Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех онкологических заболеваний у женщин в мире. Специалисты Международного агентства по изучению рака представили данные по заболеваемости раком в 2020 г. в 185 странах: число новых случаев достигло 19,3 млн, и 10 млн человек скончались от этой болезни. По данным ООН, в течение жизни онкологическое заболевание диагностируется у каждого пятого жителя планеты; каждый восьмой мужчина и каждая одиннадцатая женщина умирают от этого заболевания. По оценкам за 2020 г., РМЖ диагностирован у 2,3 млн женщин по всему миру. От этой болезни умерли 685 тыс. женщин [1]. По данным ФГБУ «НМИЦ радиологии» России на октябрь 2020 г., ежегодно в России РМЖ выявляют у 50 тыс. женщин. В России из 100 женщин заболевают примерно 6, т.е. каждая 16-я женщина. Это соответствует 21,2% от всех злокачественных новообразований [2]. Хорошо известны большинство факторов риска развития РМЖ: отягощенная наследственность, мутации генов-супрессоров, ранний возраст менархе и поздняя менопауза, отсутствие родов и лактации, высокая маммографическая плотность и т.д. Как и в случае многих других онкологических заболеваний, точные причины РМЖ неизвестны. Однако существует предположение, что во многом рак данного органа связан с нарушением гормонального баланса, прежде всего, с уровнем эстрогенов выше нормы. В соответствии с этой теорией в группу риска попадают следующие женщины: страдающие бесплодием, перенесшие большое число абортов, принимавшие длительные циклы эстрогенов [3—5]. Эстрогены стимулируют регенерацию тканей многих органов, в том числе и молочных желез (МЖ), а это значит, что вероятность мутаций в этих тканях повышается. РМЖ относится к гормонально-зависимым опухолям. Эндогенным фактором канцерогенеза является общая длительность воздействия эстрогенов, зависящая от возраста менархе и менопаузы, количества овуляций. Изучение факторов, влияющих на развитие РМЖ в зависимости от фонового состояния МЖ и возраста женщины, показало, что наибольшее значение в развитии рака имеет наличие доброкачественных диспластических процессов, которые составляют 18% [6]. По данным С.М. Портного [7], невозможно объяснить причину возникновения РМЖ, эти причины носят вероятностный характер, поэтому для прогнозирования такой возможности целесообразнее использовать оценку рисков развития болезни, чем опираться на предполагаемую причину. Источники литературы, посвященные влиянию вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) на состояние МЖ, не подтверждают возможности возникновения РМЖ у таких пациенток. По данным Е.В. Керемецкой [8], поиск патологических процессов в МЖ является важным компонентом при использовании программы ВРТ, особенно у женщин старшей возрастной группы. Если состояние МЖ сопровождается структурными изменениями, связанными с доброкачественными гиперпластическими процессами, то это может повлиять на чувствительность к высоким гормональным нагрузкам при ВРТ. У женщин репродуктивного возраста с высокой маммографической плотностью риск развития РМЖ увеличивается в 1,5 раза. Даже наличие кист, которые служат проявлением диффузной фиброзно-кистозной мастопатии, по данным S. Dyrstad и соавт. [9] сопровождается статистически значимым повышением риска развития РМЖ до 1,55 раза. На основании 11 исследований отмечено, что наличие фиброаденомы (ФА) статистически значимо повышает вероятность развития РМЖ (по данным S. Nazari (2018) [10] — в 1,41 раза).

В 2021 г. в России проведено более 80 тыс. процедур экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Согласно нацпроекту «Демография», с 2019 по 2024 г. в России предусмотрено проведение не менее 450 тыс. циклов ЭКО за счет бюджета. В связи с этим изучение состояния МЖ на фоне применения ВРТ и риска развития РМЖ является актуальным. Исходя из изложенного, заболеваемость РМЖ можно снизить при проведении стратегии профилактики такого рака у женщин на фоне применения ВРТ, направленной на раннюю, своевременную диагностику патологических процессов в МЖ и их терапевтическую коррекцию до начала применения протоколов ВРТ.

