Функциональная избыточность цитокинов при беременности

Беременность ассоциирована с существенной гормонозависимой перестройкой иммунной системы матери, которая должна обеспечить создание благоприятной среды для развития полуаллогенного плода и в то же время обеспечить его защиту от инфекционных агентов. Иммунологическое распознавание беременности инициирует ряд системных и локальных изменений материнской иммунной системы, которые в итоге приводят к индукции материнско-фетальной толерантности (МФТ) [1]. В иммунологической адаптации к беременности участвуют клетки врожденного и адаптивного иммунитета — T-клетки, B-клетки, регуляторные T-клетки (РТК) и макрофаги (МФ), дендритные клетки (ДК) и натуральные киллерные (НК) клетки соответственно. Они играют уникальную роль в поддержании толерантности к отцовским антигенам, необходимой для роста и развития плода и защите от инвазирующих патогенов [2]. При активации эти клетки продуцируют и секретируют эффекторные медиаторы — цитокины, обладающие иммуномодулирующими свойствами с провоспалительной и противовоспалительной активностью.

Способность эмбриона избежать иммунного отторжения во многом зависит от экспрессии цитокинов в периферической крови и в маточно-плацентарной зоне (МПЗ). Они играют ключевую роль в поддержании беременности. Цитокины обеспечивают диалог между бластоцистой и эндометрием матки в течение имплантации, а также инвазивные и пролиферативные свойства трофобласта, способствуя развитию плаценты [3] и участвуют в поддержании МФТ [4]. Иммунологическая толерантность и контролируемое воспаление являются ключевыми процессами успешной беременности. Характер экспрессии цитокинов динамически изменяется в течение беременности в зависимости от срока гестации. Успешная беременность зависит от способности материнской иммунной системы изменяться и адаптироваться к каждой конкретной стадии развития. Описано три иммунологических состояния, которые соответствуют стадиям развития плода: это провоспалительная стадия, связанная с имплантацией и плацентацией; противовоспалительная стадия, определяющая рост и развитие плода; вторая провоспалительная стадия, которая отвечает за инициацию родов.

Цель обзора — выполнить анализ современных данных о роли цитокинов в беременности человека и дать характеристику фундаментальным цитокинам, участвующим в ключевых этапах репродуктивного процесса.

Цитокины представляют собой секретируемые главным образом клетками иммунной системы растворимые и связанные с мембраной гликозилированные полипептиды. Цитокины могут иметь мономерную структуру, содержащую около 150 аминокислот, а также представлять собой гомодимеры (интерлейкин (ИЛ)-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)), тримеры (фактор некроза опухоли (ФНО)-α и лимфотоксин) или гетеродимеры (ИЛ-12). Цитокины сгруппированы в семейства на основе структурной гомологии, эволюционного родства, функциональной активности и использования рецепторов и сигнальных механизмов. Они действуют на клетки продуценты и/или на другие клетки по аутокринному или паракринному механизмам соответственно. Цитокины вызывают плейотропный эффект и могут действовать как локально, так и дистантно [5].

Как правило, наивные CD4⁺T-клетки являются основными продуцентами цитокинов и включают различные подклассы, такие как Th1, Th2, Th17 и РТК. Другие типы клеток (МФ, НК-клетки, клетки трофобласта, стромальные клетки, эпителиальные клетки и др.) также вырабатывают цитокины. Подклассы Th1 и Th2 секретируют цитокины, которые регулируют иммунные функции в МПЗ и действуют как модуляторы иммунного ответа. По характеру действия цитокины охарактеризованы как провоспалительные типа Th1 и противовоспалительные типа Th2. Клетки Th1 секретируют главным образом интерферон (ИНФ)-γ, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15 и ФНО-α. Клетки Th2 преимущественно продуцируют ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13, ТФР-β1. Цитокины Th1 участвуют в индукции клеточного ответа, в то время как цитокины Th2 активируют В-клетки и гуморальный иммунный ответ [6, 7]. Цитокины участвуют в индукции и опосредуют эффекторную фазу иммунных и воспалительных реакций.

