Введение

Эндогенный гиперкортицизм — одно из наиболее тяжелых эндокринных заболеваний, которое характеризуется разнообразием клинических проявлений, затрагивает практически все органы и системы организма, быстро прогрессирует и в ряде случаев приводит к инвалидизации пациента. Заболевание в 4—5 раз чаще диагностируется у женщин репродуктивного возраста (25—45 лет) по сравнению с мужчинами, в связи с чем вопросы наступления, течения беременности и родоразрешения являются крайне важными. Не менее актуальны проблемы влияния заболевания на течение беременности и вклад гестации в риск развития рецидива при гиперкортицизме любой этиологии.

Ввиду высокой распространенности нарушений овуляторной функции при гиперсекреции кортизола вероятность наступления беременности и тем более родов в активной стадии эндогенного гиперкортицизма крайне низкая, но полностью не исключена [1].

Одним из наиболее сложных как в диагностическом, так и в лечебном плане вариантов эндогенного гиперкортицизма является АКТГ-эктопированный синдром, который составляет примерно 5—20% всех случаев АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма и обусловлен наличием карциноидной опухоли внегипофизарной локализации, продуцирующей адренокортикотропный гормон (АКТГ) и/или кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) [2, 3].

В большинстве случаев АКТГ-эктопированный синдром сопровождается выраженным гиперкортицизмом. Наблюдается быстрое нарастание клинических проявлений заболевания, развиваются гипокалиемия, отеки, тяжелая миопатия, трудно контролируемая артериальная гипертензия, вследствие ускоренного катаболизма появляются багровые стрии, остеопороз. АКТГ-продуцирующие нейроэндокринные опухоли (НЭО) могут локализовываться практически в любом органе, однако наиболее частым источником эктопической продукции АКТГ, согласно данным литературы, являются бронхолегочные карциноиды, составляющие до 65% случаев заболевания [3, 4]. Радикальное удаление первичного опухолевого очага сопровождается развитием ремиссии заболевания у 74—83% больных [3, 5, 6], что обусловливает хороший прогноз у молодых пациенток на продолжительную жизнь с высоким качеством. Реализация репродуктивной функции — одна из составляющих высокого качества жизни каждой женщины, не успевшей стать мамой до заболевания либо планирующей повторную беременность после выздоровления.

Имеются единичные данные о наступлении беременности у женщин с эндогенным гиперкортицизмом, они представлены как уникальные клинические случаи, особенно при наличии злокачественных опухолевых процессов в анамнезе.

В статье приведено описание динамического наблюдения пациентки с АКТГ-эктопированным синдромом с развитием спонтанной беременности, завершившейся рождением доношенного ребенка. Представленный случай является первым описанием в российской научной литературе. Пациентка подписала информированное добровольное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы репродукции».

Клинический случай

Пациентка Б. впервые обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в возрасте 24 лет с жалобами на выраженную общую и мышечную слабость, изменение внешности, непропорциональное распределение подкожно-жировой клетчатки, прибавку массы тела на 40 кг за год, появление растяжек и стрий, генерализованные отеки, нарушение менструального цикла, повышение гликемии и артериального давления.

Из анамнеза известно, что в январе 2020 г. (в возрасте 23 лет) пациентка отметила появление боли в области поясницы, онемение и судороги в ногах, отеки нижних конечностей. Сердечно-сосудистым хирургом по месту жительства диагностирован лимфостаз, назначена консервативная терапия — с кратковременным улучшением самочувствия. В июне 2020 г. по желанию пациентки выполнен медицинский аборт, после которого отметила постепенную прибавку массы тела. В марте 2021 г. в связи с ухудшением состояния, усилением болевого синдрома получила 2 инъекции глюкокортикоидов (препарат дипроспан) внутримышечно, через неделю отметила появление стрий багрового цвета по всей поверхности тела, больше в области живота, предплечий, груди. С апреля 2021 г. пациентка обратила внимание на нарушение менструального цикла по типу аменореи. При обследовании по месту жительства впервые выявлено повышение уровня АКТГ (утром до 176 пг/мл). Малая дексаметазоновая проба отрицательная (кортизол в сыворотке крови в 8:00 после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00 — 991,1 нмоль/л).

