цитокинов. Возникает состояние «мета-воспаления», которое сопровождается всеми характерными для воспаления реакциями организма [43—45].

Провоспалительные цитокины — пострецепторные блокаторы сигнала инсулина. В результате повышается уровень свободных жирных кислот в плазме крови, который может поддерживаться избыточным поступлением нутриентов.

Состояние липотоксичности стимулирует не менее 125 провоспалительных факторов транскрипции через активацию toll-подобных рецепторов (TLR), ответственных за индукцию активности семейства цитоплазматических транскрипционных белков NF-κB [29]. Регуляторная роль активации гетеродимерного комплекса NF-κB доказана для ревматоидных заболеваний, процессов, сопровождающихся неоваскуляризацией, СД 2 типа и даже ряда онкологический заболеваний и пр. [46].

Беременность при ГСД и нарушении жирового обмена протекает на фоне подавления киназного пострецепторного каскада инсулина в мышечной, жировой и других тканях. Отмечается снижение интенсивности окислительных процессов в митохондриях (нарушение работы кальциевых каналов, митохондриальной дезацетилазы). В итоге наблюдается снижение окислительных способностей и толерантности к физической нагрузке [47, 48].

Важен тип распределения жировой ткани у беременной. Показано, что при абдоминальном типе ожирения у адипоцитов висцеральной жировой ткани снижается плотность рецепторов к инсулину, что позволяет такой тип ожирения рассматривать как самостоятельный фактор риска развития ГСД и близкого ему по патогенезу СД 2 типа [40, 42].

Таким образом, у женщин с нарушением жирового обмена в начале беременности наблюдается предсуществующая ИР, усугубляющая характерную для беременности физиологическую ИР. Можно предположить, что это способствует не только увеличению частоты развития ГСД, но и более ранней его манифестации, что определяет актуальность ранней диагностики [41].

Рекомендуемые нормы увеличения массы тела при беременности (табл. 2), в которых целевые значения определены в зависимости от исходной массы тела, были предложены еще в 2009 г. Институтом медицины и Национальным исследовательским советом (Institute of Medicine and National Research Council, IOM) [49] и подтверждены Американской академией педиатрии и Американским колледжем акушеров и гинекологов (American Academy of Pediatrics and the American College of Obstetricians and Gynecologists) в 2017 г. По рекомендациям IOM, увеличение ИМТ, превышающее физиологическое, прогнозирует развитие гиперинсулинемии и способствует развитию ГСД.

Таблица 2. Рекомендуемые нормы увеличения массы тела при беременности (Институт медицины США, 2009) [49]

Однако до сих пор в связи с отсутствием доказательной базы остаются дискуссионными вопросы оптимальной гестационной прибавки массы тела по триместрам беременности и при исходно высоком ИМТ [5]. Однозначный вывод — нужна стратификация гестационной прибавки массы тела в динамике беременности [50, 51]. Многие исследователи считают, что фактором, предрасполагающим к ГСД, является увеличение ИМТ именно в I триместре беременности [40, 46]. Согласно данным M. Hao и соавт. [52], беременные с ИМТ >23,5 кг/м² в I триместре находятся в группе высокого риска развития ГСД. А сочетание ИМТ >38,2 кг/м² и окружности живота >91,5 см в 13 раз увеличивает риск развития ГСД [52]. В то же время D. Boriboonhirunsarn и соавт. [60] показали, что избыточная прибавка массы тела во II триместре (более 7 кг) является фактором риска развития ГСД [53].

Оксидантный (окислительный) стресс (ОС), к которому приводит чрезмерная продукция и накопление активных форм кислорода (АФК) при «мета-воспалении» — еще один фактор усугубления ИР при ожирении и ГСД. Внутри клеток нарушается последовательность окислительно-восстановительных реакций [42]. В условиях ОС снижается инсулинозависимый перенос глюкозы в клетку. В физиологических условиях инсулин обеспечивает транслокацию переносчика глюкозы GLUT4 в клеточную мембрану, таким образом усиливая транспорт глюкозы в клетку. ОС изменяет этот процесс, снижая инсулининдуцированную активацию протеинкиназы в жировых клетках, нарушает транслокацию GLUT4 в клеточную мембрану и вызывает ИР в самих адипоцитах [48, 51].