При беременности цитокины играют важную регуляторную роль на всем протяжении гестационного процесса от формирования децидуальной оболочки и плаценты до индукции родов. Клетки Th1 и Th2 секретируют цитокины, которые контролируют и определяют тип иммунного ответа МПЗ. Они образуют обширную широко разветвленную сеть и участвуют в регуляции процессов имплантации эмбриона, роста плаценты, пролиферации цитотрофобласта, образования кровеносных сосудов, инвазии клеток вневорсинчатого трофобласта, ремоделирования спиральных артерий, развития клеток и апоптозе, а также в индукции МФТ. Поддержание беременности тесно связано с регуляцией иммунных механизмов в эндометрии, которая достигается синхронизированной и сбалансированной секрецией специфических типов цитокинов [8]. Цитокины играют важную роль в индукции и поддержании МФТ [9]. Гестационный процесс на всем протяжении находится под их жестким регуляторным контролем, а также определяется тесным взаимодействием между иммунной системой матери и клетками фетального происхождении. Успешная беременность зависит от способности материнской иммунной системы изменяться и адаптироваться к каждой конкретной стадии развития. Как отмечено выше, стадиям развития плода соответствуют определенные иммунологические состояния: провоспалительная стадия, связанная с имплантацией и плацентацией; противовоспалительная стадия, определяющая рост и развитие плода; вторая провоспалительная стадия, которая отвечает за инициацию родов.

Провоспалительная стадия. При здоровой беременности в ранние сроки гестации (периимплантационный период) развивается контролируемое легкое локальное воспаление, ассоциированное с продукцией цитокинов Th1. Провоспалительное микроокружение на этой стадии важно для индукции материнско-фетальной толерантности, инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий матки, а также для обеспечения защиты плода от инфекционных агентов, и необходимо для повышения рецептивности эндометрия матки, что способствует успешной имплантации бластоциты и раннему развитию плаценты [6, 10]. Секретируемые клетками трофобласта цитокины, такие как фактор стромальных клеток 1, ИЛ-8, ТФР-β и моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 усиливают миграцию периферических моноцитов, нейтрофилов, клеток НК, T-клеток в зону имплантации [11]. В этот период эндометриальные стромальные клетки и инфильтрирующие зону имплантации иммунные клетки активируются и секретируют провоспалительные цитокины — ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-8, ИЛ-15, а также ГМ-КСФ [12]. Они образуют обширную разветвленную сеть, создавая условия для пролиферации и созревания маточных клеток НК, контролируют функцию регуляторных T-клеток и B-клеток, подавляют секрецию антифетальных антител, поддерживают инвазию трофобласта и формирование децидуальной оболочки [13]. Однако преимущественная продукция цитокинов Th1 на более поздних стадиях может быть опасной и приводить к потере беременности [14].

Противовоспалительная стадия, необходимая для роста и развития плода. После успешной имплантации и плацентации наступает стадия быстрого роста и развития плода, которая длится до момента инициации родовой деятельности. На этой стадии мать, плацента и плод находятся в симбиозе, а преобладающим является противовоспалительное микроокружение типа Th2, способствующее нормальному росту и развитию плода и защищающее мать и плод от возможных инфекций [13]. Несколько типов иммунных клеток, включая макрофаги, децидуальные НК-клетки и регуляторные T-клетки, секретируют противовоспалительные цитокины, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 и ГМ-КСФ, создавая соответствующее толерантное микроокружение для развития плода [2]. На этой стадии беременности цитокины Th2 ИЛ-4 и ИЛ-6 индуцируют освобождение синцитиотрофобластом хорионического гонадотропина человека, который стимулирует секрецию прогестерона клетками яичников. Прогестерон повышает продукцию цитокинов Th2 и ингибирует выработку цитокинов Th1. Таким образом, цитокины Th2, по-видимому, поддерживают рост и развитие плода, контролируя иммунные и эндокринные механизмы и поддерживая функцию трофобласта [15].