Пациентка направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, однако в июле 2021 г. госпитализирована в стационар с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией тяжелого течения, осложненной внебольничной полисегментарной пневмонией, КТ-3 (60% поражения легких), с дыхательной недостаточностью II—III степени. В составе комплексной терапии в стационаре был дексаметазон до 20 мг/сут.

В сентябре 2021 г. госпитализирована в отделение нейроэндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Объективно: рост 165 см, масса тела 104,3 кг, индекс массы тела 38,3 кг/м². При осмотре отмечены характерное перераспределение подкожно-жировой клетчатки, лунообразное лицо, надключичные «подушки», увеличенный живот с широкими красными стриями, трофические изменения кожи (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Внешний вид пациентки Б.

В ходе обследования в стационаре подтверждено нарушение циркадного ритма АКТГ и кортизола, повышение уровня кортизола в слюне в 23:00 до 46,1 нмоль/л, свободного кортизола в суточной моче до 7060 нмоль/сут (таблица). При выполнении магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастным усилением выявлена микроаденома гипофиза размерами 4×4,5 см. Учитывая лабораторно подтвержденный АКТГ-зависимый эндогенный гиперкортицизм, наличие аденомы гипофиза менее 6 мм, с целью дифференциальной диагностики выполнили селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином. Получены данные, свидетельствующие в пользу наличия у пациентки АКТГ-эктопированного синдрома: максимальный градиент АКТГ центр/периферия до стимуляции — 1,08, после стимуляции десмопрессином — 1,17.

Данные лабораторного обследования пациентки Б. при первичном обращении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России и в динамике

Примечание. АКТГ — адренокортикотропный гормон.

С целью топической диагностики АКТГ-продуцирующей НЭО выполнена соматостатин-рецепторная сцинтиграфия с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией, совмещенной с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ), в режиме «все тело» с ^99mTc- тектротидом, выявлено образование размерами 10×7 мм в S9 левого легкого с гиперэкспрессией соматостатиновых рецепторов (рис. 2 на цв. вклейке). Из осложнений заболевания у пациентки диагностированы сахарный диабет вследствие гиперкортицизма с показаниями к назначению инсулинотерапии, вторичная аменорея, синусовая тахикардия, хроническая сердечная недостаточность II функционального класса по классификации NYHA, а также нервно-психические осложнения.

Рис. 2. Нейроэндокринная опухоль легкого (ОФЭКТ/КТ с 99mTc-тектротидом).

В результате ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-тектротидом выявлено образование в S_IX левого легкого с признаками гиперэкспрессии соматостатиновых рецепторов.

Пациентке выполнена видеоассистированная сегментэктомия S_IX—X левого легкого с лимфодиссекцией и фенестрацией перикарда. При гистологическом исследовании определен атипичный карциноид легкого, в исследуемых лимфоузлах метастазов нет. При проведении иммуногистохимического исследования выявлена умеренная цитоплазматическая экспрессия синаптофизина, хромогранина А, выраженная экспрессия CD56, АКТГ, индекс пролиферации Ki67 — 7,0%.

Ранний послеоперационный период осложнился развитием обширного тромбофлебита подкожных кубитальных вен на обеих руках, гидроторакса и левосторонней нижнедолевой пневмонии средней степени тяжести. Через 3 нед массивной антибактериальной, противовоспалительной, ингаляционной терапии состояние пациентки нормализовалось. Дальнейший восстановительный период проходил в условиях отделения нейроэндокринологии, где в ходе госпитализации диагностирована вторичная надпочечниковая недостаточность, инициирована заместительная терапия глюкокортикоидами (преднизолон 5 мг/сут, гидрокортизон 25 мг/сут).

Через 3 мес после оперативного вмешательства пациентка отметила возобновление менструального цикла, нормализацию уровня артериального давления и углеводного обмена, улучшение общего самочувствия и настроения. Нормализовался углеводный обмен. В ходе госпитализации через 6 мес после хирургического лечения подтверждена ремиссия заболевания, однако впервые диагностирован первичный гипотиреоз в исходе аутоимунного тиреоидита, в связи с чем инициирована терапия левотироксином натрия в дозе 50 мкг/сут с последующим увеличением дозы препарата до 150 мкг.