Расчет индивидуальных рисков развития РМЖ является предметом разработок многих специалистов. Наиболее известна модель прогнозирования РМЖ Гейла, разработанная по результатам исследований Breast Cancer Detection Project в 1989 г. [11]. При использовании этой модели возможен расчет коэффициента риска развития РМЖ на 5, 10 и 20 лет. Модель Гейла учитывает следующие факторы: возраст пациентки, расу, возраст менархе, возраст первых родов, число родственников первой линии родства с инвазивным РМЖ, число биопсий, наличие атипической гиперплазии. Модель Гейла была модернизирована и представлена как модель Tyrer—Cuzick (Тайрера—Кузика) [цит. по 11], она была дополнена следующими данными: наличием у родственников рака яичников, наличием мутации генов BRCA 1,2 и BRCAX, определением маммографической плотности. В Российской Федерации известен способ прогнозирования РМЖ с помощью анкетирования (В.Н. Малашенко, А.В. Сгонник, 2017) [12]. В анкету были внесены возраст пациентки, возраст наступления менархе, заболевания щитовидной железы, число абортов, размер молочной железы и частота стрессов. Анкетирование женщин позволило выявить предикторы, комбинация которых обладает высокой прогностической ценностью относительно развития РМЖ. Выведена формула по расчету прогностического коэффициента. В 2020 г. ученые из Лаборатории искусственного интеллекта Массачусетского технологического института (CSAIL) и клиники Джамиля продемонстрировали систему глубокого обучения для прогнозирования риска развития рака [11]. В модели используются не только данные маммографии пациенток, но и новый алгоритм Mirai, который учитывает также клинические факторы. Исследователи «обучили» алгоритм на более 200 тыс. обследований. При сравнении группы высокого риска развития РМЖ с тестовым набором с помощью модели было выявлено почти в 2 раза больше рисков развития рака по сравнению с текущим клиническим стандартом модели Тайрера—Кузика. Маммограммы пропускали через «кодировщик изображений», анализировали, а затем факторы риска развития РМЖ у пациенток прогнозировали с использованием модели Тайрера—Кузика. С помощью этой информации слой адаптивной опасности прогнозирует риск на каждый год в течение следующих 5 лет. А.В. Румянцева и соавт. [13] осуществили оценку относительного риска заболевания РМЖ у женщин, подвергшихся профессиональному хроническому облучению. Анализ включал расчет относительного риска в зависимости от установленных нерадиационных и радиационных факторов. Категориальный анализ проведен без стратификации и со стратификацией по возрасту и календарному периоду. Анализ выполнен на основе регрессии Пуассона. Авторы не обнаружили зависимости заболеваемости РМЖ от суммарной дозы профессионального облучения. Однако выявлена зависимость от возраста пациентки, возраста наступления менархе и менопаузы, числа абортов, наличия сопутствующих заболеваний, роста и массы тела.