Провоспалительная стадия, необходимая для родов. Как только плод завершил свое развитие, переход на провоспалительную стадию необходим для подготовки к родам и собственно родов [16]. Это событие характеризуется активацией воспалительного каскада, сопровождаемое притоком воспалительных клеток в миометрий и повышением продукции провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-1 β, ФНО-α и ИЛ-8, в тканях матери и плода. Цитокины играют важную роль в родах, способствуя раскрытию шейки матки, стимулируя повышенную экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММП), которые разрушают внеклеточный матрикс шейки матки и плодные оболочки, а также вызывают сокращение матки, индуцируя приток кальция, повышая активность фосфодиэстеразы и продукцию простагландина F2a в гладких мышцах матки. Рецидив воспалительного ответа имеет решающее значение для содействия сокращению матки, рождению ребенка и отделению плаценты [6].

Таким образом, многочисленные фетальные, материнские и плацентарные механизмы действуют одновременно и синхронно, устанавливая взаимодействие между эмбрионом и маточной зоной, обеспечивая условия для успешного течения беременности [17].

Фактор некроза опухоли α (ФНО-α) — это мультифункциональный цитокин Th1, один из наиболее значимых провоспалительных медиаторов, обладающий разнообразными иммуномоделирующими функциями в течение нормальной беременности. ФНО-α регулирует функцию клеток трофобласта, контролируя их пролиферацию и дифференцировку, апоптоз, тканевое ремоделирование. ФНО-α усиливает инвазию трофобласта через секрецию воспалительных факторов, включая продукцию ИЛ-17 эндометриальными стромальными клетками [18]. ФНО-α играет важную роль в процессах имплантации эмбриона в стенку матки, ремоделирования спиральных артерий и плацентации. Кроме того, ФНО-α участвует в формировании новых сосудов через индукцию ангиогенных факторов, включая фактор роста эндотелия сосудов, VEGF и стимулирует продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10, подавляющего избыточное воспаление [19].

Интерлейкин 1 (ИЛ-1) — это плейотропный провоспалительный цитокин ИЛ-1 семейства, продуцируемый активированными иммунными и неиммунными клетками. Доказано, что ИЛ-1 существует в двух формах — мембраносвязанный (ИЛ-1α) и растворимый (ИЛ-1β). ИЛ-1 — главный медиатор воспаления в МПЗ. Секреция ИЛ-1β и его связывание с рецепторным комплексом приводят к активации провоспалительного каскада, включая продукцию ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-12 [20]. В течение беременности ИЛ-1 продуцируют преимущественно клетки децидуальной оболочки матери, включая МФ, клетки железистого эпителия и эндометриальные стромальные клетки, а также клетки трофобласта фетального происхождения. Показано участие ИЛ-1 в регуляции процесса имплантации бластоцисты и в стимуляции синтеза фактора, ингибирующего лейкоз [21]. ИЛ-1 регулирует инвазию трофобласта, задерживая переход клеточного цикла с последующей индукцией апоптоза и повышая экспрессию ММП. ИЛ-1β индуцирует дифференцировку В-лимфоцитов, активирует НК-клетки и T-клетки, участвующие в процессах импланации эмбриона [13].

Интерферон-гамма (ИФН-γ) — это провоспалительный цитокин семейства интерферонов II типа. В ранние сроки беременности ИФН-γ секретируют, главным образом, маточные НК-клетки, составляющие большинство лейкоцитов в децидуальной оболочке матери, а также клетки трофобласта фетального происхождения. ИФН-γ обладает иммуномодулирующими свойствами. Он усиливает дифференцировку клеток Th1, активацию МФ и экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) I и II классов, необходимых для процессирования и представлении антигена клеткам-эффекторам адаптивного иммунитета, и тем самым вносит вклад в противомикробный и противовирусный иммунитет в ранние сроки беременности [22]. ИФН-γ участвует в регуляции миграции и инвазии трофобласта [23], а также регулирует продукцию ИЛ-6, моноцитарного хемотаксического белка-1 и ГМ-КСФ. В модели на грызунах показано участие ИФН-γ в процессе формирования новых сосудов в зоне имплантации [24].