В августе 2022 г. (через 11 мес после операции) пациентка обратилась к врачу — акушеру-гинекологу в связи с задержкой менструации. В результате проведенного обследования диагностирована беременность 7—8 нед. По данным УЗИ в ранние сроки не выявлены признаки врожденных пороков развития плода. Беременность протекала без осложнений. На 38-й неделе пациентка госпитализирована в отделение патологии беременности Клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России в связи с отеками. При дообследовании признаки преэклампсии не обнаружены, однако с учетом сомнительного типа кривой по кардиотокографии, значительного маловодия принято решение об оперативном родоразрешении в плановом порядке. Путем кесарева сечения в сроке 38 нед родилась доношенная девочка (масса тела при рождении 2660 г, рост 49 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов). Во время родов парентерально введено 100 мг гидрокортизона внутривенно, в последующем выполнено возвращение к пероральному приему препаратов. В послеродовом периоде с целью профилактики тромбоэмболических осложнений проводили антикоагулянтную терапию. От грудного вскармливания рекомендовано воздержаться в связи с приемом гидрокортизона. В раннем постнатальном периоде у ребенка диагностирована врожденная деформация черепа, в связи с этим потребовалось ношение ортопедического шлема. В дальнейшем (период наблюдения 1,5 года) девочка росла и развивалась соответственно возрасту.

Через 6 мес после родов пациентке Б. выполнено комплексное обследование, включая мультиспиральную компьютерную томографию органов грудной клетки и магнитно-резонансную томографию гипофиза, подтверждена ремиссия основного заболевания (см. таблицу), признаков надпочечниковой недостаточности не было (кортизол в крови утром 467,5 нмоль/л), терапия гидрокортизоном отменена.

Через 12 мес после родов пациентке Б. выполнено хирургическое комплексное восстановление фигуры в объеме липосакции спины, фланков, живота, бодилифта и липофилинга ягодиц.

На сегодняшний день состояние пациентки стабильное, ребенок растет и развивается соответственно возрасту.

Обсуждение

Для успешной и полноценной реализации репродуктивной функции у пациенток с эндогенным гиперкортицизмом любой этиологии необходимы своевременная диагностика заболевания, выбор оптимальной тактики лечения в зависимости от локализации источника патологической гиперпродукции АКТГ, коррекция осложнений гиперкортицизма. Это является основным условием для предупреждения эндокринного бесплодия.

Известно, что у 75—80% женщин с эндогенным гиперкортицизмом наблюдаются нарушения менструального цикла вплоть до развития стойкой аменореи, которая в большинстве случаев вторичная, но возможна и первичная аменорея или позднее менархе при манифестации заболевания в препубертатном или пубертатном периоде. В яичниках нередко обнаруживаются инволютивно-атрофические изменения, умеренный склероз белочной оболочки и коркового слоя, кистозное перерождение, уменьшение количества примордиальных фолликулов [7].

Вероятность наступления беременности на фоне эндогенного гиперкортицизма снижена, но полностью не исключается, а течение беременности сопряжено с риском развития осложнений, в том числе тяжелых [1]. Активная стадия заболевания ассоциируется с высокой частотой материнских осложнений, включающих артериальную гипертензию — 40—68% случаев, гестационный сахарный диабет — 25—37%, преэклампсию — 14—27% [8]. Риск для плода в основном связан с осложненным течением беременности на фоне эндогенного гиперкортицизма. В таких случаях примерно 43—66% детей рождаются недоношенными, в 15—21% случаев наблюдается задержка роста плода, в 5—24% — самопроизвольный аборт или антенатальная гибель плода, в 6% — мертворождение [1, 8, 9].