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) включают группу методов, позволяющих преодолеть бесплодие с помощью создания оптимальных условий оплодотворения и зачатия. Существует как минимум 10 методик: контролируемая индукция овуляций (КИО), ЭКО и перенос эмбриона в полость матки (ЭКО и ПЭ), донорские программы и т.д. [14—16]. И все эти процедуры связаны с гормональной нагрузкой по коротким и длинным протоколам, что не может не влиять на состояние МЖ, которая является органом-мишенью для ряда гормонов, вырабатывающихся в организме. Так, под влиянием фоликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеонизирующего гормона (ЛГ) происходит усиленное деление (пролиферация) клеток ткани МЖ в первую фазу менструального цикла. Чем выше уровень эстрогенов, тем интенсивнее пролиферативные процессы в МЖ. Пролактин вызывает усиление васкуляризации (развития мелких сосудов) и задержку жидкости в междольковой рыхлой соединительной ткани. Пролактин обладает свойством увеличивать количество рецепторов эстрадиола в ткани железы, что также способствует развитию пролиферативных процессов. ФСГ и, как следствие, эстрогены оказывают пролактинстимулирующее действие. На ткань МЖ влияют также андрогены (слабое пролиферативное действие), инсулин, гормоны щитовидной железы (ТТГ и тироксин). Применение программ ВРТ, в частности ЭКО, предполагает стимуляцию яичников для получения большего, чем одна, количества яйцеклеток. С этой целью используются гонадотропные гормоны и рекомбинантные, обладающие ФСГ- или ФСГ + ЛГ-активностью. Использование таких препаратов с началом менструального цикла позволяет избежать физиологическую атрезию первичных (антральных) фолликулов в цикле. Количество растущих фолликулов зависит от многих факторов: возраста женщины, фолликулярного резерва, наличия поликистоза яичников, эндометриоза и т.д. Каждый фолликул продуцирует эстрадиол, и общий уровень эстрадиола в крови значительно превышает физиологический. Лютеиновая фаза в программе ВРТ характеризуется недостаточностью функции желтого тела в связи с рядом факторов, основные из которых отличающийся от физиологического профиль активности введенного извне хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), неполноценность тека-ткани вследствие повреждения клеток, относительная гиперэстрогенемия первой фазы. В связи с тем что протоколы ВРТ (в частности ЭКО) приходится повторять неоднократно, влияние на ткань МЖ гиперэстрогенемии происходит несколько раз (3—5 и более). Не только воздействие гормонов имеет значение в прогнозировании РМЖ у женщин, которым назначают протоколы ВРТ, но и наличие гинекологических заболеваний [17]. Так, пролиферативные процессы в МЖ наиболее часто (в 69—95%) развиваются у женщин с миомой матки, пролиферативными процессами в эндометрии, а также при воспалительных процессах [18—20]. Нужно отметить, что не столь важно, по какому протоколу («длинному» или «короткому») выполняются протоколы ВРТ, сколько то, какая реакция яичников была получена и каково состояние МЖ как органа-мишени у женщин, планирующих беременность. Применение протоколов ВРТ является не менее важным фактором. Это имеет значение и при доброкачественных диспластических процессах, ФА, кистах, наличии сгруппированной микрокальцинации, высокой маммографической плотности. Хорошо известно, что развитие РМЖ при непролиферативных формах мастопатии превышает популяционный показатель в 1,27 раза, при умеренной пролиферации — в 1,88 раза, а при резко выраженной (атипической) пролиферации — в 4,24 раза [10].

Цель исследования — изучить возможность прогнозирования развития РМЖ на фоне применения ВРТ и разработать меры снижения риска его развития.

Материал и методы

В Сургутском окружном центре охраны материнства и детства программы ВРТ выполняются с 2002 г. При планировании применения протоколов ВРТ все пациентки проходили обязательное обследование у маммолога-онколога. Данные 5000 протоколов ВРТ у 4500 пациенток были проанализированы и систематизированы. Из общего числа были отобраны данные 77 пациенток с применением в анамнезе наибольшего числа протоколов ВРТ — 5 и более. Эти женщины вошли в основную группу.

С целью прогнозирования вероятности развития РМЖ были рассмотрены следующие показатели:

— возраст,

— длительность бесплодия,

— наличие гинекологических заболеваний (миома матки, поликистоз яичников, эндометриоз, воспалительные заболевания),

— гиперпролактинемия,

— число проведенных протоколов ВРТ,

— ответ на применение программы ЭКО в виде общего количества фолликулов,

— исходное состояние молочной железы по данным маммографии и УЗИ.

Выбор указанных параметров был обусловлен наибольшей доступностью при анализе первичного материала. Данные указанных пациенток были проанализированы шестью независимыми экспертами маммологами-онкологами, которыми была определена степень риска развития РМЖ: 1-я степень — вероятность развития РМЖ от 0 до 25%, 2-я степень — вероятность от 26 до 50% и 3-я степень — вероятность от 51 до 100%. К 1-й степени отнесены данные 56 (72,7%), а ко 2-й и 3-й — 11 (14,3%) и 10 (13,0%) пациенток соответственно. С помощью порядковой регрессии была обработана экспертная информация.