Интерлейкин 12 (ИЛ-12) — гетеродимерный цитокин, который продуцируют активированные моноциты, МФ, нейтрофилы и ДК. ИЛ-12 является преимущественно провоспалительным цитокином, ведущая роль которого состоит в индукции дифференцировки наивных CD4⁺ клеток в Th1, пролиферации T-клеток памяти и в формировании связи между врожденной резистентностью и адаптивным иммунитетом [25]. ИЛ-12 также индуцирует продукцию ИФН-γ T-клетками и НК-клетками [17]. При беременности ИЛ-12 участвует в регуляции инвазии трофобласта. В культуральной системе с использованием линии клеток хориокарциномы человека JEG-3 показана антиинвазивная роль ИЛ-12, связанная с его ингибирующим действием на ММП-2 и ММП-9 и активирующим влиянием на их тканевый ингибитор ТИМП-1, но не ТИМП-2. Таким образом, ИЛ-12 играет важную роль в модуляции активности трофобластических протеаз и их ингибиторов, а также в регуляции межклеточных взаимодействий и инвазии трофобласта в течение имплантации эмбриона [23].

Интерлейкин 17 (ИЛ-17). Семейство ИЛ-17 состоит из ряда родственных цитокинов от ИЛ-17А до ИЛ-17F, вырабатываемых Th17 клетками, которые также продуцируют ИЛ-22 и ИЛ-21. ИЛ-17 синтезируют также CD8⁺ T-лимфоциты и клетки врожденного иммунитета — НК-клетки, НКT-клетки и γδT-клетки, врожденные лимфоидные клетки, МФ, а также клетки цито- и синцитиотрфобласта при физиологической беременности [26, 27]. Провоспалительный потенциал ИЛ-17 связан с его способностью привлекать иммунные клетки в МПЗ, а также синергически взаимодействовать с другими провоспалительными цитокинами, такими как ФНО-α, ИЛ-1β, ИФН-γ, ГМ-КСФ, ИЛ-22. Привлекая и активируя нейтрофилы в МПЗ, ИЛ-17А играет важную роль в защите хозяина от внеклеточных бактерий и грибов [28].

Интерлейкин 6 (ИЛ-6) принадлежит к большому семейству, включающему 10 членов, ключевыми из которых являются ИЛ-6, ИЛ-11 и лейкоз ингибирующий фактор (ЛИФ), объединенных на основании использования общей сигнальной рецепторной субъединицы — гликопротеина, gp130 [29]. Наиболее полно охарактеризованы структурные особенности и функции ИЛ-6. ИЛ-6 и другие представители семейства ИЛ-6 могут функционировать и как провоспалительные, и как противовоспалительные цитокины. Провоспалительная активность ИЛ-6 опосредована через связывание ИЛ-6 с растворимым рецептором ИЛ-6 (рИЛ-6Р), а защитная противовоспалительная активность ИЛ-6 ассоциирована со связыванием ИЛ-6 с мембраносвязанным ИЛ-6Р. При беременности ИЛ-6 продуцируют материнские клетки децидуальной оболочки и фетальные клетки плаценты. ИЛ-6 — многофункциональный цитокин, способный усиливать воспалительный ответ и подавлять экспрессию ФНО-α [30]. ИЛ-6 стимулирует инвазию и миграцию трофобласта и вносит вклад в ремоделирование спиральных артерий, а также участвует в инициации и развитии родовой деятельности, стимулируя выработку простагландинов и окситоцина, которые способствуют созреванию шейки матки и вызывают сокращения гладкой мускулатуры матки [31].

Интерлейкин 22 (ИЛ-22) принадлежит к семейству цитокинов ИЛ-10, его продуцируют клетки Th1, Th17, Th22 и клетки врожденного иммунитета. Показано также, что ИЛ-22 экспрессирован на клетках инвазивного трофобласта хориона лошадей. Полагают, что ИЛ-22, продуцируемый клетками трофобласта, при связывании с рецептором ИЛ-22R1 на эндометрии инициирует механизм фетально-материнской коммуникации через модуляцию эндометриального ответа на инвазию трофобласта [32]. ИЛ-22 является важным регулятором физиологических процессов и играет значительную роль в модуляции функции трофобласта. ИЛ-22, секретируемый децидуальными стромальными клетками и децидуальными НК-клетками, способствует выживанию трофобласта, стимулирует его пролиферацию, снижает уровень апоптоза и участвует в поддержании беременности при связывании с рецептором ИЛ-22R1, экспрессируемым на клетках трофобласта. ИЛ-22 играет важную роль в тканевом гомеостазе и в защите эмбриона от внутриутробных инфекций. Совместная продукция ИЛ-22 и ИЛ-4 в зоне имплантации необходима для наступления беременности [33].