Перекисное окисление липидов происходит в митохондриях, этот путь служит объяснением развития дисфункции эндотелия на фоне ожирения при ГСД [51]. Митохондриальные нарушения детерминируют увеличение продукции активных форм кислорода (АФК) и усиление передачи провоспалительных сигналов иммунными клетками. Так реализуется обратная отрицательная связь, при которой ИР и метаболические клеточные нарушения способствуют активации продукции АФК, отрицательно влияющих на эндотелиальную NO-синтазу (eNOS) и оксид азота (NO), а изменения в сосудах, возникающие в результате дислипидемии и отложения липидов в их стенке на фоне ОС, вызывают еще большую воспалительную реакцию, что еще больше усиливает ИР и дисфункцию эндотелия [53—55].

Липидный состав крови. В норме при беременности количественные и структурные изменения в жировой ткани начинаются с ранних сроков, соответственно меняется в плазме и липидный состав крови. Перераспределение жировой ткани матери и изменения ее метаболической активности модифицируются на протяжении всей беременности. Концентрация липидов в плазме заметно увеличивается из-за нарастающей ИР и стимуляции эстрогенами. Происходит умеренное возрастание в плазме крови уровня общего сывороточного холестерина (ХС), липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), которые регрессируют до нормального уровня после родов [56—58]. Эти изменения служат отражением физиологической адаптации матери к энергетическим потребностям плода, а также являются необходимой подготовкой к родам и лактации. В то же время трудно установить, какой уровень повышения липидов в ходе гестационного процесса является нормальным или патологическим, так как не существует общепринятых стандартных критериев из-за неоднородности населения и территорий. Показано, что поглощение жирных кислот плацентой при материнском ожирении является результатом усиления этерификации липидов за счет увеличения синтеза ферментов, участвующих в β-окислении жирных кислот [59].

Следует отметить, что гипертриглицеридемия и низкий уровень ХС ЛПВП являются важными метаболическими нарушениями, связанными с ИР [57, 58]. Кроме того, доказано, что отношение ТГ/ХС ЛПВП служит хорошим и чувствительным индикатором для выявления ИР у аборигенов Северной Америки, китайцев и европейцев [56, 57]. В исследовании J. Wang и соавт. [58] отношение ТГ/ХС ЛПВП значительно увеличивалось на протяжении всей беременности, что указывало на прогрессирующую ИР во время нормальной беременности. Однако на основании имеющихся данных о циркулирующих липидных паттернах при ГСД в сравнении с нормальной беременностью однозначных выводов пока сделать не представляется возможным. Большинство исследований указывают на то, что пациентки с ГСД имеют повышенные уровни ТГ, ХС ЛПНП и более низкие уровни ХС ЛПВП [56, 57, 60]. D. Wang и соавт. [60] показали, что отношение ТГ/ХС ЛПВП в сочетании с HbA1c и ИМТ до беременности служат надежными маркерами для прогнозирования риска развития ГСД и рождения крупного ребенка.

Недавний метаанализ также продемонстрировал, что сывороточный уровень ТГ значительно повышен у женщин с ГСД, и это увеличение сохраняется на протяжении всех трех триместров беременности [61]. H. Shen и соавт. [62] обнаружили, что высокие уровни ТГ во время беременности были связаны с повышенным риском развития ГСД и гестационной прибавкой массы тела во время беременности. Уровни ХС ЛПНП были выше в I триместре у пациенток с ГСД без различий в уровнях ХС ЛПВП [62].

Таким образом, отношение ТГ/ХС ЛПВП может быть полезным для оценки ИР при беременности, а его значение на ранних сроках беременности может быть надежным предиктором ГСД.

Заключение

В настоящее время существует единое мнение, что ожирение, прегестационная ИР, ОС, нарушение пищевого поведения относятся к модифицированным факторам риска развития ГСД, на которые можно влиять путем поддержания здорового образа жизни и своевременности лечения. В отличие от модифицированных, факторами риска развития ГСД, на которые невозможно повлиять (немодифицируемые), являются старший репродуктивный возраст, генетическая предрасположенность, этническая принадлежность к небелой расе, отягощенная наследственность по СД, ГСД в анамнезе.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Негматуллаева М.Н.

Сбор и обработка материала — Негматуллаева М.Н., Туксанова Д.И., Насырова Ш.Ш.

Написание текста — Насырова Ш.Ш.

Редактирование — Негматуллаева М.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Negmatullaeva M.N.

Data collection and processing — Negmatullaeva M.N., Tuksanova D.I., Nasyrova Sh.Sh.

Text writing — Nasyrova Sh.Sh.

Editing — Negmatullaeva M.N.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

¹ МЕТ — метаболический эквивалент.