В контрольную группу вошло 50 пациенток, у которых ВРТ не проводились. Данные этих женщин были проанализированы по признаку наличия или отсутствия, патологии МЖ, диагностированной с помощью методик лучевой диагностики. Пациентки контрольной группы были сопоставимы по возрасту с пациентками основной группы. Прогнозируемый риск развития РМЖ в этой группе был рассчитан по модели Тайрера—Кузика.

Результаты

Проанализированы данные 77 пациенток основной группы по следующим выбранным параметрам: возраст, длительность бесплодия, наличие гинекологических заболеваний (миома матки, поликистоз яичников, эндометриоз, воспалительные заболевания), гиперпролактинемия, число проведенных ВРТ в анамнезе, ответ на проведение программы ЭКО в виде общего числа фолликулов, исходное состояние МЖ по данным маммографии и УЗИ. С помощью порядковой регрессии была обработана экспертная информация, полученная от 6 независимых экспертов (табл. 1, 2).

Таблица 1. Порядковая регрессия показателей пациенток основной группы

Таблица 2. Сводный отчет наблюдений

В таблицах показан элемент расчета порядковой регрессии для формирования прогностических коэффициентов. Средняя величина вычисляется путем деления суммы значений переменной на количество значений и характеризует «центральное» положение количественной переменной. Стандартная ошибка — оценка возможного отличия полученного значения от среднего в анализируемой выборке.

Исходя из сводного отчета наблюдений, очевидно, что наиболее значимыми параметрами (по мере убывания) явились данные маммографии у всех 77 пациенток. Таким образом, подтверждено первостепенное значение исходной оценки состояния МЖ по результатам лучевых исследований.

Данные о контрольной группе, состоящей из 50 пациенток, представлены в табл. 3. Из табл. 3 видно, что у 27 пациенток патологических изменений в МЖ не обнаружено. У 23 пациенток выявлены диффузные изменения — доброкачественная дисплазия МЖ (ДДМЖ), ФА, кисты. У этих женщин не применялись ВРТ, и использование разработанной нами модели прогнозирования РМЖ было невозможно. У всех этих пациенток был применен доступный инструмент оценки риска развития РМЖ, а именно модель Тайрера—Кузика. Основой модели является определение генетической сегрегации¹ семейного риска, она применялась в сочетании с регрессионной моделью пропорционального риска для других факторов. Были приняты во внимание пять основных категорий факторов: 1) семейный анамнез и доминантные генетические мутации; 2) факторы, связанные с воздействием эстрогенов, включая возраст первых родов, возраст менопаузы и менархе, использование заместительной гормональной терапии, рост и массу тела; 3) некоторые типы предшествующих доброкачественных заболеваний МЖ; 4) особенности визуализации МЖ, видимые на маммограмме, в частности, количество плотной ткани; 5) общие, но индивидуально менее значимые генетические различия. Полученные данные оценки риска развития РМЖ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Риск развития рака молочной железы в контрольной группе