Интерлейкин 10 (ИЛ-10) — мощный иммунорегуляторный противоспалительный цитокин, продуцируемый активированными иммунными (Th2, Th17, РТК, моноциты/МФ, ДК, НК), а также неиммунными (клетки трофобласта и децидуальной оболочки) клетками [34]. ИЛ-10 как иммуносупрессорный фактор с плейотропной активностью, секретируемый многими типами клеток и участвующий в регуляции фенотипа и функции различных клеток, необходим для сохранения и успешного завершения беременности. Он играет важную роль в поддержании баланса между провоспалительным и противовоспалительным микроокружением в МПЗ. ИЛ-10 оказывает супрессорное действие на иммунный ответ Th1, подавляя экспрессию цитокинов ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-1 через снижение экспрессии молекул ГКГ на антигенпредставляющих клетках и, таким образом, усиливает B-клеточный иммунный ответ и продукцию антител [35, 36]. ИЛ-10 способствует развитию эмбриона, поддерживая материнско-фетальную толерантность [37].

Интерлейкин 10 (ИЛ-11) — плейотропный мультифункциональный цитокин семейства ИЛ-11. В сайте имплантации у мышей ИЛ-11 играет важную роль в развитии эмбриона и оказывает влияние на миграцию и инвазию клеток трофобласта, которые формируют плаценту в течение беременности. Самки мышей с нокаутом гена ИЛ-11 рецептора α бесплодны из-за дефектной децидуализации, что приводит к нарушению инвазии трофобласта и гибели эмбриона [38]. Активация ИЛ-11 сигнального пути при связывании с его специфическим рецептором приводит к ингибированию инвазии вневорсинчатого трофобласта человека, что указывает на вероятную роль ИЛ-11 в децидуальном сдерживании инвазии трофобласта. Показано, что стромальные клетки эндометрия человека продуцируют биологически активный ИЛ-11, который способствует индуцируемой прогестероном децидуализации [39].

Фактор, ингибирующий лейкоз (ЛИФ) — противовоспалительный медиатор типа Th2, входящий в состав семейства цитокинов ИЛ-6. ЛИФ — один из ключевых цитокинов, вовлеченных в процессы имплантации и развития эмбриона [40]. Дефицит ЛИФ в течение беременности у человека приводит к бесплодию и невынашиванию беременности. ЛИФ стимулирует децидуализацию, регулирует дифференцировку трофобласта и его миграцию/инвазивность, а также играет важную роль в процессе плацентации и последующем развитии эмбриона. В периимплантационной стадии ЛИФ продуцируют клетки эндометрия и децидуальной оболочки, а трофобласт экспрессирует ЛИФ-специфический рецептор (ЛИФР-β/gp130). Концентрация ЛИФ в фолликулярной жидкости коррелирует с качеством эмбриона, что предполагает его существенную роль в течение овуляции и раннего развития эмбриона. ИЛ-4 и прогестерон повышают продукцию ЛИФ, в то время как провоспалительные медиаторы, такие как ИФН-γ, подавляют его активность [41].

Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) — суперсемейство цитокинов, состоящее из многофункциональных белков (ТФР-β1, ТФР-β2 и ТФР-β3), участвующих в регуляции различных клеточных функций, включая пролиферацию и дифференцировку [42]. Члены семейства ТФР-β представлены в эндометрии и плаценте человека, где они модулируют многие биологические функции, необходимые для поддержания беременности [43]. Процесс инвазии трофобласта строго контролируется при участии белков семейства ТФР-β, регуляторное действие которых может приводить к усилению или подавлению инвазивности трофобласта [44]. ТФР-β1 при связывании с рецепторами ТФР-β, экспрессированными на клетках вневорсинчатого трофобласта, подавляет его пролиферацию, дифференцировку и инвазию [43]. Показано участие ТФР-β в децидуализации эндометрия [45]. ТФР-β продуцируют РТК, децидуальные МФ, клетки Хофбауэра и клетки трофобласта в первом триместре беременности. ТФР-β, представленный в большом количестве в МПЗ в ранние сроки беременности, контролирует продукцию цитокинов и играет важную роль в поддержании иммунной толерантности путем подавления T-клеточной активации, усиления дифференцировки и пролиферации РТК, супрессии созревания дендритных клеток и индукции апоптоза потенциально опасных иммунных клеток, способствующих активации провоспалительного ответа [46].