Благоприятный прогноз течения беременности и исхода родов при гиперкортицизме возможен только при полной ремиссии заболевания. В представленном нами клиническом случае, несмотря на сложный дифференциально-диагностический поиск с применением широкого арсенала методов топической диагностики, радикальное хирургическое удаление НЭО с эктопической продукцией АКТГ и последующее активное ведение в послеоперационном периоде способствовали восстановлению фертильности женщины, возможности наступления и вынашивания беременности. Достижение ремиссии заболевания обусловило отсутствие осложнений в период гестации, в родах и послеродовом периоде.

Вопрос о возможности сохранения беременности у пациенток с эндогенным гиперкортицизмом вызывает большие сомнения у врачей — акушеров-гинекологов. Обратившись по месту жительства, наша пациентка столкнулась с отсутствием готовности специалистов к ведению такой беременности и рекомендациями о ее прерывании. Более того, сочетание беременности и вторичной надпочечниковой недостаточности еще больше настораживало региональных специалистов. Действительно, до появления метода заместительной терапии глюкокортикоидами беременность в сочетании с надпочечниковой недостаточностью ассоциировалась с высокой материнской смертностью [10].

Адекватное лечение надпочечниковой недостаточности обусловливает нормальное протекание не только беременности, но и родов [11].

В нашем случае принято решение о пролонгировании беременности под динамическим наблюдением врача-эндокринолога и врачей — акушеров-гинекологов. Совместное ведение смежными специалистами, регулярный контроль общего состояния пациентки и соответствующих лабораторных параметров, а также строгое соблюдение пациенткой всех назначений и рекомендаций врачей способствовали сохранению и благоприятному исходу беременности.

Способ родоразрешения у таких пациенток преимущественно определяется акушерскими показаниями и остается предметом дискуссии, однако предпочтение отдается оперативному родоразрешению путем кесарева сечения в специализированном акушерском стационаре третьего уровня. Предметом дискуссии также является возможность грудного вскармливания на фоне терапии глюкокортикоидами. L. Öst и соавт. исследовали экскрецию преднизолона в грудном молоке у 6 кормящих женщин, получавших ежедневно преднизолон в дозе от 10 мг/сут до 80 мг/сут, и пришли к выводу, что при приеме матерью преднизолона в дозе 80 мг/сут ребенок потребляет менее 0,1% от этой дозы препарата, в связи с этим грудное вскармливание может быть разрешено при приеме матерью преднизолона до 40 мг/сут [12]. Однако исследования экскреции гидрокортизона в грудное молоко не проведены.

В настоящее время в мировой литературе описаны 8 случаев беременности у пациенток с АКТГ-эктопированным синдромом, из них у 7 беременность наступила в активной стадии заболевания, 1 пациентка с АКТГ-продуцирующим карциноидом средостения дважды забеременела в ремиссии заболевания и родила двух здоровых детей [9, 13, 14].

Заключение

Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует возможность самостоятельного восстановления фертильности, реализации репродуктивной функции и вынашивания беременности с благоприятными перинатальными исходами у женщин с АКТГ-эктопированным синдромом. Все беременные пациентки с ранее установленным диагнозом или с манифестацией заболевания в периоде гестации, а также женщины с клиническими проявлениями эндогенного гиперкортицизма при нормально протекающей беременности должны находиться под пристальным наблюдением врачей. Только комплексный мультидисциплинарный подход к ведению данных пациенток может обеспечить возможность благоприятного исхода для беременной и плода.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Дзеранова Л.К., Голоунина О.О., Воротникова С.Ю., Жукова Э.В., Тарабрин Е.А.

Сбор и обработка материала — Дзеранова Л.К., Голоунина О.О., Воротникова С.Ю., Жукова Э.В., Тарабрин Е.А., Лапшина А.М.

Написание текста — Дзеранова Л.К., Голоунина О.О., Воротникова С.Ю., Жукова Э.В., Тарабрин Е.А.

Редактирование — Дзеранова Л.К., Голоунина О.О., Воротникова С.Ю., Жукова Э.В., Тарабрин Е.А., Лапшина А.М., Трошина Е.А., Мокрышева Н.Г.

Финансирование. Работа проведена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации в рамках выполнения государственного задания «Эпигенетические предикторы и метаболомная составляющая аменореи различного генеза у женщин репродуктивного возраста» №НИОКТР 123021300169-4.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.