Наибольший риск развития РМЖ в течение ближайших 10 лет был спрогнозирован у женщин с ДДМЖ и ФА и составлял соответственно 13,4 и 16,7%. У пациенток без патологических изменений МЖ риск оценен как 0,3%. Таким образом, исходя из полученных данных, в основной и контрольной группах главным фактором риска развития РМЖ является состояние самой МЖ, так как наличие патологических процессов в МЖ значительно повышает риск развития рака. Учитывая полученные данные, обследование МЖ на этапах подготовки к ВРТ следует признать важной мерой профилактики рака. В Сургутском окружном центре охраны материнства и детства все женщины, у которых планируется применение протоколов ВРТ, подлежат тщательному маммологическому обследованию у онколога-маммолога с выполнением всех необходимых диагностических процедур, в том числе инвазивных. Доброкачественные диффузные диспластические процессы были диагностированы у 1125 (25%) обследованных женщин. Эти процессы не стали противопоказанием к применению ВРТ, как и высокая маммографическая плотность, склерозирующий аденоз, которые были диагностированы соответственно у 370 и 215 пациенток старше 40 лет. Женщин ставили на диспансерный учет, определяли периодичность посещения маммолога-онколога, объем и периодичность инструментальных методов исследований для каждой пациентки индивидуально. В период между применением протоколов ВРТ назначали препарат, способный вызывать избирательную гибель клеток МЖ с аномально высокой пролиферативной активностью в дозе 200 мг 2 раза в сутки продолжительностью до 6 мес. Узловые образования, в частности ФА, были диагностированы у 112 пациенток. На этапе подготовки к применению ВРТ их удаляли с помощью толстоигольной вакуумной биопсии (ТИВБ) при размерах образования не более 2,5 см, при более крупных размерах проводили секторальную резекцию. ФА необходимо удалять в случае обнаружения роста опухоли, даже гистологически верифицированные, они нередко возникают на фоне высоких гормональных нагрузок при применении ВРТ. В нашей практике это отмечено у 14 женщин. Листовидные ФА подлежали удалению в обязательном порядке на этапе подготовки к применению ВРТ. Их удаляли с помощью секторальной резекции с предшествующей пункционной биопсией. Сгруппированная микрокальцинация на площади 1 см должна быть обязательно гистологически верифицирована путем удаления с помощью стереотаксической ТИВБ под рентгенологическим контролем, что было выполнено у 23 пациенток. Своевременная диагностика и лечение доброкачественных диспластических процессов в МЖ способствует снижению риска развития РМЖ. Чем выше риск развития РМЖ у женщин на фоне применения ВРТ, тем под более тщательным наблюдением они должны находиться как у гинеколога, так и у маммолога-онколога. Объем, последовательность мер профилактики выбираются для каждой пациентки индивидуально в зависимости от исходного состояния ее МЖ. Задача врача донести до женщины полную информацию о риске развития заболевания и разработать для нее меры профилактики. По словам С.М. Портного: «Мы можем защитить женщин от РМЖ, и не нужно упускать эту возможность, даже если риск развития рака равен популяционному. Для кого-то 6% — немного, но для пациенток эта величина может явиться существенной». Таким образом, своевременная диагностика, лечение доброкачественных диспластических процессов, в том числе с использованием малоинвазивных технологий, систематическое диспансерное наблюдение служат основными мерами снижения риска развития РМЖ на данном этапе исследований.

Заключение

У женщин, перенесших применение протоколов ВРТ, заболеваемость РМЖ может зависеть от большого числа факторов, наиболее значимым из которых является исходное состояние МЖ по данным УЗИ и маммографии. Однако нельзя не учитывать возраст пациенток, число примененных протоколов ВРТ, наличие гиперпролактинемии и длительность бесплодия. Тщательное обследование женщин на этапах ВРТ, удаление ФА и сгруппированных микрокальцинатов, диспансерное наблюдение являются важными мерами для снижения риска развития рака МЖ на фоне применения ВРТ.

Так как статистическая выборка настоящего исследования небольшая, эти результаты не следует рассматривать как окончательные. Наблюдение за когортой женщин продолжается, и в будущем при увеличении периода наблюдения и накопления новых данных мы планируем усовершенствовать прогностическую модель риска развития рака МЖ на фоне применения ВРТ, создать соответствующий калькулятор.

Подводя итог, можно отметить, что мы постепенно движемся к эре прецизионной медицины, в которой стратегии лечения, раннего выявления и профилактики заболеваний будут зависеть от оценки риска их развития. Точность моделей риска будет лежать в основе этого подхода.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Белоцерковцева Л.Д., Климова Н.В.

Сбор и обработка материала — Кузнецов А.А.

Статистическая обработка — Кузнецов А.А.

Написание текста — Белоцерковцева Л.Д., Кузнецов А.А.

Редактирование — Климова Н.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.=

Participation of authors:

Concept and design of the study — Belotserkovtseva L.D., Klimova N.V.

Data collection and processing — Kuznetsov A.A.

Statistical processing of the data — Kuznetsov A.A.

Text writing — Belotserkovtseva L.D., Kuznetsov A.A.

Editing — Klimova N.V.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

¹лат. segregatio — отдаление, удаление; в генетике — расхождение родительских хромосом в мейозе.