Интерлейкин 33 (ИЛ-33) — важнейший амплификатор воспалительного ответа, входит в состав ИЛ-1 семейства цитокинов [47]. ИЛ-33 является лигандом ST2, члена ИЛ-1 рецепторного семейства. Он способен активировать тучные клетки, базофилы, поляризованные T-клетки, iНКT- и НК-клетки человека, повышая их эффекторный потенциал. ИЛ-33 способен усиливать главным образом Th2-, но в определенных условиях, а также Th1-иммунный ответ, сопровождаемые повышенной выработкой ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и ИФН-γ, ФНО-α цитокинов соответственно [48]. В течение нормальной беременности ИЛ-33 участвует в индукции иммунной толерантности к плоду через экспансию и накопление РТК [49]. В модели на мышах показано, что активация ИЛ-33/ST2 сигнального пути необходима для имплантации эмбриона [50]. Таким образом, ИЛ-33 является необходимым координатором воспалительного ответа, исход которого зависит от локального окружения, например от присутствия или отсутствия ИЛ-12, который синергически усиливает эффект ИЛ-33.

Интерлейкин 4 (ИЛ-4) — плейотропный противовоспалительный цитокин, главной функцией которого является супрессия провоспалительного ответа. Продуценты ИЛ-4 включают активированные T-лимфоциты, тучные клетки, базофилы, эозинофилы и НКТ клетки. ИЛ-4 участвует в поляризации наивных клеток Th0в эффекторы Th2, а также усиливает ответ Th2 через подавление ИЛ-12 сигнального пути и ингибирует развитие ответа Th1, через отмену экспрессии ИФН-γ. Показана важная роль ИЛ-4 в развитии РТК и в поддержании ИЛ-4 сигнального пути, имеющего важное значение для экспрессии мРНК и белка FoxP3 в популяции естественных РТК и в созревании индуцибельных РТК от наивных CD4⁺ T-клеток. Таким образом, ИЛ-4 участвует в индукции ответа Th2 и играет важную роль в регуляции РТК, необходимых для успешной беременности [51—53].

Для успешной беременности требуются тонкая настройка и жестко контролируемый баланс между иммунной активацией и толерантностью к эмбриональным аллоантигенам. Цитокины являются важными медиаторами здоровой беременности благодаря их способности модулировать, миграцию, межклеточную коммуникацию, пролиферацию и экспрессию генов. Как видно из представленных данных, характерные свойства цитокинов включают плейотропность и функциональную избыточность, когда различные цитокины часто проявляют сходные и перекрывающиеся функции при действии на определенные клетки, а их рецепторы могут использовать различные сигнальные пути.

Поскольку процесс репродукции является одним из важнейших факторов, отвечающих за сохранение и поддержание численности популяции, система, отвечающая за успешное развитие беременности, должна быть защищена. Наличие многих параллельно действующих и взаимозаменяемых иммунных механизмов позволяет компенсаторно сохранять беременность. В то же время грубые нарушения в системе иммунорегуляции могут приводить к развитию патологии беременности.

В будущем усилия ученых необходимо направить на дальнейшее изучение иммунных механизмов клеточных и молекулярных взаимодействий в маточно-плацентарной зоне при успешной и осложненной беременности, ассоциированной с продукцией цитокинов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Богданова И.М., Низяева Н.В.

Сбор и обработка материала — Богданова И.М., Артемьева К.А.

Написание текста — Богданова И.М.

Редактирование — Болтовская М.Н., Куликов И.А.

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания НИИ морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» Минобрнауки России.

The work was performed in the framework of the state task of the Avtsyn Research Institute of Human Morphology FSBSI “Petrovsky National Research Centre of Surgery”, MSHE of Russia.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.